4c O 39/16 – Monoklaner Antikörper | Düsseldorfer Entscheidungen

Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2923

Landgericht Düsseldorf

Urteil vom 11. Juli 2019, Az. 4c O 39/16

A. Die Beklagten werden – unter Abweisung der Klage im Übrigen – verurteilt,
I. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR X – ersatzweise Ordnungshaft – oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den gesetzlichen Vertretern der Beklagten zu vollziehen ist, gegenüber der Klägerin jeweils zu unterlassen,
1. monoklonale Antikörper, die an humanes PCSK9 binden und derart neutralisierend sind, dass ein Überschuss des Antikörpers die Menge des an LDLR gebundenen PCSK9 in einem kompetitiven In-vitro-Bindungsassay reduzieren kann, wobei der monoklonale Antikörper um die Bindung an PCSK9 kompetitiert mit
(a) einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 49 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 23 umfasst, wobei der Antikörper ein lgG2 Antikörper ist umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 154, oder ein lgG4 Antikörper umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 155;
oder
(b) einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 67 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 12 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2 Antikörper ist umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 154 oder ein lgG4 Antikörper umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 155
in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen und/oder zu gebrauchen und/oder zu den genannten Zwecken einzuführen und/oder zu besitzen;
2. pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens einen Antikörper, der an humanes PCSK9 bindet und derart neutralisierend ist, dass ein Überschuss des Antikörpers die Menge des an LDLR gebundenen PCSK9 in einem kompetitiven In-vitro-Bindungsassay reduzieren kann, wobei der monoklonale Antikörper um die Bindung an PCSK9 kompetitiert mit
(a) einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 49 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 23 umfasst, wobei der Antikörper ein lgG2 Antikörper ist umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 154, oder ein lgG4 Antikörper umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 155;
oder
(b) einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 67 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 12 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2 Antikörper ist umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 154 oder ein lgG4 Antikörper umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 155
in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen und/oder zu gebrauchen und/oder zu den genannten Zwecken einzuführen und/oder zu besitzen
3. Kits zur Behandlung von cholesterinbedingten Störungen, umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Antikörper, der an humanes PCSK9 bindet und derart neutralisierend ist, dass ein Überschuss des Antikörpers die Menge des an LDLR gebundenen PCSK9 in einem kompetitiven In-vitro-Bindungsassay reduzieren kann, wobei der monoklonale Antikörper um die Bindung an PCSK9 kompetitiert mit
(a) einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 49 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 23 umfasst, wobei der Antikörper ein lgG2 Antikörper ist umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 154, oder ein lgG4 Antikörper umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 155;
oder
(b) einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 67 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID No. 12 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2 Antikörper ist umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 154 oder ein lgG4 Antikörper umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID No. 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID No. 155
in der Bundesrepublik Deutschland herzustellen (nur die Beklagte zu 1)), anzubieten, in Verkehr zu bringen und/oder zu gebrauchen und/oder zu den genannten Zwecken einzuführen und/oder zu besitzen;
II. der Klägerin darüber Auskunft zu erteilen und in einer geordneten Aufstellung unter Vorlage von Belegen, wie Rechnungen oder Lieferscheinen oder Quittungen, darüber Rechnung zu legen, unter Beifügung der Auskunft zusätzlich in elektronischer Form, in welchem Umfang sie die zu A.I. bezeichneten Handlungen seit dem 24. März 2016 begangen haben, und zwar unter Angabe
1. der Herstellungsmengen und –zeiten (nur die Beklagte zu 1) und nur über die Handlungen zu A.I.3.), aufgeschlüsselt nach Typenbezeichnungen,
2. der Menge der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer sowie der bezahlten Preise,
3. der einzelnen Lieferungen, aufgeschlüsselt nach Liefermengen, -zeiten und -preisen, einschließlich der Rechnungsnummern, und den jeweiligen Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Abnehmer, einschließlich der Verkaufsstellen, für die die Erzeugnisse bestimmt waren,
4. der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmengen, -zeiten und -preisen und den jeweiligen Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der Angebotsempfänger,
5. der betriebenen Werbung, aufgeschlüsselt nach Werbeträgern, deren Auflagenhöhe, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet, im Falle von Internet-Werbung der Domain, den Zugriffszahlen und der Schaltungszeiträume, und bei direkter Werbung, wie Rundbriefen, den Namen und Anschriften der Empfänger,
6. der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschlüsselten Gestehungskosten des erzielten Gewinns,
wobei es den Beklagten vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der Angebotsempfänger und der nichtgewerblichen Abnehmer statt der Klägerin einem von dieser zu bezeichnenden und ihr gegenüber zur Verschwiegenheit verpflichteten, in der Bundesrepublik Deutschland ansässigen, vereidigten Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagten die durch die Einschaltung des Wirtschaftsprüfers entstehenden Kosten tragen und ihn zugleich ermächtigen und verpflichten, der Klägerin auf Anfrage mitzuteilen, ob bestimmte Angebotsempfänger oder nicht-gewerbliche Abnehmer in der erteilten Rechnungslegung enthalten sind;
III. die vorstehend unter Ziffer A.I. bezeichneten, seit dem 24. Februar 2016 in Verkehr gebrachten Erzeugnisse gegenüber den gewerblichen Abnehmern unter Hinweis auf den gerichtlich festgestellten patentverletzenden Zustand der Erzeugnisse und mit der verbindlichen Zusage aus den Vertriebswegen zurückzurufen, etwaige Entgelte zu erstatten sowie notwendige Verpackungs- und Transportkosten sowie mit der Rückgabe verbundene Zoll- und Lagerkosten zu übernehmen, oder diese Erzeugnisse endgültig aus den Vertriebswegen zu entfernen, indem die Beklagte diese Erzeugnisse wieder an sich nