4b O 90/19 – Polycyklisches Carbamoylpyridonderivat

Düsseldorfer Entscheidungen Nr. 3136

Landgericht Düsseldorf

Urteil vom 7. September 2021, Az. 4b O 90/19

Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Rechtsstreits tragen die Klägerinnen.
Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages.
Tatbestand
Die Klägerinnen nehmen die Beklagten wegen Verletzung des deutschen Teils des europäischen Patents 3 045 XXX B1 (Anlage LL 2, in deutscher Übersetzung Anlage LL 2a, im Folgenden: Klagepatent) auf Auskunft und Rechnungslegung sowie Feststellung der Schadensersatzpflicht in Anspruch.
Die Klägerinnen zu 1) und 2) sind eingetragene Inhaberinnen des am 28. April 2006 unter Inanspruchnahme zweier japanischer Prioritäten vom 28. April und 27. Oktober 2005 angemeldeten Klagepatents. Die Anmeldung wurde am 20. Juli 2016 veröffentlicht, der Hinweis auf die Patenterteilung am 28. März 2018. Das Klagepatent steht in Kraft.
Das Klagepatent, dessen Verfahrenssprache Englisch ist, betrifft ein polycyklisches Carbamoylpyridonderivat mit HIV-Integrase-Hemmungsaktivität. Anspruch 1 lautet in der erteilten Fassung:
„Verbindung der Formel
worin
Ring A
Z = 0 oder NR26 (A-1)
ist;
R20 bis R26 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind;
die Stereochemie des durch * dargestellten Kohlenstoffatoms R- oder S-Konfiguration oder eine Mischung davon zeigt;
R14 und Rx Wasserstoff sind;
R3 Wasserstoff ist;
R1 Wasserstoff ist;
R Halogen ist und
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.“
Wegen des Wortlauts der Unteransprüche 6 bis 10 wird auf die Klagepatentschrift Bezug genommen.
Gegen die Erteilung des Klagepatents hat die Beklagte zu 3) Einspruch erhoben. In der mündlichen Verhandlung vom 29. Januar 2021 hat die Einspruchsabteilung beim EPA das Klagepatent teilweise widerrufen und in der Fassung des dritten Hilfsantrags (Anlage LL 35, in deutscher Übersetzung LL 35a) aufrechterhalten. Ebenso wurde die Beschreibung des Klagepatents geändert (Anlage LL 2b bzw. 2d, in deutscher Übersetzung LL 2c). Die Entscheidung der Einspruchsabteilung liegt als Anlage B 17, in deutscher Übersetzung B 17a vor. Über die gegen diese Entscheidung gerichtete Beschwerde wurde bislang noch nicht entschieden.
Die beiden selbständigen Ansprüche 1 und 3 in der von der Einspruchsabteilung aufrechterhalten Fassung (Hilfsantrag 3 im Einspruchsverfahren) lauten:
„1. Verbindung der Formel
die Verbindung ist ausgewählt aus den Verbindungen C-3, C-6, C-13, C-15, C-16, C-21, F-11, F-15, F-38, F-60, F-61, Y-1, Y-9, Y-2, Y-3, Y-6, Y-7, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, Y-16, Y-17, ZZ-1, ZZ-5, ZZ-8 und ZZ-9 oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon:
[es folgen sodann zu den vorgenannten Kürzeln 28 Verbindungen mit chemischer Bezeichnung und mit jeweils einer tabellarischen Auflösung der Reste R, R1, R3, R14 und Rx, von m und von Ring A; wegen der konkreten chemischen Bezeichnung und der Einzelheiten der tabellarischen Übersichten wird auf die Anlage LL 35 bzw. LL 35a Bezug genommen.]“
und
„3. Verbindung ausgewählt aus:
(4R,12aR)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-1-(1-methylethyl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin -9-carboxamid;
(4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-1-(1-methylethyl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin -9-carboxamid;
(4S,12aS)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-1,4-dimethyl-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin-9-carbox-amid;
(4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-1,4-dimethyl-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin-9-carbox-amid;
(4S,12aS)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-1-(1-methylethyl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin -9-carboxamid;
(2R,9aS)-5-hydroxy-2-methyl-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahydro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-anthracen-7-carbonsäure-4-fluor-benzylamid;
Enantiomeren davon, Diastereomeren davon, Mischungen von Enantionmeren davon, Mischungen von Diastereomeren davon, Mischungen von Enantionmeren und Diastereomeren davon, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.“
Wegen der weiteren Ansprüche 5 bis 9 des Klagepatents in der beschränkten Fassung wird auf die Anlagen LL 35 bzw. 35a verwiesen.
Die Klägerin zu 3) ist eine Gesellschaft innerhalb der A-Unternehmensgruppe mit Sitz im Vereinigten Königreich und jedenfalls seit einem Zeitpunkt vor der Erteilung des Klagepatents ausschließliche Lizenznehmerin am Klagepatent.
Bei den Beklagten handelt es sich um biopharmazeutische Unternehmen. Sie sind unter anderem mit der Herstellung und Vermarktung eines Arzneimittels mit der Bezeichnung „B“ beschäftigt. Dieses Arzneimittel enthält neben Emtricitabin und Tenofoviralafenamid, zwei Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, den Wirkstoff „C“ (angegriffene Ausführungsform) in Form des Salzes C-Natrium, einen HIV-Integrase Strangtransfer-Inhibitor. Die chemische Formel der angegriffenen Ausführungsform lautet C21H18F3N3O5, seine chemische Struktur sieht wie folgt aus:
Das Arzneimittel B ist seit dem 21. Juni 2018 von der EMA zugelassen und seit Mitte 2018 auf dem deutschen Markt verfügbar. Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist die Beklagte zu 1), die laut der Produktinformation auch die für Europa verantwortliche Herstellerin von B ist. Die Beklagte zu 1) führt die von ihr in Irland hergestellten Chargen von B in der Bundesrepublik Deutschland ein.
Die Beklagte zu 2) tritt in der Bundesrepublik Deutschland als örtliche Vertreterin der Beklagten zu 1) beim Vertrieb auf und wird als solche auch in den Gebrauchsinformationen von B und in der Fachinformation bezeichnet. Zudem wird sie in einer Patientenbroschüre, abrufbar unter der von ihr betriebenen Produkt-Website www.B.de, als einziges verantwortliches Unternehmen genannt.
Die Beklagte zu 3) steuert als Muttergesellschaft den Vertrieb von B, insbesondere das Verhalten der Beklagten zu 1) und 2). Zudem stellt sie die angegriffene Ausführungsform in der Bundesrepublik Deutschland für den Vertrieb in den USA her.
Mit der Klage wenden sich die Klägerinnen gegen Herstellung, Angebot und Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform durch die Beklagten. Sie machen in der Hauptsache die Ansprüche 1 und 3 des Klagepatents in der aufrechterhaltenen Fassung (Hilfsantrag 3 im Einspruchsverfahren) und hilfsweise Anspruch 1 in der erteilten Fassung geltend.
Die Klägerinnen sind der Ansicht, die angegriffene Ausführungsform verwirkliche die Lehre des Klagepatents in der eingeschränkten Fassung, hilfsweise in der erteilten Fassung, mit äquivalenten Mitteln.
Das Klagepatent schütze im Kern Verbindungen mit einer gemeinsamen Struktur, die sich aus konstanten Strukturelementen für die Integrasehemmung und variablen Strukturelementen zusammensetzten. Während die konstanten Strukturelemente – eine kondensierte heterozyklische Struktur bestehend aus einer Ringstruktur mit zwei Keto-Gruppen und einer Hydroxy-Gruppe (Diketo-Motiv) und ein Benzylrest als hydrophobe aromatische Region, der über eine Carbamoylgruppe an die heterozyklische Struktur angefügt ist – die Integrasehemmung bewirkten, dürften die variablen Teile der Verbindung diese Wirkung lediglich nicht behindern. Das Klagepatent offenbare eine große Variationsbreite außerhalb der konstanten Strukturelemente, ohne dass ein Wirkungsverlust eintrete. Die technische Lehre bestehe nicht nur in der Information über konkrete Strukturmerkmale, sondern auch über Gestaltungsmöglichkeiten außerhalb der konstanten Strukturmerkmale.
Der Fachmann entnehme dem Klagepatent, dass Raumbedarf, Position und Ausrichtung der Substituenten am A-Ring die inhibitorische Wirkung kaum beeinflussten, solange die Substituenten nicht zu polar würden. Gleiches gelte für Art, Anzahl und Position der Halogensubstituenten am Benzylring. Auf eine bestimmte Quantifizierung der Integrasehemmung für die Variationen am A-Ring komme es dabei nicht an, sondern für welche Strukturen die Hemmung im Wesentlichen erhalten bleibe und wo Variationsmöglichkeiten lägen. Der Fachmann verstehe das Klagepatent in der eingeschränkten Fassung dahingehend, dass es die Substituenten am Ring A als apolar definiere und eine bevorzugte räumliche Variabilität und einen Raumbedarf an Ring A ausdrücke – mit allen Substituenten an Ring A aus Wasserstoff als unterem Ende des Raumvolumens und mit C1- bis C3-Alkyl am Ring als obere Grenze des Raumbedarfs. Die Verbindungen nach den Ansprüchen in der eingeschränkten Fassung seien dadurch gekennzeichnet, dass sie einen sechsgliedrigen Ring A aufwiesen, der ein variables Raumvolumen tolerieren könne und nur an ein oder zwei Positionen Substituenten in Form kurzer Kohlenwasserstoffketten – also ein geringes Raumvolumen – aufweise, die apolar seien. Ebenso sei dem Klagepatent zu entnehmen, dass die Halogen-Substitution am Benzylrest ohne funktionelle Relevanz für Integrasehemmung sei, so dass Art, Anzahl und Position der Halogene am Benzylrest variabel seien. In diesem Rahmen bewege sich die angegriffene Ausführungsform.
Die abgewandelte Lösung sei mit den geschützten Verbindungen gleichwirkend, denn auch die angegriffene Ausführungsform entfalte integrasehemmende Wirkung und mache sich im Übrigen die Variationsmöglichkeiten der Erfindung zu nutze. Die verbrückte Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform habe auf die integrasehemmende Aktivität keinen Einfluss; sie sei apolar und halte sich im Übrigen im Rahmen des Raumbedarfs der geschützten Verbindungen. Gleiches gelte für den dritten Fluorsubstituenten am Benzylrest, der ebenfalls ohne Auswirkung auf die integrasehemmende Wirkung sei und dem das Klagepatent keine Bedeutung beimesse. Andere Vorteile und Wirkungen der angegriffenen Ausführungsform seien für die Gleichwirkung mit der erfindungsgemäßen Lehre unbeachtlich.
Die alternative Lösung sei für den Fachmann auch auffindbar gewesen. Eines besonderen Anlasses oder Anreizes habe es dafür nicht bedurft. Dieser ergebe sich bereits aus dem Bestreben, eine alternative Lösung zur Lehre des Klagepatents zu finden, insbesondere wenn damit ein Blockbuster wie D geschützt sei. Insofern sei es unbeachtlich, ob Verbrückung an 4,6-Position des Oxazol-Ringes oder für bestimmte Indikationen bekannt gewesen seien. Bei einer Verbrückung handele es sich um ein im Stand der Technik bekanntes Substitutionsmuster. Das Klagepatent habe für die Variation von Integrasehemmern einen Spielraum geschaffen, auf den die Beklagten mit der angegriffenen Ausführungsform aufsetzten. Abgesehen davon seien verbrückte Ringstrukturen sogar im HIV-Bereich bekannt gewesen. Dass der Beklagten für die angegriffene Ausführungsform ein eigenes Patent erteilt worden sei, stehe der Auffindbarkeit nicht entgegen, weil es wie ein abhängiges Patent zu verstehen sei. Die Beklagten selbst hätten zur Begründung der Erteilungsvoraussetzungen die erfinderische Tätigkeit mit dem überraschenden Effekt der Verbindung begründet; dies sei für die Auffindbarkeit jedoch unbeachtlich.
Schließlich sei die abgewandelte Ausführung auch als zur erfindungsgemäßen Lehre gleichwertige Lösung anzusehen. Die Rechtsprechung zu Auswahlentscheidungen sei im Streitfall nicht anwendbar, weil im Klagepatent keine Verbrückung und erst Recht nicht die abgewandelte Lösung offenbart sei. Stattdessen nutze die abgewandelte Lösung gerade die von der Lehre des Klagepatents geschützte Variationsbreite.
Die Klägerinnen beantragen,
I. die Beklagten zu verurteilen.
1. ihnen darüber Auskunft zu erteilen, in welchem Umfang sie seit dem 28. März 2018
Verbindungen der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon;
(Ansprüche 1 und 3 von EP 3 045 XXX B1 gemäß Hilfsantrag 3, hilfsweise Anspruch 1 von EP 3 045 XXX B1 in der erteilten Fassung)
insbesondere
i. wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung die unter Ziffer I.1. genannte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon umfasst;
(Anspruch 5 von EP 3 045 XXX B1 gemäß Hilfsantrag 3, bzw. Anspruch 6 von EP 3 045 XXX B1 in der erteilten Fassung)
ii. die unter Ziffern I.1. oder I.1.i. genannte Verbindung oder das Salz oder Solvat zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie;
(Anspruch 6 von EP 3 045 XXX B1 gemäß Hilfsantrag 3, bzw. Anspruch 7 von EP 3 045 XXX B1 in der erteilten Fassung)
iii. die unter Ziffern I.1. oder I.1.i. genannte Verbindung oder das Salz oder Solvat zur Verwendung als ein antivirales Mittel;
(Anspruch 7 von EP 3 045 XXX B1 gemäß Hilfsantrag 3, bzw. Anspruch 8 von EP 3 045 XXX B1 in der erteilten Fassung)
iv. die unter Ziffern I.1. oder I.1.i. genannte Verbindung oder das Salz oder Solvat zur Verwendung als Anti-HIV-Mittel;
(Anspruch 8 von EP 3 045 XXX B1 gemäß Hilfsantrag 3, bzw. Anspruch 9 von EP 3 045 XXX B1 in der erteilten Fassung)
v. die unter Ziffern I.1. oder I.1.i. genannte Verbindung oder das Salz oder Solvat zur Verwendung in Anti-HIV-Kombinationstherapie mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel, ausgewählt aus Reverse-Transkriptase-lnhibitoren und Proteaseinhibitoren;
(Anspruch 9 von EP 3 045 XXX B1 gemäß Hilfsantrag 3, bzw. Anspruch 10 von EP 3 045 XXX B1 in der erteilten Fassung)
in der Bundesrepublik Deutschland hergestellt (nur die Beklagte zu 3), angeboten, in Verkehr gebracht, gebraucht oder zu den genannten Zwecken eingeführt oder besessen haben,
und zwar unter Angabe
a) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,
b) der Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, für die die Erzeugnisse bestimmt waren,
c) der Menge der hergestellten (nur die Beklagte zu 3)), ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die für die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden,
wobei zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (nämlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbedürftige Details außerhalb der auskunftspflichtigen Daten geschwärzt werden dürfen;
2. ihnen darüber Rechnung zu legen, in welchem Umfang die Beklagten die unter Ziffer I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 28. April 2018 begangen haben, und zwar unter Angabe
a) der Herstellungsmengen und -zeiten (nur die Beklagte zu 3)),
b) der einzelnen Lieferungen, aufgeschlüsselt nach Liefermengen, -zeiten, -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Abnehmer,
c) der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmengen, -zeiten, -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Angebotsempfänger,
d) der betriebenen Werbung, aufgeschlüsselt nach Werbeträgern, deren Auflagenhöhe, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet,
e) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschlüsselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns,
wobei den Beklagten vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der nichtgewerblichen Abnehmer und der Angebotsempfänger statt den Klägerinnen einem von den Klägerinnen zu bezeichnenden, ihnen gegenüber zur Verschwiegenheit verpflichteten, in der Bundesrepublik Deutschland ansässigen, vereidigten Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagten dessen Kosten tragen und ihn ermächtigen und verpflichten, den Klägerinnen auf konkrete Anfrage mitzuteilen, ob ein bestimmter Abnehmer oder Angebotsempfänger in der Aufstellung enthalten ist;
II. festzustellen, dass die Beklagten als Gesamtschuldnerinnen verpflichtet sind, den Klägerinnen gemeinsam allen Schaden zu ersetzen, der ihnen durch die unter Ziffer I.1. bezeichneten und seitdem 28. April 2018 begangenen Handlungen entstanden ist und noch entstehen wird.
Die Beklagten beantragen,
die Klage abzuweisen;
hilfsweise, den Rechtsstreit bis zur rechtskräftigen Entscheidung über den beim Europäischen Patentamt gegen das Klagepatent am 6. Dezember 2018 eingereichten Einspruch auszusetzen.
Die Beklagten sind der Auffassung, die angegriffene Ausführungsform mache weder von der Lehre des Klagepatents in der eingeschränkten Fassung noch von der in der erteilten Fassung mit äquivalenten Mitteln Gebrauch. Durch das Einspruchsverfahren habe das Klagepatent eine Einschränkung auf 34 Einzelverbindungen erfahren. Es gehe über den Schutzbereich des Patents hinaus, den Gegenstand dieser 34 Verbindungen und den Zweck des Patents auf den Schutz jeglicher Verbindung mit den im Klagepatent definierten konstanten Strukturelementen und der im Übrigen behaupteten Variationsbreite zu verallgemeinern. Der Offenbarungsgehalt des Klagepatents lasse eine solche Verallgemeinerung, wie sie die Klägerinnen vornähmen, nicht zu. Bei dem Kernmotiv handele es sich um eine ausgedachte Konstruktion.
Es fehle bereits an der Gleichwirkung der angegriffenen Ausführungsform mit den geschützten Verbindungen. Insofern genüge ein Vergleich mit D nicht, weil der Gegenstand des Patents zahlreiche andere Verbindungen umfasse, für die nichts dargetan sei. Insofern bestehe die Wirkung des A-Rings auch nicht darin, die integrasehemmende Aktivität der Verbindung nicht zu behindern. Vielmehr schweige das Klagepatent zur spezifischen Wirkung des A-Rings. Eine nicht genannte Wirkung könne aber nicht Grundlage der Gleichwirkung sein. Hinzu komme, dass die Veröffentlichung, auf die sich die Klägerinnen zur Begründung der nicht-störenden Wirkung des A-Rings zu beziehen (Anm.: Lazerwith et al., vorgelegt als Anlage LL 13), keinen Stand der Technik darstelle und daher zur Auslegung nicht herangezogen werden könne. Abgesehen davon habe der angegriffene Wirkstoff mit dem verbrückten A-Ring zahlreiche Vorteile gegenüber D, weshalb er nicht als gleichwirkend angesehen werden könne.
Die alternative Ausführungsform sei zudem nicht auffindbar gewesen. Festzuhalten sei zunächst, dass es sich bei der Verbrückung des A-Rings der angegriffenen Ausführungsform um eine Alkylengruppe und nicht um eine Alkylgruppe handele. Während die geschützten Verbindungen – seien es die der eingeschränkten Fassung oder die der erteilten Fassung – ausschließlich endständige Alkylreste am Ring offenbaren, stelle die bizyklische Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform eine völlig andere Struktur dar, die sich hinsichtlich ihrer räumlichen Anordnung und ihrer starreren Form von den geschützten Verbindungen unterscheide. Der Fachmann wäre nicht in der Lage gewesen, die Wirkungen eines solchen abgewandelten, verbrückten Ringsystems vorherzusehen. Denn die Kenntnisse des Fachmanns von der Funktionsweise einzelner Strukturelemente von Integrase-Inhibitoren sei weitgehend auf das für die Hemmung relevante Schlüsselpharmakor beschränkt gewesen. Insbesondere sei die Struktur der Integrase noch nicht bekannt gewesen, so dass die spezifischen Wirkungen des A-Rings selbst mittels Computerchemie nicht hätten berechnet werden können. Damit fehle es aber an der Auffindbarkeit der alternativen Lösung als gleichwirkend. Zudem habe es keinen Anlass gegeben, die geschützten Verbindungen mit einer verbrückten Ringstruktur statt des offenbarten A-Rings auszustatten. Weder gebe das Klagepatent dazu eine Anregung, noch würden in der Literatur zu Integrase-Hemmern verbrückte Strukturen als Alternative zu endständigen Alkylresten offenbart. Tatsächlich sei die Forschung auch in eine andere Richtung gegangen. Dem Klagepatent selbst ließen sich die von den Klägerinnen behaupteten bestimmenden strukturellen Eigenschaften des A-Rings – 6-Gliedrigkeit, geringer Raumbedarf, Apolarität der Substituenten – nicht entnehmen. Allenfalls ließe sich verallgemeinern, dass alle Verbindungen A-Ringe mit Substituenten aufweisen, die klappbar oder frei rotierbar seien, mithin verschiedene Konformationen annehmen könnten. Das leiste die verbrückte Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform jedoch gerade nicht. Auch der Benzylrest mit drei Fluorsubstituenten sei nicht auffindbar gewesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Ansprüchen in der eingeschränkten Fassung offenbarten lediglich ein oder zwei Fluorsubstituenten. Es gebe keine Anregung, stattdessen eine dreifach-Substitution vorzunehmen, zumal dies mit einer Veränderung der Elektronendichte und damit der Ladungsverteilung im Zentrum des Benzolrings verbunden sei, die der Bindungswirkung und damit der integrasehemmenden Wirkung der alternativen Lösung hätte entgegenstehen können. Schließlich ergebe sich auch aus der Tatsache der Erteilung eines Patents auf die angegriffene Ausführungsform durch das EPA, dass die abgewandelte Lösung erfinderisch und damit nicht auffindbar gewesen sei.
An der Gleichwertigkeit der alternativen Lösung fehle es im Fall der erteilten Fassung, weil die chemische Formel abschließend sei und nahezu 100.000 verschiedene Versionen des A-Rings umfasse. Der Fachmann ziehe nicht in Betracht, dass es noch mehr geben könne. Aber auch hinsichtlich der eingeschränkten Fassung könne der Fachmann nicht annehmen, dass ausgehend von den 34 Einzelverbindungen nun ein Substitutionsmuster gewählt werden könne, das sich von den Standardresten – endständige Alkylreste – so grundlegend unterscheide. Schließlich sei zu berücksichtigen, dass die Alkylreste unabhängig voneinander sein sollten. Tatsächlich hingen sie bei einer Verbrückung aber voneinander ab.
Entscheidungsgründe
Die zulässige Klage ist unbegründet.
A
Die Klage hat mit dem Hauptantrag keinen Erfolg.
Die Klägerinnen haben gegen die Beklagten keine Ansprüche auf Auskunft und Rechnungslegung und Schadensersatz aus Art. 64 EPÜ i.V.m. §§ 139 Abs. 2, 140b Abs. 1 und 3 PatG, §§ 242, 259 BGB.
I.
Das Klagepatent bezieht sich auf polycyclische Carbamoylpyridonderivate, die inhibitorische Aktivität gegen HIV-Integrase besitzen, und auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält.
In der Klagepatentschrift in der im Einspruchsverfahren eingeschränkten Fassung wird zum Technikstand ausgeführt, es sei bekannt, dass unter den Viren das humane Immundefizienzvirus (HIV), eine Art von Retrovirus, das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) verursache. Das therapeutische Mittel für AIDS werde hauptsächlich aus einer Gruppe von Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (zum Beispiel AZT, 3TC) und Proteaseinhibitoren (z.B. Indinavir) ausgewählt, allerdings habe sich gezeigt, dass diese Inhibitoren von Nebenwirkungen, zum Beispiel Nephropathie und der Entwicklung resistenter Viren, begleitet seien. Daher sei die Entwicklung von Anti-HIV-Mitteln mit einem anderen Wirkmechanismus erwünscht (Abs. [0002]; Absatzangaben ohne Dokumentenbezug sind solche der Klagepatentschrift, Anlage LL 2a).
Weiterhin sei bekannt, dass eine Kombinationstherapie zur Behandlung von AIDS im Hinblick auf die häufige Ausbildung resistenter Mutanten effizient sei. Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Proteaseinhibitoren würden klinisch als Anti-HIV-Mittel eingesetzt, allerdings wiesen Mittel mit demselben Wirkmechanismus häufig Kreuzresistenz oder nur eine zusätzliche Aktivität auf. Daher seien auch vor diesem Hintergrund Anti-HIV-Mittel mit einem anderen Wirkmechanismus erwünscht (Abs. [0003]).
Unter den vorgenannten Umständen – so die Klagepatentschrift unter Bezugnahme auf die WO 03/0166XXX und WO 2005/024XXX weiter – habe sich die Aufmerksamkeit auf einen HIV-Integrase-Inhibitor als Anti-HIV-Mittel gerichtet, der einen neuen Wirkmechanismus habe. Als Anti-HIV-Mittel mit einem derartigen Wirkmechanismus seien aus der WO 03/035XXX Carbamoyl-substituiertes Hydroxypyrimidinon-Derivat und aus der WO 2004/004XXX Carbamoyl-substituiertes Hydroxypyrrolidion-Derivat bekannt. Ferner gebe es die japanische Patentanmeldung 2003-32XXX, die ein Carbamoyl-substituiertes Hydroxypyridon-Derivat betreffe (Abs. [0004]). Andere bekannte Carbamoylpyridon-Derivate umfassten 5-Alkoxypyridin-3-carboxamid-Derivate und y-Pyron-3-carboxamid-Derivate, bei denen es sich um ein Pflanzenwachstumsinhibitor oder Herbizid handele (Abs. [0005]). Schließlich seien aus der WO 2005/016927 HIV-Integraseinhibitoren bekannt, die N-enthaltende kondensierte zyklische Verbindungen umfassten (Abs. [0006]).
In der Klagepatentschrift wird weiter ausgeführt, dass die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens die folgenden Merkmale aufweise (Abs. [0007]):
– Die Hauptstruktur, ein kondensierter Heterocyclus, sei mit Oxo (=O), Hydroxyl (OH) und Oxo substituiert.
– Eine substituierte Carbamoylgruppe (-CONHCH2PhRm) sei an die Position, die der Oxogruppe an dem kondensierten Heterocyclus benachbart sei, gebunden.
Die WO 2004/058XXX und die WO 2004/024XXX offenbarten ähnliche Verbindungen, nämlich Halogenphenyl-substituierte Carbamoylpyridon-Derivate als Integraseinhibitoren. Allerdings enthielten diese Verbindungen im Gegensatz zu den Verbindungen der Erfindung keinen dritten heterocyclischen Ring, der an das Carbamoylpyridon-Gerüst kondensiert sei.
Vor diesem Hintergrund besteht die Aufgabe des Klagepatents (das technische Problem) in der Entwicklung eines neuen Integraseinhibitors.
Diese Aufgabe wird durch eine Verbindung mit den Merkmalen des Klagepatentanspruchs 1 in der eingeschränkt aufrechterhaltenen Fassung gelöst, die wie folgt gegliedert werden können:
1. Verbindung der Formel
2. wobei die Verbindung ausgewählt ist aus den Verbindungen C-3, C-6, C-13, C-15, C-16, C-21, F-11, F-15, F-38, F-60, Y-1, Y-9, Y-2, Y-3, Y-6, Y-7, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, Y-16, Y-17, ZZ-1, ZZ-5, ZZ-8 und ZZ-9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon: [wegen der Einzelheiten der chemischen Bezeichnung und jeweiligen tabellarischen Aufschlüsselung der Platzhalter in der Strukturformel wird auf die Anlagen LL 35 bzw. LL 35a verwiesen]
Die Merkmale des ebenfalls geltend gemachten Patentanspruchs 3 lassen sich wie folgt gliedern:
1. Verbindung ausgewählt aus:
a) (4R,12aR)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-1-(1-methylethyl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin-9-carboxamid;
b) (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-1-(1-methylethyl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin -9-carboxamid;
c) (4S,12aS)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-1,4-dimethyl-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin-9-carboxamid;
d) (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-1,4-dimethyl-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin-9-carbox-amid;
e) (4S,12aS)-N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-1-(1-methylethyl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-α]pyrimidin -9-carboxamid;
f) (2R,9aS)-5-hydroxy-2-methyl-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahydro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-anthracen-7-carbonsäure-4-fluor-benzylamid;
2. Enantiomeren davon,
3. Diastereomeren davon,
4. Mischungen von Enantionmeren davon,
5. Mischungen von Diastereomeren davon,
6. Mischungen von Enantionmeren und Diastereomeren davon, und
7. pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
II.
Die Verbindungen nach den Patentansprüchen 1 und 3 in der eingeschränkten Fassung stellen neuartige polyzyklische Carbamoylpyridonderivate dar, deren Funktion bzw. Wirkung in einer starken HIV-Integrase-hemmenden Aktivität besteht (Abs. [0010]) und die somit als anti(retro)virales Mittel oder anti-HIV-Mittel der Prävention oder Behandlung insbesondere von Virusinfektionskrankheiten wie AIDS dienen (Abs. [0011] und [0013]).
Die Struktur der geschützten Verbindungen kann in folgende Unterstrukturen unterteilt werden (vgl. Abs. [0007] und [0017]):
– einen kondensierten Heterozyklus als Hauptstruktur, der mit Oxo (=O), Hydroxyl (OH) und Oxo substituiert ist,
– eine substituierte Carbamoylgruppe (–CONHCH2PhRm) an der Position benachbart zur Oxogruppe an dem kondensierten Heterozyklus, wobei ein halogensubstituierter Phenylring über ein C-Atom mit der Gruppe verbunden ist, und
– einen weiteren Ring A, kondensiert mit dem Heterozyklus.
Die Funktionen und Wirkungen der Gesamtverbindung und ihrer Untereinheiten stellen sich wie folgt dar.
1.
Nach der Beschreibung des Klagepatents hat die Struktur aus kondensiertem Heterozyklus und substituierter Carbamoylgruppe, die einschließlich des Halophenylrings so auch im Stand der Technik bereits bekannt war (Abs. [0008]), eine potente inhibitorische Aktivität gegen Integrase bzw. zellwachstumsinhibitorische Wirkung insbesondere gegen HIV (Abs. [0017]).
Wie die integrasehemmende Wirkung polyzyklischer Carbamoylpyridonderivate bestimmt werden kann, beschreibt das Klagepatent in zwei Beispielen, (Abs. [0413] ff. und [0422]). Es gibt jedoch lediglich für drei offenbarte Verbindungen konkrete Werte für die integrasehemmende Aktivität in Form von IC50-Werten an (Tabelle 1 in Abs. [0420]). Bei dem IC50-Wert handelt es sich um die mittlere inhibitorische Konzentration, also die Konzentration eines Inhibitors, bei der er die Hälfte seiner maximalen Wirkung zeigt. Im Übrigen werden im Klagepatent lediglich einzelne Verbindungen in drei Kategorien eingeteilt, die sich als starke, mittlere und geringe/keine inhibitorische Aktivität auffassen lassen (Tabelle 2 in Abs. [0422]). Die drei Kategorien orientieren sich an Bereichen von IC50-Werten, in die die angegebenen Verbindungen fallen, ohne dass der konkrete IC50-Wert für die jeweilige Verbindung mitgeteilt wird. Die Kategorien umfassen die Bereiche < 10 nM (starke inhibitorische Wirkung), 10-100 nM (mittlere inhibitorische Wirkung) und > 100 nM (geringe/keine inhibitorische Wirkung). Für die von der Lehre des Klagepatentanspruchs umfassten Verbindungen sind – mit Ausnahme der Verbindungen Z-30 und Z-44 – weder konkrete IC50-Werte angegeben, noch Bereiche von IC50-Werten, in die die integrasehemmende Aktivität der geschützten Verbindungen fällt. Letztlich kommt es für die Lehre der Klagepatentansprüche in der eingeschränkten Fassung auf die konkrete inhibierende Wirkung nicht an, weil die Verbindungen durch die Angabe ihrer chemischen Summen- und/oder Strukturformel in den Ansprüchen vollständig beschrieben sind und sich das Maß ihrer integrasehemmenden Wirkung damit zwangsläufig ergibt.
2.
Die HIV-Integrase-hemmende Wirkung speziell des kondensierten Heterozyklus basiert darauf, dass die Oxo-, Hydroxyl- und Oxo-Substituenten sich an zwei Mg²+-Ionen in der Bindungsregion der HIV-Integrase binden können. Die Magnesium-Ionen spielen bei der Koordination der Integration der viralen DNA in die zelluläre DNA eine bedeutende Rolle. Durch die Bindung der Oxo-, Hydroxyl- und Oxo-Substituenten an die zwei Mg²+-Ionen und die Positionierung des substituierten Heterozyklus der geschützten Verbindung in der aktiven Region der HIV-Integrase wird die Funktion der Integrase blockiert (vgl. F, Gutachterliche Stellungnahme vom 20. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 32, dort Rn 11 ff.). Diese Funktionsweise des für die HIV-Integrase-hemmende Wirkung relevanten Schlüsselpharmakors, des DKA-Motivs, war im Prioritätszeitpunkt im Grundsatz bekannt (siehe Hilgenroth, Gutachterliche Stellungnahme vom 2. Juni 2020, vorgelegt als Anlage B 5, dort Rn 21, mit Verweis auf Barreca et al., in: J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1450-1455, vorgelegt als Annex 3 zur Anlage B 5, in dt. Übersetzung vorgelegt als Anlage B 5a; vgl. auch Pommier et al., in: Nature 2005, Vol. 4, 236, vorgelegt als Anlage B 10). In der Klagepatentschrift wird die Funktionsweise des DKA-Motivs nicht im Einzelnen beschrieben. Es wird lediglich festgestellt, dass die Struktur aus kondensiertem Heterozyklus und substituierter Carbamoylgruppe eine potent inhibitorische Aktivität gegen Integrase bzw. zellwachstumsinhibitorische Wirkung insbesondere gegen HIV habe.
3.
Zu der Funktion der übrigen Bestandteile der geschützten Verbindungen, insbesondere dem Ring A, äußert sich die Klagepatentschrift nicht, vor allem nicht zu ihrem spezifischen Beitrag zur integrasehemmenden Wirkung der geschützten Gesamtverbindung. In der Beschreibung des Klagepatents heißt es lediglich, dass die Strukturen der anderen Teile der offenbarten Verbindungen, wie zum Beispiel Ring A, vielfältig sein können, während die integrasehemmende Aktivität beibehalten wird („the structures of the other parts of the compounds disclosed herein, such as ring A may be of variety, while maintaining integrase inhibitory activity“) (Abs. [0017]). Demnach lässt das Klagepatent die technische Funktion, d.h. die spezifische chemische Funktionsweise der weiteren Bestandteile der Verbindung neben dem kondensierten Heterozyklus und der substituierten Carbamoylgruppe offen. Zu diesen weiteren Bestandteilen gehören der Ring A und der Halophenylring.
a)
Die Wirkungsweise von Ring A und sein Beitrag zur integrasehemmenden Aktivität der Gesamtverbindung waren im Prioritätszeitpunkt des Klagepatents, also am 28. April 2005, tatsächlich noch nicht verstanden. Mittlerweile ist bekannt, dass der variable Ring A in eine relativ große lipophile Bindetasche der HIV-Integrase hineinragt (vgl. G, Gutachterliche Stellungnahme vom 26. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 31, dort S. 2, unter Verweis auf Cook et al., in: Science 367, 806-810) und insoweit zur Verankerung des polyzyklischen Carbamoylpyridonderivats im aktiven Zentrum der Integrase beiträgt. Diese Zusammenhänge waren im Stand der Technik aber nicht bekannt und finden sich daher auch nicht in der Klagepatentschrift.
b)
Auch zur spezifischen Funktion des Halophenylrings und seinem Beitrag zur erfindungsgemäßen Lehre – zur verbesserten integrasehemmenden Aktivität der polyzyklischen Carbamoylpyridonderivate – führt die Klagepatentschrift nicht aus. Im Stand der Technik war bekannt, dass der Phenylring eine hydrophobe Region bildet und so einen tieferen Eintritt in das aktive Zentrum der Integrase ermöglicht. Auf Grundlage von 3D-Modellen war nicht nur die Verbindung des DKA-Motivs mit den Magnesium-Ionen im aktiven Zentrum der Integrase bekannt. Es wurde auch davon ausgegangen, dass der Halophenylring als hydrophober aromatischer Bereich über dem Indol-Ring liegt (Barreca et al., in: J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1450-1455 (1452), vorgelegt als Annex 3 zur Anlage B 5, in dt. Übersetzung als Anlage B 5a) und so zur integrasehemmenden Wirkung beiträgt. In dem zitierten Aufsatz wird mitgeteilt, dass wiederholt berichtet worden sei, dass eine aromatische Gruppe wie der Halophenylring ein wesentliches strukturelles Element für die integrasehemmende Aktivität darstellt, weil sie im katalytischen Zentrum der Integrase mit den Seitenketten von Tyrosin (TyrI43) durch „π-π“-Wechselwirkungen interagieren könne. Zudem könnte diese Funktionalität auch an coulombartigen Wechselwirkungen, d.h. „Kation-π“-Wechselwirkungen, mit den positiv geladenen Ionen im aktiven Zentrum beteiligt sein (Barreca et al., in: J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1450-1455 (1452), vorgelegt als Annex 3 zur Anlage B 5, in dt. Übersetzung als Anlage B 5a). Gleichwohl wurde bis zu den Modellierungen durch Barreca et al. das aromatische Modell trotz der Bedeutung dieser Funktionalität jedenfalls nicht ausdrücklich in ein dreidimensionales Pharmakophormodell von Integrase-Inhibitoren für die Datenbanksuche aufgenommen; stattdessen bestanden die veröffentlichten Modelle bis dahin lediglich aus Akzeptor-/Donator-Wasserstoffbrückenbindungsstellen wie auch anderen Atomen, die Komplexe mit den Metallkofaktoren an der aktiven Stelle des Enzyms bilden können (Barreca et al., in: J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1450-1455 (1452), vorgelegt als Annex 3 zur Anlage B 5, in dt. Übersetzung als Anlage B 5a; Hervorhebung seitens der Kammer).
c)
Die Ausführungen in der Klagepatentschrift zur Vielfalt der anderen Bestandteile der erfindungsgemäßen Verbindungen neben dem mit Oxo, Hydroxyl und Oxo substituierten, kondensierten Heterozyklus und der substituierten Carbamoylgruppe betrifft (Abs. [0017]) in erster Linie den Ring A, den halogensubstituierten Phenylring hingegen allenfalls eingeschränkt.
aa)
Schon eine Zusammenschau der mit den Ansprüchen 1 und 3 (eingeschränkte Fassung) geschützten Verbindungen zeigt, dass sich die Verbindungen im Wesentlichen hinsichtlich ihres Rings A unterscheiden. Da der Gegenstand der geltend gemachten Klagepatentansprüche auf bestimmte heterozyklische Carbamoylpyridonderivate beschränkt ist, geht aus diesen geschützten Verbindungen auch nur eine beschränkte Anzahl verschiedener A-Ringe hervor, die der integrasehemmenden Aktivität der Verbindungen jedenfalls nicht abträglich sind. Soweit das Klagepatent daher von vielfältigen Strukturen der übrigen Bestandteile, insbesondere des Rings A, spricht (Abs. [0017]), bezieht sich dies zunächst nur auf die von den geschützten Verbindungen umfassten Ring-Strukturen. Allerdings lässt sich der Beschreibung des Klagepatents entnehmen, dass es über die geschützten Verbindungen hinaus weitere polyzyklische Carbamoylpyridonderivate gibt, deren Ring A sich von denen der geschützten Verbindungen unterscheidet (vgl. die Vielzahl an Beispielen ab Abs. [0022]) und für die sogar teilweise eine hohe integrasehemmende Aktivität angegeben ist (vgl. Tabelle 2 in Abs. [0422]).
bb)
Die vorstehenden Ausführungen zur Vielfalt von Ring A gelten für den Halophenylring nur in eingeschränkter Form. Denn bereits aus der zitierten Textstelle (Abs. [0017]) ergibt sich, dass die Carbamoylgruppe mit einem – ggf. teilweise substituierten – Phenylring (PhRm) substituiert ist (vgl. die Summenformel in Abs. [0017]). Das heißt, nicht der Substituent an der Carbamoylgruppe ist variabel, sondern allenfalls die Substituenten des Phenylrings. Polyzyklische Carbamoylpyridonderivate mit verschiedenen halogensubstituierten und unsubstituierten Phenylringen sind dann auch in der Beschreibung des Klagepatents offenbart. Der Halophenylring der geschützten Verbindungen zeichnet sich jedoch weiter dadurch aus, dass der Phenylring durchweg mit einem oder zwei Fluor-Atomen, in einem Fall auch mit einem Fluor- und einem Chlor-Atom (Verbindung F-60), substituiert ist. Die von der Beschreibung des Klagepatents angesprochene Vielfalt bezieht sich im Rahmen der Lehre des Klagepatents daher zunächst nur auf die von den geschützten Verbindungen umfassten Halophenylringe, deren Struktur zwischen einem und zwei Fluor-Atomen bzw. einem Fluor- und einem Chlor-Atom und in Einzelfällen auch hinsichtlich der Position der Fluoratome variiert. Soweit in der Beschreibung des Klagepatents weitere Verbindungen aufgeführt sind, für die die integrasehemmende Wirkung getestet und angegeben wurde (Abs. [0413] ff. mit Tabelle 1 in Abs. [0420] und Tabelle 2 in Abs. [0422]), handelt es sich durchweg um Verbindungen mit einem Phenylring, der an ein oder zwei Positionen durch ein Fluor-Atom substituiert ist. Dementsprechend stellt auch der von den Klägerinnen beauftragte Gutachter Prof. Dr. E fest, dass das mit der Oxo-Hydroxo-Oxo-Funktion substituierte trizyklische Ringgerüst und der über die Carbamoylgruppe angefügte substituierte Benzylrest als Strukturbestandteile offenbar schon in optimierter Form vorliegen und nicht weiter variiert werden sollen.
III.
Die angegriffene Ausführungsform verwirklicht nicht die Lehre des Klagepatentanspruchs 1 in der von der Einspruchsabteilung aufrechterhaltenen Fassung.
1.
Zwischen den Parteien ist zu Recht unstreitig, dass eine wortsinngemäße Verletzung des Klagepatents zu verneinen ist. Bei der angegriffenen Ausführungsform handelt es sich nicht um eine der 34 Verbindungen, auf die die Klagepatentansprüche 1 und 3 im Einspruchsverfahren beschränkt wurden. Die angegriffene Ausführungsform unterscheidet sich von den 34 geschützten Verbindungen sowohl hinsichtlich des Halophenylrings als auch des A-Rings.
2.
Die angegriffene Ausführungsform verwirklicht die Lehre der Klagepatentansprüche in der eingeschränkten Fassung auch nicht mit äquivalenten Mitteln.
Damit eine vom Wortsinn des Patentanspruchs abweichende Ausführung in dessen Schutzbereich fällt, muss regelmäßig dreierlei erfüllt sein. Die Ausführung muss das der Erfindung zugrundeliegende Problem mit zwar abgewandelten, aber objektiv gleichwirkenden Mitteln lösen. Ferner müssen seine Fachkenntnisse den Fachmann befähigen, die abgewandelte Ausführung mit ihren abweichenden Mitteln als gleichwirkend aufzufinden. Die Überlegungen, die der Fachmann hierzu anstellen muss, müssen schließlich am Sinngehalt der im Patentanspruch unter Schutz gestellten Lehre orientiert sein (vgl. nur BGH GRUR 2002, 515, 517 – Schneidmesser I; GRUR 2007, 959, 961 – Pumpeinrichtung; GRUR 2011, 313 Rn 35 – Crimpwerkzeug IV; GRUR 2015, 361 Rn. 18 – Kochgefäß; GRUR 2021, 574, 577 – Kranarm).
Es kann dahinstehen, ob die angegriffene Ausführungsform im Vergleich zu den geschützten Verbindungen gleichwirkend ist. Denn jedenfalls stellt sich die angegriffene alternative Ausführungsform bei Orientierung am Sinngehalt der im Klagepatentanspruch unter Schutz gestellten technischen Lehre als nicht auffindbar dar.
a)
Die Auffindbarkeit des Ersatzmittels setzt voraus, dass aufgrund fachmännischer Überlegungen erkennbar ist, dass das patentgemäße Mittel abgewandelt und durch bestimmte geeignete andere Mittel ausgetauscht bzw. ersetzt werden kann (BGH GRUR 1988, 896, 900 – Ionenanalyse). Wenn dann noch die Erkenntnis hinzukommt, dass als ein solches geeignetes Mittel das bei der angegriffenen Ausführung verwendete gewählt werden kann, ist die erforderliche Auffindbarkeit der vom Sinngehalt des Patentanspruchs abweichenden Ausführung gegeben (Benkard/Scharen, PatG 11. Aufl.: § 14 Rn 109). Das Erkennen, welches das Auffinden ermöglicht, muss dabei die Gleichwirkung der anderen Lösung einschließen (BGH GRUR 2002, 515 – Schneidmesser I).
Von der Auffindbarkeit des Austauschmittels ist auszugehen, solange ein das Erkenntnisvermögen des Durchschnittsfachmanns übersteigender Aufwand nicht erforderlich ist (BGH GRUR 1999, 977, 982 – Räumschild). Auf Art und Intensität der Überlegungen, durch die der Fachmann zu einer abgewandelten Ausführungsform gelangt, kommt es nicht an, solange es hierfür keiner erfinderischen Leistung bedarf (Kraßer/Ann, Patentrecht 7. Aufl.: § 32 Rn 86). So sind jedenfalls solche nicht bekannten Lösungsmittel auffindbar, die der Fachmann des Prioritätszeitpunkts ohne erfinderische Tätigkeit entwickeln konnte, weil sie nahe lagen (Benkard/Scharen, PatG 11. Aufl.: § 14 Rn 109). Das Austauschmittel muss für den Durchschnittsfachmann aufgrund seines Fachwissens als gleichwirkendes Lösungsmittel auffindbar sein, ohne erfinderische Tätigkeit zu entfalten (Schulte/Rinken, PatG 11. Aufl.: § 14 Rn 76).
Die Auffindbarkeit muss grundsätzlich zum Zeitpunkt der Anmeldung bzw. Priorität des Patents gegeben sein (Benkard/Scharen, PatG 11. Aufl.: § 14 Rn 111). Das bedeutet jedoch nicht, dass erst später erkennbar gewordene Möglichkeiten gleichwirkender Gestaltung schlechthin außerhalb des Schutzbereichs stehen (Benkard/Scharen, PatG 11. Aufl.: § 14 Rn 113). Wurde dem Fachmann das Ersatzmittel allein durch den weiteren Fortgang der technischen Entwicklung bereitgestellt, genügt es für die Auffindbarkeit, wenn – unterstellt dem Fachmann wäre das Ersatzmittel bereits im Prioritätszeitpunkt bekannt gewesen – es in Kenntnis des Patents keiner über die Routine des Fachmanns hinausgehender Erwägungen bedurfte, um zu erkennen, dass die patentgemäße Lehre objektiv gleichwirkend auch mit dem Ersatzmittel ausgeführt werden kann (OLG Düsseldorf InstGE 10, 198 – zeitversetztes Fernsehen).
b)
Ein polyzyklisches Carbamoylpyridonderivat, dessen Phenylring wie bei der angegriffenen Ausführungsform mit drei Fluoratomen an den Positionen 2, 4 und 6 substituiert ist, war für den Fachmann nicht auffindbar.
Die angegriffene Ausführungsform unterscheidet sich von den mit den Ansprüchen 1 und 3 geschützten Verbindungen unter anderem dadurch, dass der Phenylring mit drei Fluoratomen an den Positionen 2, 4 und 6 substituiert ist, während sämtliche Verbindungen gemäß der Erfindung einen Phenylring mit ein oder zwei Fluorsubstituenten und in einem Fall mit einem Fluor- und einem Chlorsubstituenten aufweisen.
Für den Fachmann war nicht erkennbar, dass die Varianten des Halophenylrings der geschützten Verbindungen durch andere Mittel ausgetauscht werden können, vor allem nicht durch einen Phenylring mit drei Fluorsubstituenten an den Positionen 2, 4 und 6. Zudem hätte das Auffinden der alternativen Lösung das Erkenntnisvermögen des Durchschnittsfachmanns überstiegen. Nicht nur war die Gleichwirkung der Abwandlung nicht erkennbar, vielmehr sprachen die im Prioritätszeitpunkt bestehenden Kenntnisse des Fachmanns von der Wirkung des Halophenylrings im Zusammenhang mit der integrasehemmenden Aktivität der Gesamtverbindung gegen eine Abwandlung, so dass hinsichtlich der abgewandelten Lösung keine hinreichende Erfolgserwartung bestand.
aa)
Für den Fachmann war die Austauschbarkeit des einfach oder zweifach substituierten Halophenylrings der geschützten Verbindungen durch einen hinsichtlich Anzahl und Position abweichend substituierten Halophenylring nicht erkennbar.
Die Erkennbarkeit der Austauschbarkeit kann sich aus der Patentschrift selbst ergeben oder aus der Kenntnis von im Stand der Technik bekannten Austauschmitteln, soweit die Auslegung des Klagepatents ergibt, dass nach der geschützten technischen Lehre eine Abwandlung des betreffenden Merkmals nicht ausgeschlossen sein soll.
(1)
In der Klagepatentschrift gibt es keinen Anhaltspunkt dafür, die Anzahl oder Position der Substituenten am Halophenylring über den in der Klagepatentschrift offenbarten Umfang hinaus variieren zu können, ohne die Funktion des Halophenylrings für die Gesamtverbindung zu beeinflussen und die integrasehemmende Wirkung der Verbindungen herabzusetzen. Zur Funktion des Halophenylrings wird in der Klagepatentschrift in keiner Weise ausgeführt.
In der Klagepatentschrift wird zwar die Vielfalt der Strukturen der anderen Teile der Verbindung neben dem mit Oxo, Hydroxyl und Oxo substituierten, kondensierten Heterozyklus und der substituierten Carbamoylgruppe herausgestellt, während die inhibitorische Aktivität der gesamten Verbindung gegen Integrase beibehalten wird (Abs. [0017]). Dies führt aber nicht dazu, dass Anzahl und Position der Halogensubstituenten am Phenylring beliebig sind. Selbst wenn der Fachmann in seine Betrachtung die weiteren in der Klagepatentschrift offenbarten polyzyklischen Carbamoylpyridonderivate einbezieht, sind ausschließlich Phenylringe mit einem oder zwei Substituenten – fast ausnahmslos Fluor – offenbart. Vor allem die in den Patentansprüchen und die in der Tabelle 2 der Klagepatentschrift (Abs. [0422]) dargestellten Verbindungen weisen sämtlich ein oder zwei Fluoratome an Position 2 und/oder 4 des Phenylrings auf. Nur in einem Fall befindet sich ein Chloratom an Position 3. Wie im Rahmen der Auslegung ausgeführt, versteht der Fachmann mangels weiterer Hinweise auf die Funktion des Halophenylrings und der Anzahl und Position seiner Substituenten die in der Klagepatentschrift angesprochene Vielfalt daher nur in Bezug auf die Variationsbreite innerhalb der in der Schrift offenbarten Verbindungen.
(2)
Auch im Stand der Technik gab es keine Hinweise darauf, dass der erfindungsgemäße Halophenylring hinsichtlich der Anzahl seiner Substituenten abgewandelt werden kann.
Im Stand der Technik war zwar grundsätzlich bekannt, dass ein Phenylring mit einer unterschiedlichen Zahl verschiedener Halogensubstituenten an unterschiedlichen Positionen des Rings versehen werden kann. Ebenso konnte man grundsätzlich davon ausgehen, dass eine aromatische Fluorsubstitution die Lipophilie eines Moleküls steigert (Hilgeroth, Gutachterliche Stellungnahme vom 2. Juni 2020, vorgelegt als Anlage B5, dort Rn 29, mit Verweis auf Smart, in: J Fluorine Chem 2001, 109, 3-11 (Kap. 2.3), vorgelegt als Annex A 03 zu Anlage B 5, in deutscher Übersetzung als Anlage B 5c). Dies genügt aber – auch unter Berücksichtigung des Hinweises in der Klagepatentschrift, dass die weiteren Teile der Struktur der geschützten Verbindungen neben dem DKA-Motiv und der substituierten Carbamoylgruppe variabel sein können – nicht, dass der Fachmann im Prioritätszeitpunkt von einer Austauschbarkeit des Halophenylrings, insbesondere der Anzahl seiner Substituenten, ausging.
Aus einer abstrakten technischen Möglichkeit einer Abwandlung einzelner struktureller Elemente einer chemischen Verbindung – hier des Halophenylrings – kann nicht ohne weiteres darauf geschlossen werden, dass dieses Element auch innerhalb der Merkmalsgesamtheit – hier der geschützten Gesamtverbindung – abwandelbar ist. Polyzyklische Carbamoylpyridonderivate, deren Phenylring eine andere Gestalt als die erfindungsgemäß offenbarten Halophenylringe aufweist, insbesondere mit drei Fluoratomen substituiert ist, waren aber nicht bekannt. Auch für mit polyzyklischen Carbamoylpyridonderivaten vergleichbare integrasehemmende Verbindungen lässt sich nicht feststellen, dass Trifluor-Phenylringe verwendet wurden. Auswirkungen auf die Lipophilie des Halophenylrings sind ohne Bedeutung, weil es nach dem Klagepatent, aber auch nach dem Stand der Technik keine Anhaltspunkte dafür gibt, dass sie mit der integrasehemmenden Wirkung der Verbindung in irgendeinem Zusammenhang stehen.
Gegen die Erwartung, dass die Gestalt des Halophenylrings weiter abgewandelt, insbesondere mit drei Fluoratomen versehen werden kann, spricht der Grundsatz, dass bereits kleine Veränderungen in chemischen Verbindungen gerade im biochemischen und pharmazeutischen Bereich gravierende Auswirkungen auf die Funktionsweise und Wirkung der Verbindung – hier der integrasehemmenden Wirkung der geschützten Verbindung – haben können. Dies mag für Strukturelemente einer Verbindung, die dem Fachmann wie das DKA-Motiv als konstanter Bereich einer Verbindung bekannt sind und wesentlich zur Wirkung dieser Verbindung beitragen, eher gelten als für solche Strukturelemente, die der Fachmann als variabel ansieht. Dies führt allerdings nicht dazu, dass der Fachmann in einem als eher variabel anzusehenden Bereich keinen Beschränkungen mehr unterliegt und jede Änderung in diesem Bereich als naheliegend auffindbar anzusehen ist. Gerade weil das Klagepatent zur Funktionsweise des Halophenylrings schweigt und sie im Stand der Technik auch nicht bis zuletzt verstanden war, konnte der Fachmann den Hinweis auf die Vielfalt der anderen Teile der Verbindung neben dem DKA-Motiv und der substituierten Carbamoylgruppe nur auf die in der Klagepatentschrift offenbarten Varianten des Halophenylrings beziehen. Er konnte nicht sicher erwarten, dass eine Veränderung von Anzahl und Position der Halogensubstituenten gegenüber den offenbarten Varianten ohne nachteilige Folgen für die Wirkung des Halophenylrings und die integrasehemmende Aktivität der gesamten Verbindungen bleiben würde.
(3)
Dies bestätigt auch der von den Klägerinnen beauftragte Sachverständige E, der feststellt, dass aus dem Klagepatent und den in Tabelle 2 des Patents (Abs. [0422]) vorliegenden Aktivitätsdaten geschlossen werden könne, dass das mit der Oxo-Hydroxo-Oxo-Funktion substituierte trizyklische Ringgerüst und der über die Carbamoylgruppe angefügte substituierte Benzylrest als Strukturbestandteile offenbar schon in optimierter Form vorliegen und nicht weiter variiert werden sollen; für die integrasehemmende Wirkung seien die aus der Literatur bekannte Bedeutung einer Metall-chelatisierenden Gruppe (hier die Oxo-Hydroxo-Oxo-Funktion) und das ebenfalls literaturbekannte Erfordernis eines Benzylrestes entscheidend (E, Erste gutachterliche Stellungnahme vom 24. November 2020, Anlage LL 30, dort S. 3 unter lit. c) und d)). Für den Fachmann war eine Austauschbarkeit des in den geschützten Verbindungen offenbarten Halophenylrings über die in der Klagepatentschrift offenbarte Variationsbreite infolgedessen nicht erkennbar.
bb)
Selbst wenn der Fachmann eine Abwandlung des erfindungsgemäßen Halophenylrings ins Auge gefasst hätte, fehlt es an der Auffindbarkeit der abgewandelten Lösung, weil der Fachmann dafür erfinderisch hätte tätig werden müssen. Für die Verwendung eines dreifach fluorsubstituierten Halophenylrings, auch wenn er als solcher im Stand der Technik bekannt war, bestand innerhalb eines Carbamoylpyridonderivats mangels Erfolgserwartung kein hinreichender Anlass.
(1)
Bei der Frage, ob dem Auffinden des Ersatzmittels eine erfinderische Leistung zugrunde liegt, ist zu berücksichtigen, dass der Fachmann die patentgemäße Lösung und – soweit sie im Prioritätszeitpunkt bekannt waren – auch die dieser Lösung zugrunde liegenden Funktionen und Wirkungen der Bestandteile der patentgemäßen Lehre kennt. Sein Bestreben geht also dahin, eine zwar abgewandelte, aber gleichwirkende Lösung für dasselbe technische Problem zu finden. Soweit die Kammer in einem anderen Verfahren die Auffassung vertreten hat, es bedürfe dafür grundsätzlich keines besonderen Anlasses, weil diesem – dem Anlass – im Rahmen der Äquivalenzprüfung die Suche des Fachmanns nach einer Ersatzlösung für die im Patentanspruch unter Schutz gestellte technische Lehre gleichsteht (LG Düsseldorf Urt. v. 03.04.2014, 4b O 114/12), hält die Kammer weiterhin daran fest. Damit ist aber nichts darüber gesagt, ob der Fachmann, der die Austauschbarkeit eines erfindungsgemäßen Mittels grundsätzlich erkannt hat, gerade das in der angegriffenen Ausführungsform verwendete als Ersatzmittel finden konnte. Insofern gelten für die Frage nach der Auffindbarkeit dieselben Grundsätze wie für die erfinderische Tätigkeit, wonach es – abgesehen von den Fällen, in denen für den Fachmann auf der Hand liegt, was zu tun ist – in der Regel zusätzlicher, über die Erkennbarkeit des technischen Problems hinausreichender Anstöße, Anregungen, Hinweise oder sonstiger Anlässe dafür bedarf, die Lösung des technischen Problems auf dem Weg der Erfindung zu suchen (BGH, GRUR 2010, 407, Rn 16 ff. – einteilige Öse; GRUR 2011, 37, Rn 36 – Walzgerüst II; GRUR 2013, 363 Rn 27 – Polymerzusammensetzung). Handelt es sich bei dem Ersatzmittel also nicht um ein zum allgemeinen Fachwissen gehörendes, seiner Art und Funktion nach für mit der erfindungsgemäßen Lösung vergleichbare Anwendungsfälle geeignetes Mittel, dessen Verwendung als Ersatzmittel aufgrund seiner gleichen Funktionalität zweckmäßig ist und sich auch sonst aus fachmännischer Sicht als nicht unmöglich, mit Schwierigkeiten verbunden oder untunlich darstellt (vgl. zur erfinderischen Tätigkeit: BGH GRUR 2014, 647 – Farbversorgungssystem; GRUR 2018, 519 – Spinfrequenz; GRUR 2018, 716 – Kinderbett), bedarf es solcher besonderer Anstöße, Anregungen, Hinweise oder Anlässe. Diese können sich aus der Klagepatentschrift selbst, aber auch aus dem Stand der Technik ergeben, sei es weil dieser das Ersatzmittel in einem anderen Zusammenhang offenbart oder anderweitig einen geeigneten Ausgangspunkt zum Auffinden des Ersatzmittels bietet.
Für die Frage, ob der Fachmann eine Anregung oder einen Anreiz erhalten hat, bestimmte Maßnahmen – hier einen Halophenylring mit drei Fluorsubstituenten – aufzugreifen und auf die erfindungsgemäßen Verbindungen anzuwenden, ist auch von Bedeutung, ob sich aus diesen Maßnahmen eine angemessene Erfolgserwartung für das Auffinden einer gleichwirkenden Alternative zu einem zweifach substituierten Halophenylring ergab (vgl. insoweit zur erfinderischen Tätigkeit: BGH GRUR 2012, 803 – Calcipotriol-Monohydrat). Die Anforderungen an eine angemessene Erfolgserwartung lassen sich nicht allgemeingültig formulieren, sondern sind jeweils im Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets, der Größe des Anreizes für den Fachmann, des erforderlichen Aufwands für das Beschreiten und Verfolgen eines bestimmten Ansatzes und der gegebenenfalls in Betracht kommenden Alternativen sowie ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile zu bestimmen (BGH GRUR 2019, 1032 – Fulvestrant).
(2)
Vorliegend besteht der Anreiz für die Suche nach einer Verbindung mit einem abgewandelten Halophenylring im Wesentlichen in dem wirtschaftlichen Interesse, eine Alternative zu dem Blockbuster-Produkt D auf den Markt zu bringen. Dies rechtfertigt aber nicht die Annahme, dass sich der Fachmann ohne weiteren Anlass über bessere technische Erkenntnisse hinwegsetzt. Im Streitfall war für ihn nicht nur die Gleichwirkung der Abwandlung nicht erkennbar. Es sprachen auch seine im Prioritätszeitpunkt bestehenden Kenntnisse von der Wirkung des Halophenylrings im Zusammenhang mit der integrasehemmenden Aktivität der Gesamtverbindung gegen eine Abwandlung und damit gegen eine hinreichende Erfolgserwartung.
(a)
Auch wenn im Stand der Technik die Verwendung von Halophenylringen allgemein üblich und bekannt war, die an mehr als zwei Positionen mit Fluor substituiiert sind, steht ihrer Auffindbarkeit als Ersatzmittel gleichwohl entgegen, dass dem Fachmann trotz der Kenntnis dreifach fluorsubstituierter Phenylringe damit noch nicht die Gleichwirkung eines solchen Halophenylrings mit den in den geschützten Verbindungen verwendeten Halophenylringen bekannt war. Das Erkennen, welches das Auffinden ermöglicht, muss aber die Gleichwirkung der anderen Lösung einschließen (BGH GRUR 2002, 515 – Schneidmesser I). Daran fehlt es hier.
Dem steht nicht entgegen, dass die erforderlichen Erkenntnisse über Versuche hätten gewonnen werden können (BGH GRUR 1968, 311, 313 – Garmachverfahren; 1972, 704, 705 – Wasser-Aufbereitung; 1975, 593, 596 – Mischmaschine III), indem der Fachmann Verbindungen mit abgewandeltem Halophenylring gemäß dem in der Klagepatentschrift offenbarten Test (Abs. [0413] ff.) getestet hätte. Denn dem Fachmann gaben sein Fachwissen und der Stand der Technik zu solchen Versuchen oder Tests keine Veranlassung (vgl. Benkard/Asendorf/Schmidt, PatG 11. Aufl.: § 4 Rn 110). Vielmehr stand dem Erfolg solcher Tests die Erwartung entgegen, dass die integrasehemmende Wirkung bei der Verwendung von dreifachsubstituierten Halophenylringen nicht aufrechterhalten werden kann.
(b)
Der Fachmann wurde von einer Abwandlung der für die geschützten Verbindungen offenbarten Halophenylringe hin zu einem Phenylring mit drei Fluorsubstituenten an den Positionen 2, 4 und 6 durch die zum Prioritätszeitpunkt bekannte Funktionsweise des Halophenylrings und den mit einer weiteren Fluorsubstitution verbundenen Folgen für das Bindungsverhalten des Halophenylrings abgehalten.
Im Stand der Technik war bekannt, dass ein einfach substituierter Halophenylring neben dem DKA-Motiv einen wesentlichen Beitrag zur biologischen Aktivität des Integrasehemmers leistet; dies galt insbesondere für Halophenylringe mit einem Fluoratom an Position 4 (Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme, vorgelegt als Anlage B 19/B 19a, zu Frage 1. e) unter Verweis auf Barreca et al., in: J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1450-1455 (1452), vorgelegt als Annex 3 zur Anlage B 5, in dt. Übersetzung als Anlage B 5a). Wie bereits ausgeführt, bestand vorprioritär die Vorstellung, dass der Halophenylring ein wesentliches strukturelles Element für die integrasehemmende Aktivität darstellt, weil er im katalytischen Zentrum der Integrase mit den Seitenketten von Tyrosin (TyrI43) durch „π-π“-Wechselwirkungen interagiert. Weiterhin könnte er auch an „Kation-π“-Wechselwirkungen mit den positiv geladenen Ionen im aktiven Zentrum der Integrase beteiligt sein (Barreca et al., in: J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1450-1455 (1452), vorgelegt als Annex 3 zur Anlage B 5, in dt. Übersetzung als Anlage B 5a). Bei „π-π“-Interaktionen handelt es sich nach dem Vortrag der Beklagten in der mündlichen Verhandlung um Wechselwirkungen zweier Systeme – hier des Indol-Rings der Integrase und des Halophenylrings des polyzyklischen Carbamoylpyridonderivats – bedingt durch die in den Systemen herrschende Elektronen- bzw. Ladungsverteilung. Ähnliches gilt für die genannten „Kation-π“-Interaktionen.
Im Ergebnis stellt sich die inhibitorische Aktivität eines Integrasehemmers für den Fachmann vorprioritär dergestalt dar, dass ein an Position 4 einfach substituierter Halophenylring neben dem DKA-Motiv einen wesentlichen Beitrag zur inhibitorischen Aktivität der gesamten Verbindung leistet, der maßgeblich durch „π-π“-Interaktionen und ggf. auch „Kation-π“-Interaktionen des Rings mit der Seitenkette des Tyrosin der Integrase beeinflusst wird. Dem Fachmann war aber auch bekannt, dass eine weitere Fluorsubstitution des Phenylrings zu einer deutlichen Veränderung der Elektronen- dichte und damit der Ladungsverteilung im Zentrum des Halophenylrings führt (Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme, vorgelegt als Anlage B 19/B 19a, zu Frage 1. e) unter Verweis auf Raines et al., in: J Pharmacol and Experimental Therapeutics, 2004, 311 (1) 14-21). Mit jedem hinzutretenden Fluorsubstituenten nimmt die Elektronendichte im Zentrum des Benzolrings ab (vgl. die Abbildung in Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme, vorgelegt als Anlage B 19/B 19a, zu Frage 1. e)).
Davon ausgehend musste der Fachmann damit rechnen, dass sich eine dreifache Fluorsubstitution des Phenylrings, wie sie bei der angegriffenen Ausführungsform der Fall ist, negativ auf die von der Ladungsverteilung abhängigen „π-π“-Interaktionen und ggf. der „Kation-π“-Interaktionen im aktiven Zentrum der Integrase auswirken und infolgedessen die integrasehemmende Aktivität der gesamten Verbindung herabsetzen kann. Für den Fachmann stand nicht zu erwarten, mit einer dreifachen Fluorsubstitution am Phenylring eine vergleichbare integrasehemmende Aktivität zu erzielen wie mit den aus dem Stand der Technik bekannten ein- oder zweifach substituierten Phenylringen. Die zu erwartenden negativen Auswirkungen auf die „π-π“-Wechselwirkungen und ggf. auch die „Kation-π“- Wechselwirkungen und der damit herabgesetzte Beitrag zur integrasehemmenden Aktivität der Verbindung hielten den Fachmann vielmehr von diesem Schritt ab. Insofern ist weiterhin zu berücksichtigen, dass es durch eine dreifach-Substitution an den Positionen 2, 4, 6 des Phenylrings eventuell auch zu einer Rotationsbarriere und damit zu einer Atropisometrie kommen kann, deren Auswirkungen auf das Bindungsverhalten des Phenylrings hinsichtlich des aktiven Zentrums der Integrase mindestens unklar waren (Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme, vorgelegt als Anlage B 19/B 19a, zu Frage 1. e)).
Die mit einem dritten Fluorsubstituenten am Halophenylring gegenüber einem zweifach substitutierten Halophenylring verbundenen Vorteile wie zum Beispiel eine erhöhte Löslichkeit oder ein verbessertes Resistenzprofil der Gesamtverbindung, sind für die Frage der Auffindbarkeit unbeachtlich. Der Veröffentlichung von Lazerwith et al. (Discovery of C (GS-9883), a Novel, Unboosted, Once-Daily HIV-1 Integrase Strand Transfern Inhibitor (INSTI) with Improved Phyrmacokinetics and In Vitro Resistance Profile, in: ASM Microbe, 2016, vorgelegt als Anlage LL 13) lässt sich in Tabelle 4 für die Verbindungen 10 und 17 entnehmen, dass ein dreifach fluorsubstitutierter Phenylring gegenüber einem zweifach substitutierten Phenylring offenbar mit bestimmten besonderen Vorteilen und Wirkungen für die Verbindung einhergeht (vgl. die Ausführungen von Landau, Gutachterliche Stellungnahme vom 2. Juni 2020, vorgelegt als Anlage B 4/B 4a, dort unter Ziff. 6; Hilgeroth, Gutachterliche Stellungnahme vom 2. Juni 2020, vorgelegt als Anlage B 5, dort Rn 31). Abgesehen davon, dass sie in der Beschreibung des Klagepatents nicht erwähnt werden, lässt sich auch nicht feststellen, dass diese Vorteile und Wirkungen im Stand der Technik bekannt oder auch nur vorhersehbar waren. Vielmehr hätte der Fachmann aufgrund der mit einer weiteren Fluorsubstitution einhergehenden erhöhten Lipophilie gegenteilige Effekte erwartet (Hilgeroth, Gutachterliche Stellungnahme vom vom 2. Juni 2020, vorgelegt als Anlage B 5, dort Rn 32), so dass auch vor diesem Hintergrund kein Anlass bestand, einen dritten Fluorsubstituenten vorzusehen.
Soweit der von den Klägerinnen beauftragte Sachverständige Prof. Dr. F erklärt, ausgehend von den im Klagepatent offenbarten Mono- und Difluor-Substitutionen des Phenylrings hätte der Trifluor-substituierte Aromat als logischer nächster Schritt auf der Hand gelegen (F, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 14. April 2021, vorgelegt als Anlage LL 38, dort S. 5), vermag die Kammer dem nicht zu folgen. Die gutachterliche Stellungnahme setzt sich nicht mit der Funktionsweise des Halophenylrings und seiner Wirkung für die integrasehemmende Aktivität der Verbindung auseinander. Er gesteht sogar zu, dass die Anzahl der Fluor-Substituenten an einem Aromaten dessen elektrostatisches Potential auf der Oberfläche verändern können. Allerdings bleibt er für seine Behauptung, die elektrostatischen Effekte infolge einer Änderung der Zahl der Substituenten sei nur schwach und aus prinzipiellen Gründen sei von keinem relevanten Einfluss der Änderung des elektrostatischen Potentials auf die pharmakologische Wirkung auszugehen (F, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 14. April 2021, vorgelegt als Anlage LL 38, dort S. 2), jede Begründung und jeden Beleg schuldig. Zutreffend haben die Beklagten in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, dass die gutachterlichen Ausführungen nicht zu den Darstellungen der Ladungsverteilung auf der Oberfläche von Benzol und Polyfluorbenzol passen (F, a.a.O.; vgl. auch Cotelle, Zweite gutachterlicher Stellungnahme, vorgelegt als Anlage B 19, in deutscher Übersetzung Anlage B 19a, dort S. 5). Unschädlich ist insofern, dass die Darstellungen nicht unmittelbar den gebundenen Halophenylring der in der Klagepatentschrift offenbarten Verbindungen und der angegriffenen Ausführungsform wiedergeben, sondern den isolierten (nicht, einfach oder mehrfach substituierten) Benzolring, und auch nicht das genaue Maß der Ladungsverteilung. Der Fachmann konnte daraus jedenfalls ableiten, dass es zu Veränderungen der Ladungsverteilung kommt, die sich auf das Bindungsverhalten des Halophenylrings und damit auf die integrasehemmende Wirkung der Gesamtverbindung negativ auswirken können. Die Klägerinnen tragen nicht vor, welchen Anlass der Fachmann haben sollte, sich darüber hinwegzusetzen und eine Verbindung mit einem dreifach fluorsubstituierten Phenylring zu testen. Daher trägt auch der Verweis auf einen einfach durchzuführenden Fluorscan (vgl. F, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 14. April 2021, vorgelegt als Anlage LL 38, dort S. 1) nicht. Abgesehen davon, dass nicht dargelegt ist, wie ein solcher Fluorscan belegen kann, dass ein dreifach fluorsubstituierter Phenylring die integrasehemmende Aktivität nicht herabsetzt, spricht gegen seine Durchführung auch die mangelnde Erfolgserwartung; der Scan müsste vielmehr ins Blaue hinein erfolgen.
c)
Der Ring A der angegriffenen Ausführungsform in seiner spezifischen Struktur war für den Fachmann ebenfalls nicht auffindbar.
Die angegriffene Ausführungsform unterscheidet sich von den geschützten Verbindungen auch im Hinblick auf die Gestalt des A-Rings. Bei den A-Ringen der geschützten Verbindungen handelt es sich durchweg um Heterozyklen mit einem Sauerstoff- und einem Stickstoffatom oder mit zwei Stickstoffatomen. Zudem weisen sie keinen, ein oder zwei Alkylreste (C1- C2- oder C3-Alkyl) an bestimmten Positionen auf. Bei dem A-Ring der angegriffenen Ausführungsform handelt es sich hingegen um einen Heterozyklus mit einem Sauerstoff- und einem Stickstoffatom, der an Position 4, 6 eine Kohlenstoffbrücke C2H4 aufweist. Ob man diese Ringstruktur im Ergebnis als monozyklischen Ring mit einer Verbrückung oder als verbrückte bizyklische Ringstruktur bezeichnet, ist für die Entscheidung letztlich ohne Bedeutung. Gleiches gilt für die Frage, ob die Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform als 7-gliedriger Ring mit Stickstoff und Sauerstoff als Heteroatomen (1,3-Oxazepin) mit einer Methylenbrücke oder als 6-gliedriger Ring mit Stickstoff und Sauerstoff als Heteroatom (1,3-Oxazin) mit einer Ethylenbrücke bezeichnet wird. Nachfolgend wird die Struktur weiterhin Ring A oder A-Ring genannt und der Begriff der Verbrückung verwendet. In allen Fällen ist in Bezug auf die angegriffene Ausführungsform die nachstehende Verbindung mit der den Ring A bildenden Struktur (links) angesprochen:
Für den Fachmann lag eine Verbrückung als Alternative zu einem Heterozyklus mit endständigen Alkylresten nicht dergestalt auf der Hand, dass es besonderer Anstöße, Anregungen, Hinweise oder Anlässe für eine solche abweichende Ausführung nicht mehr bedurfte. An solchen fehlt es aber. Für das Auffinden der angegriffenen Ausführungsform musste der Fachmann erfinderisch tätig werden.
aa)
Die abweichende Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform gehörte im Prioritätszeitpunkt nicht dergestalt zum allgemeinen Fachwissen, dass sie als nach ihrer Art und Funktion für mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbare Anwendungsfälle geeignetes Mittel bekannt war, seine Verwendung als Ersatzmittel aufgrund gleicher Funktionalität zweckmäßig war und sie sich auch sonst als nicht unmöglich, mit Schwierigkeiten verbunden oder untunlich darstellte.
Unstreitig waren im Stand der Technik verbrückte Ringstrukturen bekannt (vgl. E, Gutachterliche Stellungnahme vom 24. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 30, dort S. 9 f m.w.Nw.; G, Gutachterliche Stellungnahme vom 26. November 2020, dort Abschn. II mit Anlagen 1-1 und 1-2). Es war auch bekannt, die Verbrückung als Mittel zur „topologischen Exploration“ zu verwenden (E, Gutachterliche Stellungnahme vom 24. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 30, dort S. 9 f mit Verweis auf Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2003, S. 291-293). Gemeint ist damit eine Strategie zur Erkundung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen, bei der – für den Fall, dass das Zielprotein völlig unbekannt ist – eine Verbindung systematisch in jeder Richtung (Nord, Süd, West, Ost) Variationen unterzogen wird (Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2003, S. 291, vorgelegt als Anlage zu E, Gutachterliche Stellungnahme vom 24. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 30). Unstreitig waren jedoch verbrückte Ringstrukturen im Rahmen integrasehemmender Verbindungen nicht bekannt. Auch bei dem Anti-HIV-Wirkstoff Marviroc handelt es sich nicht um einen Integrasehemmer, sondern einen CCR5-Inhibitor, bei dem ein Piperidinring verbrückt wurde, was zu einem Azabicyclooctan im Zentrum des Moleküls führte (Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 17. März 2021, vorgelegt als Anlage B 19, in dt. Übersetzung B 19a, dort zu Frage 3b)). CCR5-Inhibitoren haben eine andere Wirkungsweise als Integrase-Inhibitoren, die Lage des verbrückten Rings und die Funktion dieses Rings für die CCR5-inhibitorische Wirkung sind ebenfalls andere (Cotelle a.a.O.). Damit fehlte es im Prioritätszeitpunkt schon an der Kenntnis eines Austauschmittels, das sich in mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbaren Anwendungsfällen als geeignetes Mittel erwiesen hatte. Da nicht einmal die Funktionsweise des A-Rings innerhalb der erfindungsgemäßen Gesamtverbindungen verstanden war und auch das Klagepatent insofern lediglich verlangt, dass bei seiner Variation die integrasehemmende Aktivität beibehalten wird (Abs. [0017]), war dem Fachmann eine verbrückte Ringstruktur, wie von der angegriffenen Ausführungsform verwendet, nach Art und Funktion nicht als gleichwirkendes Mittel im Austausch für die erfindungsgemäßen A-Ringe bekannt.
bb)
Der Fachmann erhielt weder im Klagepatent, noch aus dem Stand der Technik eine Anregung, statt eines A-Rings, wie ihn die geschützten Verbindungen aufweisen, eine verbrückte Ringstruktur wie die der angegriffenen Ausführungsform zu verwenden.
(1)
Das Klagepatent gibt keinen Anstoß, keine Anregung und auch sonst keinen Hinweis, den A-Ring mit einer Verbrückung statt mit endständigen Alkylresten zu versehen.
(a)
Es kann zugunsten der Klägerinnen angenommen werden, dass der Fachmann die Variabilität des A-Rings erkennt und die mit den geschützten Verbindungen offenbarten Alkylreste abgeändert werden können. Dies ergibt sich nicht nur daraus, dass das Klagepatent eine Vielzahl von Verbindungen offenbart mit A-Ringen, deren Struktur sich von den A-Ringen der 34 geschützten Verbindungen unterscheidet und die ausweislich der Tabellen 1 und 2 (Abs. [0420] und [0422]) einer guten integrasehemmenden Wirkung nicht entgegenstehen. Abgesehen von dem konkreten Hinweis in der Klagepatentschrift, dass der Ring A variiert werden kann (Abs. [0017]), ist aus fachmännischer Sicht auch der Schluss gerechtfertigt, dass es eine große Vielzahl weiterer möglicher Strukturen für den A-Ring, insbesondere anderer Alkylreste, geben kann, von denen jedenfalls im Einzelfall nicht von vornherein ausgeschlossen werden kann, dass bei ihrer Verwendung die integrasehemmende Aktivität der Gesamtverbindung nicht beibehalten werde.
(b)
Gleichwohl gelangt der Fachmann nicht zu einer Verbrückung des A-Rings als Alternative zu den Ringstrukturen der geschützten Verbindungen. Das Klagepatent selbst kennt keine verbrückten Ringstrukturen. Abgesehen von der Variation der Heteroatome (zweimal Stickstoff oder einmal Stickstoff und einmal Sauerstoff) haben alle geschützten Verbindungen einen sechsgliedrigen A-Ring, der keinen, einen oder zwei Alkylreste aufweist. Die weiteren offenbarten Verbindungen – etwa in der Tabelle 2 des Klagepatents – weisen A-Ringe auf, die teilweise fünfgliedrig sind und/oder mit weiteren Ringen anelliert oder kondensiert sind. Für eine Verbrückung erhält der Fachmann keine Anregung.
(c)
Die Klägerinnen haben auch nicht dargelegt, von welcher konkreten, in der Klagepatentschrift offenbarten Verbindung aus der Fachmann zu einer verbrückten Struktur, wie sie die angegriffene Ausführungsform verwendet, gelangen soll.
Mit der Klageschrift hat die Klägerin auf eine Verbindung mit einem Ring A, der als 1,3-Oxazin mit jeweils einem Methylrest an Position 4 und 6 ausgestaltet ist, abgestellt. Die Verbrückung ergebe sich dann aus einer unmittelbaren Verbindung der beiden Kohlenstoffatome der beiden Methylreste. Eine solche Verbindung gehört aber nicht zu den mit den Ansprüchen 1 und 3 des Klagepatents geschützten Verbindungen. Auch die Tabelle 2 der Klagepatentschrift (Abs. [0422]) enthält eine solche Verbindung nicht. Ob die Klagepatentschrift an anderer Stelle eine solche Verbindung offenbart, ist nicht dargetan. Abgesehen davon fehlt es aber auch daran, dass für eine solche Verbindung – so sie denn überhaupt in der Klagepatentschrift beschrieben ist – nicht offenbart ist, dass sie eine gute inhibitorische Wirkung aufweist. Es fehlt damit an jeglichem Anreiz für die Wahl dieser Verbindung als Ausgangspunkt für die Überlegung, wie der Ring A abgewandelt werden könnte.
Die Klägerinnen haben in der Klageschrift weiterhin die Verbindung D genannt, allerdings nur, um herauszustellen, an welchen Stellen sich die angegriffene Ausführungsform von dieser Verbindung unterscheidet, so dass der Umstand der Erteilung eines Patents auf die angegriffene Ausführungsform nicht als Beleg für das Fehlen der Auffindbarkeit dieser alternativen Verbindung herangezogen werden könne. Damit ist nicht dargetan, wie der Fachmann vom Ring A der Verbindung D zu dem A-Ring der angegriffenen Ausführungsform gelangt. Immerhin gehört D zu den geschützten Verbindungen (Verbindung Y-3) und zeichnet sich dadurch aus, dass Ring A als 1,3-Oxazin mit einem Methylrest an Position 4 ausgestaltet ist. Auch wenn die Verbindung Y-3 als D wirtschaftlich sehr erfolgreich wurde und insofern ein Anreiz bestand, diese Verbindung unter Beibehaltung seiner Wirkungen abzuwandeln, ist nicht vorgetragen und auch sonst nicht ersichtlich, wie der Fachmann von der Verbindung D zu einer Ethyl- oder Ethylenverbrückung zwischen Position 4 und 6 gelangen sollte. Mit Blick auf die zahlreichen anderen Verbindungen gibt die Patentschrift allenfalls einen Hinweis, die Länge des Alkylrests zu variieren oder weitere endständige Alkylreste oder auch annellierte oder kondensierte Ringe vorzusehen. Für eine Verlängerung des Methylrests zu einem Ethylen, das durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoff an Position 6 des A-Rings zu einer Verbrückung führt, gibt das Klagepatent jedoch keinen Hinweis, zumal der Methylrest eine andere stereochemische Orientierung hat als bei der abgewandelten Ausführung, was ebenfalls nicht zur Auffindbarkeit der abgewandelten Lösung beiträgt.
Soweit die Klägerinnen auf die Verbindungen Z-30 und Z-44 im Hinblick auf den mit dem A-Ring der angegriffenen Ausführungsform vergleichbaren Raumbedarf verweisen, ist ebenfalls nicht erkennbar, wie der Fachmann von diesen Verbindungen aus zu einer verbrückten Struktur am A-Ring kommen soll (zur Bedeutung des Raumbedarfs s.u.). Denn die Verbindungen Z-30 und Z-44 unterscheiden sich von der angegriffenen Ausführungsform dadurch, dass der A-Ring zwei Stickstoffatome und nicht ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom aufweist. Dazu verhalten sich die Klägerinnen in keiner Weise. Darüber hinaus befinden sich die Substituenten der Verbindungen Z-30 und Z-44 nicht an Position 4 und 6, zudem handelt es sich um Methyl und Isopropyl, die – dies zeigt bereits der Vergleich der Verbindungen Z-30 und Z-44 – in verschiedenen Konformationen vorliegen können. Mit einer Verbrückung mittels Ethylen an Position 4 und 6 wie bei der angegriffenen Ausführungsform hat diese Struktur zunächst wenig gemein und es ist nicht ersichtlich, wie der Fachmann zu der abgewandelten Struktur gelangen sollte.
(d)
Die Kammer vermag den Klägerinnen auch nicht in ihrer Auffassung zu folgen, der Fachmann leite aus den in der Klagepatentschrift offenbarten Verbindungen übergeordnete relevante Strukturmerkmale ab, anhand derer die abgewandelte Ausführung auffindbar war.
(aa)
Zunächst ist zu berücksichtigen, dass das Klagepatent in der eingeschränkten Fassung keine Stoffklasse schützt. Auch wenn alle geschützten Verbindungen dieselben konstanten Strukturelemente aufweisen, von denen im Prioritätszeitpunkt bekannt war, dass sie für die integrasehemmende Wirkung der Verbindung maßgebend sind, beschränkt sich der Gegenstand des Patents in der eingeschränkten Fassung auf 34 Einzelverbindungen. Schutzgegenstand ist keine durch diese Verbindungen definierte Variationsbreite, die alles umfasst, was sich innerhalb dieser Variationsbreite bewegt. Die geschützten Einzelverbindungen können nicht mit Erfolg als Repräsentanten einer wie auch immer definierten (siehe dazu näher unten) allgemeineren technischen Lehre angesehen werden, von der aus letztlich der Schutzbereich definiert wird. Dies ist allenfalls dann gerechtfertigt, wenn für sämtliche Verbindungen dieser allgemeineren technischen Lehre – zum Beispiel auch alle Verbindungen mit allen Arten von Verbrückungen des A-Rings und ggf. weiteren Substituenten, zu denen auch die angegriffene Ausführungsform gehört – behauptet werden kann, sie seien zu den 34 geschützten Verbindungen gleichwirkend und als solche auch auffindbar. Davon kann aber nicht ausgegangen werden und das behaupten auch die Klägerinnen nicht. Dies scheitert bereits daran, dass überhaupt nur von zwei der 34 Verbindungen in der Klagepatentschrift der Grad der integrasehemmenden Fähigkeit angegeben ist (Z-30 und Z-44). Neben den 34 geschützten Verbindungen existiert eine große Vielzahl weiterer Verbindungen, die von der allgemeineren technischen Lehre umfasst sind, von deren integrasehemmende Aktivität jedoch nichts bekannt ist. Noch weniger kann von allen Verbindungen, die zu dieser allgemeineren Lehre gehören, behauptet werden, sie seien mit den geschützten Verbindungen gleichwirkend und auch auffindbar.
(bb)
Die Klägerinnen sind insbesondere der Ansicht, der Fachmann entnehme nach einer Analyse der geschützten Verbindungen als relevante Strukturmerkmale einen sechsgliedrigen Ring A, der ein variables Raumvolumen toleriert, dessen Substituenten jedoch apolar sind und ein geringes Raumvolumen aufweisen. Dem vermag die Kammer nicht beizutreten. Jedenfalls lässt sich mit dem Begründungsansatz der Klägerinnen die Auffindbarkeit der abgewandelten Ausführung nicht rechtfertigen.
(α)
Die Klagepatentschrift enthält keine Ausführungen dazu, welche Gestaltungen des A-Rings vorteilhaft sind für die Beibehaltung der integrasehemmenden Aktivität. Insbesondere erfährt der Fachmann nicht, dass es auf die Sechsgliedrigkeit des A-Rings, die Apolarität der Substituenten und einen geringen Raumbedarf des A-Rings ankommen könnte. Im Prioritätszeitpunkt war die Funktionsweise der Integraseinhibitoren noch nicht vollständig verstanden. Es existierte noch kein Modell der Integrase. Es war zwar die Wirkung des DKA-Motivs bekannt, aber die Funktionsweise der mit einem Halophenylring substituierten Carbamoylgruppe war nur in Ansätzen verstanden, die des A-Rings oder anderer Reste oder Gruppen an den beiden Oxo-, Hydroxyl- und Oxo-substituierten Heterozyklen jedoch gar nicht. Vor allem war nicht bekannt, dass der A-Ring oder auch andere Reste oder Gruppen in einer Bindungsta-sche der Integrase aufgenommen werden und so der Verankerung des Inhibitors dienen. Ohne diese Kenntnis gab es aber keine Anregung, in welche Richtung der Fachmann den Ring A hätte variieren sollen, um zu einer abgewandelten, aber gleichwirkenden Lösung zu gelangen. Insbesondere war nicht ersichtlich, dass es auf die Sechsgliedrigkeit, die Apolarität oder den Raumbedarf als maßgebliche Kriterien ankommen könnte.
(β)
Aus den geschützten Verbindungen allein lässt sich nicht ableiten, dass es für die integrasehemmende Wirkung auf den Raumbedarf oder die Apolarität der Substituenten ankommen könnte. Es trifft zwar zu, dass die geschützten Verbindungen durchweg keine oder maximal zwei Substituenten aufweisen und diese Substituenten ein C1-, C2- oder C3-Alkyl sind, also keine größeren Substituenten vorhanden sind. Mangels näherer Kenntnis des Fachmanns von dem Zweck und der Funktionsweise des A-Rings und seiner Struktur erschließt sich ihm aber nicht, dass es für die Beibehaltung der integrasehemmenden Wirkung maßgebend auf den Raumbedarf oder die Polarität der Substituenten ankommen könnte. Ein Strukturelement wie der A-Ring und auch die in den geschützten Verbindungen verwendeten A-Ringe haben verschiedene chemische und physikalische Eigenschaften. Welche von ihnen in welchem Umfang Einfluss auf die inhibitorischen Fähigkeiten der Gesamtverbindung haben, war im Prioritätszeitpunkt nicht bekannt.
(γ)
Die Klägerinnen gelangen zu den von ihnen genannten übergeordneten Strukturmerkmalen durch einen Vergleich der geschützten Verbindungen mit den in Tabelle 1 und 2 des Klagepatents (Abs. [0420] und [0422]) genannten Verbindungen. Sie wählen diesen Ansatz, weil das Klagepatent nur in den genannten Tabellen eine Aussage über die inhibitorische Fähigkeit einzelner Verbindungen macht. Allerdings sagt dieser „interne“ Vergleich nichts über die Funktionsweise und Wirkungen der geschützten Verbindungen und welche Eigenschaften des A-Rings von Bedeutung sind, um die integrasehemmende Aktivität einer Verbindung beizubehalten. Insofern vermag die Kammer der Auffassung der Klägerinnen nicht zu folgen, dass sich jede Änderung von Ring A auf die Eigenschaften der jeweiligen Verbindung auswirke, mit Ausnahme der potenten Integrasehemmung, die durch die konstanten Strukturelemente der gemeinsamen Struktur bewirkt werde. Denn bloß weil die Funktionsweise des A-Rings und sein Beitrag zur integrasehemmenden Aktivität der Verbindung nicht verstanden waren, folgt daraus nicht, dass er gar keinen Beitrag leistet und nahezu beliebig abgewandelt werden kann. Etwas anderes lässt sich auch der Klagepatentschrift und den Tabellen 1 und 2 nicht entnehmen.
Es kann dahinstehen, ob mit dem in der Klagepatentschrift für die Tabelle 2 dargestellten Tests (Abs. [0422]) spezifisch die integrasehemmende Aktivität einer Verbindung bestimmt werden kann oder ob nicht andere Wirkungen für das Messergebnis ursächlich waren. Ebenso wenig bedarf es einer Entscheidung, ob die Tabelle 2 überhaupt Aussagen über Struktur-Wirkungsbeziehungen zulässt.
Die Kammer hat jedenfalls durchgreifende Zweifel, dass der Fachmann die Apolarität der Alkylreste als relevantes Strukturmerkmal erfindungsgemäßer A-Ringe auffasst. Zwar sind alle Alkylreste der geschützten Verbindungen apolar. Dem Klagepatent lässt sich aber nicht entnehmen, dass es auf die Apolarität als relevantes Strukturmerkmal für die Lehre des Klagepatents maßgeblich ankommt. Bereits die Tabelle 1 zeigt, dass trotz des polaren Substituenten (ein Sauerstoffatom am Alkylrest) die Verbindung H-2 die höchste inhibitorische Wirkung im Vergleich zu den anderen beiden Verbindungen hat. Dabei unterscheidet sich die Verbindung F-2 kaum von der Verbindung H-2 hinsichtlich ihres Raumbedarfs für Ring A. Die Alkylreste finden sich sogar an derselben Position des A-Rings und auch sonst gibt es keine Unterschiede zwischen den Verbindungen.
Zur Begründung für die Apolarität der Substituenten am Ring A als relevantes Strukturmerkmal verweisen die Klägerinnen desweiteren auf die Verbindungen Z-14, Z-27, Z-48, Z-54 und Z-55 der Tabelle 2. Diese geringe Anzahl an Verbindungen unter den insgesamt 60 getesteten Verbindungen lässt jedoch nicht eindeutig den Schluss zu, dass die Polarität des Substituenten einen Einfluss auf die inhibitorische Wirkung der Verbindung hat. Auf eine solche Wirkung mögen die Verbindungen Z-14 und Z-27 im Vergleich zu ähnlich aufgebauten Verbindungen ohne polaren Substituenten (Z-10 oder Z-26) hindeuten. Z-48 und Z-54 lassen diesen Schluss jedoch nicht zu und Z-55 kann nicht entnommen werden, ob die schlechtere IC50-Kategorie nicht auf den Raumbedarf des Substituenten oder andere Ursachen zurückzuführen ist. Zudem finden sich mit Z-19 und Z-33 weitere Verbindungen mit polarem Substituenten, die sogar die höchste IC50-Klasse aufweisen und zwar bei recht hohem Raumbedarf. Umgekehrt finden sich Verbindungen wie Z-13 oder Z-20 mit einer mittleren IC50-Klasse, obwohl sie keine polaren Substituenten aufweisen und von denen auch nicht gesagt werden kann, dass sie sich hinsichtlich ihres Raumbedarfs oder anderer Eigenschaften wesentlich von anderen Verbindungen mit einer besseren IC50-Kategorie unterscheiden wie zum Beispiel Z-6 (im Vergleich zu Z-13) oder Z-16, Z-24 und Z-28 (im Vergleich zu Z-20). Im Ergebnis stellen die Tabellen für den Fachmann keine verlässliche Grundlage für die Annahme dar, dass die Apolarität der Substituenten ein zwingendes Strukturmerkmal für die Beibehaltung der integrasehemmenden Aktivität bildet. Es lassen sich von der Polarität eines Substituenten keine eindeutigen Schlüsse auf die integrasehemmende Aktivität der Verbindung ziehen.
Es lässt sich anhand der Tabelle 2 auch nicht sicher feststellen, dass der Raumbedarf des A-Rings mit seinen Substituenten für die Beibehaltung der integrasehemmenden Aktivität der Gesamtverbindung maßgebend ist. Die Tabelle 2 ist in dieser Hinsicht nicht eindeutig und lässt auch andere Interpretationen zu. Richtig ist, dass das Klagepatent eine Vielzahl von Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturen für den Ring A offenbart. 60 dieser Verbindungen wurden getestet und finden sich in den Tabellen 1 und 2. Richtig ist auch, dass diese Verbindungen je nach Struktur des A-Rings einen unterschiedlichen Raumbedarf haben. Für den Fachmann ist auch erkennbar, dass der unterschiedliche Raumbedarf eine gewisse Variationsbreite eröffnet. Aus dem unterschiedlichen Raumbedarf lassen sich aber keine eindeutigen Rückschlüsse auf etwaige Zusammenhänge mit der integrasehemmenden Aktivität ziehen. In der Beschreibung des Klagepatents finden sich keine konkreten Hinweise darauf, dass es für die Beibehaltung der integrasehemmenden Wirkung einer Verbindung in irgendeiner Weise auf den Raumbedarf des A-Rings und seiner Substituenten ankommen könnte. Auch aus der Tabelle 2 lässt sich nicht allgemein schlussfolgern, dass Verbindungen mit einem A-Ring mit hohem Raumbedarf einer integrasehemmenden Aktivität eher abträglich sind als solche mit niedrigem Raumbedarf. Die Tabelle 2 zeigt viele Verbindungen, die trotz eines höheren Raumbedarfs in die höchste IC50-Kategorie fallen, während einzelne, hinsichtlich des Raumbedarfs vergleichbare Verbindungen zur mittleren Kategorie gehören. So zeigen die Verbindungen Z-6, Z-15, Z-16, Z-19, Z-22 bis Z-24, Z-28 oder Z-37 einen mit den Verbindungen Z-13 und Z-20 vergleichbaren Raumbedarf, haben aber bessere inhibitorische Fähigkeiten als diese (IC50-Kategorie (*) statt (**)). Ein ähnliches Bild ergibt sich für Z-38 im Verhältnis zu Z-46, Z-51 oder Z-54. Wird weiterhin berücksichtigt, dass der A-Ring teilweise auch zwischen 5- und 6-Gliedrigkeit variiert und als Heteroatome teilweise zwei Stickstoffatome und teilweise ein Sauerstoff- und ein Stickstoffatom aufweist, lassen sich über die Auswirkungen eines geänderten Raumbedarfs auf die integrasehemmende Aktivität der Verbindung keine abschließenden Aussagen treffen. Daher kann die Kammer auch nicht der Auffassung der Klägerinnen folgen, ein fünfgliedriger Ring A sei „ohnehin empfindlicher“ als ein sechsgliedriger Ring, da dies auch von der Anzahl, der Position und der Struktur der Substituenten abhängen kann. Zu der Auswahl der Heteroatome und ihren Wirkungen äußern sich die Klägerinnen gar nicht.
In dem Zusammenhang haben die Beklagten zudem zutreffend darauf hingewiesen, dass mit Ausnahme der Verbindung C-2 der Tabelle 1, die als Substituenten lediglich Wasserstoff aufweist, alle getesteten Verbindungen einen mit einem oder mehreren weiteren Ringen anellierten A-Ring oder einen nicht-anellierten A-Ring aufweisen, wobei die Substituenten im zweiten Fall ein linearer oder ein verzweigter Substituent oder ein weiterer Ring sein kann. In allen Fällen haben die Verbindungen dadurch die Fähigkeit, unterschiedliche Konformationen anzunehmen, indem die Substituenten frei rotieren oder jedenfalls – im Fall des anellierten A-Rings – umklappen können. Es ist nicht ausgeschlossen, dass gerade die Möglichkeit, verschiedene Konformationen anzunehmen, Einfluss auf die Beibehaltung der inhibitorischen Fähigkeiten der Gesamtverbindung hat.
(cc)
Im Ergebnis erkennt der Fachmann zwar anhand der 34 beanspruchten Verbindungen, dass sich diese im Vergleich zu den getesteten Verbindungen durch einen sechsgliedrigen Ring A mit geringerem Raumbedarf auszeichnen, weil der A-Ring nicht mehr als zwei von Wasserstoff verschiedene Substituenten aufweist, die zudem nicht über ein C3-Alkyl hinausgehen, mithin auch apolar sind. Der Vergleich mit den Tabellen 1 und 2 gibt jedoch keinen eindeutigen Hinweis darauf, welche technischen Wirkungen oder Funktionsweisen mit der Konzentration auf diese Strukturmerkmale verbunden sein sollen. Selbst wenn der Fachmann annimmt, dass für die geschützten Verbindungen eine inhibitorische Wirkung in der oberen IC50-Kategorie (*) zu erwarten sein dürfte, enthält der Fachmann daraus keine Anregung und auch sonst keinen Hinweis, am Ring A eine Verbrückung wie bei der angegriffenen Ausführungsform vorzusehen.
Aus dem Klagepatent ergibt sich keine Richtung, in die der Fachmann eine alternative Lösung weiter hätte suchen sollen. Eine solche alternative Lösung hätte auch in Richtung weiterer oder anderer Substituenten mit einem größeren Raumbedarf liegen können. Dies schließen weder die Auswahl der geschützten 34 Verbindungen, noch die in den Tabellen 1 und 2 getesteten Verbindungen aus. Die Tabellen stellen gerade keine Handlungsanleitung dar. Die Abwandlung des A-Rings durch einen fünfgliedrigen Ring oder einen Ring mit größerem Raumbedarf, als ihn die 34 geschützten Verbindungen aufweisen, kann allenfalls dazu führen, dass eine Verletzung mit äquivalenten Mitteln zu verneinen ist, weil sich die abgewandelte Lösung in ihren spezifischen Wirkungen vielleicht mit der unter Schutz gestellten Lösung deckt, sich aber nicht in ähnlicher Weise wie diese Lösung von der nur in der Beschreibung, nicht aber im Patentanspruch aufgezeigten Lösungsvariante unterscheidet (BGH GRUR 2012, 45 – Diglycidverbindung). Darauf kommt es aber für die Auffindbarkeit der alternativen Lösung nicht an. Letztlich ist die Richtung, in die der Fachmann suchen sollte, nahezu beliebig. Es sind unzählige A-Ringe denkbar und kommen als Alternative für die erfindungsgemäßen A-Ringe auch in Betracht, die sich hinsichtlich Anzahl, Position, Länge, Ausrichtung und Polarität ihrer Substituenten von der erfindungsgemäßen Lösung unterscheiden. Da mangels Kenntnis der konkreten Funktionsweise des A-Rings im Zusammenhang mit der integrasehemmenden Wirkung der Gesamtverbindung aber nicht sicher absehbar war, ob bei der Verwendung bestimmter Variationen des A-Rings die inhibitorische Wirkung beibehalten wird, kann nicht davon ausgegangen werden, dass gerade der für die angegriffene Ausführungsform verwendete abgewandelte A-Ring als gleichwirkend auffindbar war.
Gegen die Auffindbarkeit spricht stattdessen, dass der A-Ring der angegriffenen Ausführungsform durch die Verbrückung zum einen eine eher rigide oder starrere Struktur erhält und zum anderen in seiner Ausdehnung nicht über den Umfang des A-Rings hinausgeht, sondern eher verengt wird und sich weiter in die Höhe erstreckt, mithin eine Kugelform erhält. Damit geht die räumliche Anordnung und der Raumbedarf in eine andere Richtung als bei einer Verbindung mit einem A-Ring, dessen Raumbedarf sich zwischen einem ebenen sechsgliedrigen Ring ausschließlich mit Wasserstoffsubstituenten und Ringen mit über den Umfang hinaus strebenden Substituenten erstreckt. Insofern wird der Raumbedarf von Ring A der angegriffenen Ausführungsform auch nicht von dem der Verbindungen Z-30 und Z-44 umfasst, da es sich – worauf die Beklagten zutreffend hingewiesen haben – um eine andere räumliche Anordnung der Substituenten im Vergleich zur Verbrückung handelt. Zudem ist zu berücksichtigen, dass keine Teile der abgewandelten Lösung sich umklappen lassen oder frei rotierbar sind, wie dies bei allen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten der 34 geschützten Verbindungen und der in den Tabellen 1 und 2 getesteten Verbindungen der Fall ist. Es ist nicht ersichtlich, wie der Fachmann von diesen, in mehreren Konformationen vorliegenden Verbindungen zu der eher starreren Struktur des A-Rings der angegriffenen Ausführungsform finden soll.
Dagegen können die Klägerinnen nicht mit Erfolg einwenden, die Verringerung der Flexibilität durch eine verbrückte Struktur sei mit keinen Vorteilen verbunden, da im Bereich der verbrückten Substituenten kein weiterer Raumbedarf existiere. Denn die genaue Funktionsweise des A-Rings für die geschützte Verbindung, insbesondere die Anordnung innerhalb einer Bindungstasche war im Prioritätszeitpunkt nicht bekannt, so dass auch keine abschließende Aussage darüber getroffen werden konnte, ob der spezifische, durch die verbrückte Struktur geschaffene Raumbedarf einer integrasehemmenden Aktivität der Gesamtverbindung entgegensteht. Sofern auf die Wirkungen von C abgestellt wird, um zu belegen, dass die geringere Flexibilität des A-Rings der angegriffenen Ausführungsform auf die patentgemäße Wirkung keinen Einfluss hat, handelt es sich um eine rückschauende Betrachtung, aus der sich für die Auffindbarkeit nichts ableiten lässt.
cc)
Schließlich ergibt sich auch aus dem Stand der Technik im Prioritätszeitpunkt keine Anregung und kein Hinweis darauf, als Alternative zu den A-Ringen der 34 geschützten Verbindungen die verbrückte Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform zu verwenden. Auch wenn dem Fachmann verbrückte Ringstrukturen als solche im Stand der Technik bekannt waren, folgt daraus nicht zwangsläufig, dass er ohne erfinderisch tätig zu werden, erkannt hätte, dass sie als Ersatz für den A-Ring der geschützten Verbindungen verwendet werden können.
Die Klägerinnen führen als Beleg dafür, dass eine verbrückte Ringstruktur, wie sie in der angegriffenen Ausführungsform verwendet wird, sich in vergleichbarer Weise auch in anderen Wirkstoffen, insbesondere in Muscarinrezeptor-Antagonisten wie Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid, wiederfinden lasse (E, Gutachterliche Stellungnahme vom 24. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 30, dort S. 9). Allerdings hätte der Fachmann auf der Suche nach einer Alternative für den A-Ring der geschützten Verbindungen nicht auf solche Muscarinrezeptor-Antagonisten zurückgegriffen, weil sie hinsichtlich Struktur und Funktion nicht mit Integrase-Inhibitoren verwandt sind (Landau, Gutachterliche Stellungnahme vom 21. März 2021, vorgelegt als Anlage B 18, dort Abs. [68], in deutscher Übersetzung Anlage B 18a) und somit aus einem anderen Anwendungsbereich stammen, den der Fachmann nicht herangezogen hätte. Da der Muskarinrezeptor ein Rezeptor für andere Liganden als das Target der Integrase ist und keine Ähnlichkeit mit diesem hat (Landau, a.a.O.), stand auch nicht zu erwarten, dass die verbrückte Struktur in einem Integrase-Inhibitor dieselbe Wirkung entfaltet. Es war überhaupt nicht abzusehen, welche Wirkungen die Verwendung der bizyklischen Ringstruktur wie in der angegriffenen Ausführungsform haben würde (Landau, Gutachterliche Stellungnahme vom 21. März 2021, vorgelegt als Anlage B 18, dort Abs. [69], in deutscher Übersetzung Anlage B 18a).
Gleiches gilt für den bereits erwähnten Wirkstoff Maraviroc. Auch wenn es sich dabei um einen Wirkstoff im HIV-Bereich handelt, hat er als CCR5-Antagonist strukturell und funktional keine Ähnlichkeit mit den erfindungsgemäßen Integraseinhibitoren (vgl. Landau, Gutachterliche Stellungnahme vom 21. März 2021, vorgelegt als Anlage B 18, dort Abs. [68], in deutscher Übersetzung Anlage B 18a; vgl. auch Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 17. März 2021, vorgelegt als Anlage B 19, dort zu Frage 3, in deutscher Übersetzung als Anlage B 19a), so dass ohne Einschränkung auf die Ausführungen zum Muskarinrezeptor verwiesen werden kann. Zudem haben die Beklagten unter Verweis auf Wood et al., (Progress in Medicinal Chemistry Vol. 43, 234, vorgelegt als Anlage B 22) vorgetragen, dass die Verbrückung in Maraviroc gerade deshalb eingeführt wurde, um die bekannte Interaktion zwischen Pharmakophor und Inhibitor zu stören mit dem Ziel, den Metabolismus zu verringern. Diese Funktion der bizyklischen Ringstruktur steht jedoch in keinem Zusammenhang mit der beabsichtigten Wirkung des A-Rings der geschützten Verbindungen, so dass ein Fachmann sie nicht als Alternative zu diesem herangezogen hätte.
Weiterhin hat der von den Klägerinnen beauftragte Sachverständige G weitere Naturstoffe und Wirkstoffe genannt, die verbrückte Ringsysteme aufweisen (G, Gutachterliche Stellungnahme vom 26. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 31, dort Abschnitt II.). Für keinen dieser Stoffe ist jedoch benannt, welche Funktion die verbrückte Ringstruktur innerhalb der Verbindung hat. Zudem hat keiner der Stoffe eine Ähnlichkeit mit einem Integrase-Inhibitor. Sie sind – wie auch die Muscarin-Rezeptor-Antagonisten und CCR5-Antagonisten – funktional und strukturell nicht mit den Integrase-Inhibitoren verwandt, so dass der Fachmann sie auf der Suche nach einem Ersatzmittel für den A-Ring der geschützten Verbindungen nicht herangezogen hätte (Hilgeroth, Zweite Gutachterliche Stellungnahme vom 19. März 2021, vorgelegt als Anlage B 20, dort S. 3; vgl. auch Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 17. März 2021, vorgelegt als Anlage B 19, dort zu Frage 3, in deutscher Übersetzung als Anlage B 19a).
Schließlich war es im Stand der Technik – wie bereits erwähnt – bekannt, die Verbrückung als Mittel zur „topologischen Exploration“ zu verwenden (E, Gutachterliche Stellungnahme vom 24. November 2020, vorgelegt als Anlage LL 30, dort S. 9 f mit Verweis auf Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2003, S. 291-293). Allerdings stellt die Verbrückung in dieser Veröffentlichung nur eine von mehreren Möglichkeiten zur Variation eines Piperazin-Rings dar. Andere Möglichkeiten umfassen den Ersatz durch ein Homopiperazin oder ein Piperidin; der Ring kann geöffnet werden oder mit Substituenten versehen werden (Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2003, S. 291-293, vorgelegt als Anhang zur Anlage LL 30, dort S. 293). Hinzu kommt, dass es sich bei diesen Variationen nur um solche in „Süd“-Ausrichtung handelt. Für andere Strukturelemente in „Nord“-, „Ost“- oder „West“-Ausrichtung werden noch wieder andere Variationen vorgeschlagen. Letztlich ist bezeichnend, dass das Lehrbuch an der zitierten Textstelle wiederholt darauf hinweist, welche Variationen vorgenommen werden können. Damit ist aber noch nichts darüber gesagt, ob der Fachmann sie auch vornehmen würde. Es ist nicht ersichtlich, dass das Lehrbuch von Wermuth irgendwelche Variationsmöglichkeit präferiert oder ihre Vor- oder Nachteile darstellt. Insofern gibt es keinen Anreiz, sich näher mit einer Verbrückung des A-Rings auseinanderzusetzen statt mit anderen Variationsmöglichkeiten. Vielmehr verweist das Lehrbuch selbst darauf, dass bei Unkenntnis der Zielregion die einzige Möglichkeit darin besteht, genug Synthesen zu bilden, um bevorzugte molekulare Eigenschaften herauszufinden (Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2003, S. 291-293, vorgelegt als Anhang zur Anlage LL 30, dort S. 291). Letztlich wird einfach ausprobiert. Wird weiterhin berücksichtigt, dass das Lehrbuch von Wermuth keine verbrückte 1,3-Oxazepin und auch keine verbrückte 1,3-Oxazin-Struktur offenbart (Cotelle, Zweite gutachterliche Stellungnahme vom 17. März 2021, vorgelegt als Anlage B 19, dort zu Frage 4, in deutscher Übersetzung als Anlage B 19a), erschließt sich nicht, wie der Fachmann zur abgewandelten Lösung gelangen soll.
Schließlich haben die Klägerinnen noch auf das Lehrbuch von Patrick, „An Introduction to Medicinal Chemistry“, 2nd Ed., 2001 (Anlage D 11 zu Anlage B 2) verwiesen, wonach die „Rigidification“ einer Struktur eine verbreitete Methode sei, um die Aktivität eines Wirkstoffs zu erhöhen und seine Nebenwirkungen zu verringern (s. Kap. 9.10 der Anlage D 11 zu Anlage B 2). Das Lehrbuch geht davon aus, dass ein Wirkstoff in zwei Konformationen vorliege, von denen eine aktiv ist und die andere nicht. Durch die „Rigidification“ soll der Wirkstoff dann in der aktiven Konformation „eingeschlossen“ werden. Der übliche Weg dafür sei es, das Gerüst eines Wirkstoffs in einen Ring zu inkorporieren. Allerdings geben auch diese Ausführungen dem Fachmann keinen Anreiz, den A-Ring der geschützten Verbindungen durch eine Verbrückung abzuwandeln. Abgesehen davon, dass es im Streitfall nicht um die Konservierung einer bestimmten Konformation geht, liegt der A-Ring als solcher bereits als Ring und damit in einer eher starren Form vor. Es sind die anellierten und nicht-anellierten Substituenten, die für die verschiedenen Konformationen des A-Rings sorgen und vom Klagepatent hingenommen, wenn nicht sogar als vorteilhaft wahrgenommen werden, weil die Verbindungen durchweg gute IC50-Werte haben. Diese Substituenten werden bei der alternativen Ausführungsform jedoch einfach weggelassen und der sechsgliedrige Ring selbst mit einer Verbrückung versehen, die ihn noch starrer und auch enger macht. Für eine solche „Rigidification“ gibt aber auch das Lehrbuch von Patrick keinen Anhalt. Zudem weist auch Patrick darauf hin, dass es potentielle Nachteile der „Rigidification“ gibt, weil es keine Garantie gebe, dass gerade die für die Aktivität erforderliche Konformation beibehalten werde (s. Kap. 9.10 der Anlage D 11 zur Anlage B 2).
Letztlich bleibt es dabei, dass rationales Wirkstoffdesign voraussetzt, dass die räumlichen Verhältnisse im Bereich der Bindungsstelle bekannt sein müssen, um die Wirkungen einer funktionellen Gruppe eines Substrats im Ansatz vorherzusehen (Hilgeroth, Zweite Gutachterliche Stellungnahme vom 19. März 2021, vorgelegt als Anlage B 20, dort S. 3). In Bezug auf die verbrückte Ringstruktur der angegriffenen Ausführungsform als Alternative zum A-Ring der geschützten Verbindungen bedeutet dies, dass sie nicht als gleichwirkend auffindbar war. Denn es gab mangels Kenntnis der genauen Funktionsweise des A-Rings und der räumlichen Verhältnisse der Bindungsstelle keinen Hinweis, die verbrückte Ringstruktur als gleichwirkende Alternative zum verwendeten A-Ring in Betracht zu ziehen. Vielmehr war nicht auszuschließen, dass sie tatsächlich einen nachteiligen Einfluss auf die integrasehemmende Aktivität hat (Hilgeroth, Zweite Gutachterliche Stellungnahme vom 19. März 2021, vorgelegt als Anlage B 20, dort S. 4).
B
Die Klage hat auch mit dem Hilfsantrag keinen Erfolg.
Den Klägerinnen stehen gestützt auf den Klagepatentanspruch in der erteilten Fassung keine Ansprüche auf Auskunft und Rechnungslegung und Schadensersatz aus Art. 64 EPÜ i.V.m. §§ 139 Abs. 2, 140b Abs. 1 und 3 PatG, §§ 242, 259 BGB gegen die Beklagten zu.
I.
Ausgehend von dem in der Klagepatentschrift dargestellten Stand der Technik und der sich daraus ergebenden Aufgabe, für die zur Vermeidung von Wiederholungen auf die Ausführungen zum Hauptantrag verwiesen wird, schlägt das Klagepatent als Lösung Verbindungen mit den Merkmalen des Klagepatentanspruchs 1 in der erteilten Fassung vor, die wie folgt gegliedert werden können:
Verbindung der Formel
worin
1. Ring A
Z = 0 oder NR26 (A-1)
ist;
2. R20 bis R26 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind;
3. die Stereochemie des durch * dargestellten Kohlenstoffatoms R- oder S-Konfiguration oder eine Mischung davon zeigt;
4. R14 und Rx Wasserstoff sind;
5. R3 Wasserstoff ist;
6. R1 Wasserstoff ist;
7. R Halogen ist und
8. m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
II.
Die Auslegung des Klagepatentanspruchs führt zu weitgehend denselben Ergebnissen wie die der eingeschränkten Ansprüche 1 und 3.
Unterschiede ergeben sich daraus, dass der Phenylring der Carbamoylgruppe bis zu drei Halogen-Substituenten aufweisen kann. Er ist nicht wie bei den 34 Verbindungen der eingeschränkten Anspruchsfassungen auf ein oder zwei Fluorsubstituenten, in einem Fall auch ein Chlorsubstituent, beschränkt.
Auch der Ring A ist nicht auf die 34 Varianten der durch die eingeschränkte Fassung der Ansprüche 1 und 3 geschützten Verbindungen beschränkt, sondern umfasst nun einen sechsgliedrigen Heterozyklus mit zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoff- und einem Sauerstoffatom. Die Kohlenstoffatome des A-Rings weisen, wenn sie nicht mit Wasserstoff substituiert sind, bis zu zwei Alkylreste von der Länge C1 bis C3 auf. Zudem kann im Fall des N-Heterozyklus das Stickstoffatom ebenfalls mit C1- bis C3-Alkyl substituiert sein. Damit schützt das Klagepatent eine Stoffklasse, die durch die Markush-Formel des Anspruchs 1 beschrieben ist.
Wie im Fall der eingeschränkten Fassung des Klagepatents weist die geschützte Verbindung konstante Strukturmerkmale auf, die maßgeblich zur (HIV-)integrasehemmenden Aktivität der Verbindung beitragen, während andere Strukturmerkmale wie der Ring A, aber auch der Halophenylring an der Carbamoylgruppe hinsichtlich Anzahl und Position seiner Halogensubstituenten vielfältig sein können, wobei die inhibitorische Aktivität gegen Integrase beibehalten wird (Abs. [0017]). Zwar ist die Variabilität der genannten Strukturmerkmale umfangreicher, in diesem Rahmen kann aber ohne Einschränkung auf die Auslegung der Ansprüche 1 und 3 in der eingeschränkten Fassung verwiesen werden. Sie findet hier gleichermaßen Anwendung.
III.
Die angegriffene Ausführungsform verwirklicht die Lehre des Klagepatents auch nicht in der erteilten Fassung.
1.
Eine wortsinngemäße Verletzung des Klagepatentanspruchs wie erteilt ist zu verneinen, weil die angegriffene Ausführungsform jedenfalls das Merkmal 2 nicht verwirklicht. Sie weist keinen Ring A mit R20 bis R26 in Form von Wasserstoff oder endständigen Alkylresten auf. Stattdessen verwendet sie eine verbrückte Ringstruktur, die als 1,3-Oxazepin mit einer Methylenbrücke oder als 1,3-Oxazin mit einer Ethylenbrücke bezeichnet werden kann (s.o.).
2.
Die angegriffene Ausführungsform verwirklicht die Lehre des Klagepatentanspruchs in der erteilten Fassung auch nicht mit äquivalenten Mitteln.
Die angegriffene Ausführungsform mit einem Ring, der statt endständiger Alkylreste eine Verbrückung aufweist, war bei Orientierung am Sinngehalt der im Klagepatentanspruch unter Schutz gestellten technischen Lehre nicht als gleichwirkend auffindbar.
Die Klägerinnen haben nicht aufgezeigt, wie der Fachmann ausgehend von der technischen Lehre des Klagepatents zu der abgewandelten Ausführungsform gelangt. Insofern ist zu berücksichtigen, dass mit der Offenbarung einer chemischen Strukturformel wie in der erteilten Fassung des Klagepatentanspruchs noch nicht die unter diese Formel fallenden Einzelverbindungen offenbart sind (BGH GRUR 2009, 382 – Olanzapin). Damit fehlt es dem Fachmann bereits an einem Ansatzpunkt, für welche Einzelverbindung eine abgewandelte Lösung aufzufinden sein soll. Abgesehen davon lässt sich aber auch für keine der von den Klägerinnen genannten Einzelverbindungen feststellen, dass der Fachmann von da aus zu einer verbrückten Struktur, wie sie die angegriffene Ausführungsform verwendet, gelangt, ohne erfinderisch tätig zu werden. Zur Begründung kann auf die Ausführungen zu den Ansprüchen 1 und 3 in der eingeschränkten Fassung verwiesen werden.
Aber auch für die Verbindung in der allgemeinen Form war der abgewandelte Ring A der angegriffenen Ausführungsform nicht als gleichwirkend auffindbar. Es ist nicht ersichtlich, wie der Fachmann von der allgemeinen Formel für die geschützte Verbindung zu der spezifischen Formulierung der angegriffenen Ausführungsform mit einer verbrückten Ringstruktur für den Ring A gelangen soll. Das wäre allenfalls dann denkbar, wenn sich jegliche verbrückte Struktur – unabhängig von ihrer Position, Länge und weiteren Form innerhalb des A-Rings – als gleichwirkend auffindbar darstellen würde. Davon kann aber nicht ausgegangen werden und dies behaupten auch die Klägerinnen nicht. Im Übrigen kann ohne Einschränkung auf die Ausführungen zu den Ansprüchen 1 und 3 in der eingeschränkten Fassung verwiesen werden, die hier gleichermaßen Anwendung finden.
C
Die Kostenentscheidung folgt aus § 91 Abs. 1 ZPO
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 709 S. 1 und 2 ZPO.
Streitwert: 2.000.000,00 EUR

Düsseldorfer Entscheidungen

D-Prax.de

4b O 90/19 – Polycyklisches Carbamoylpyridonderivat

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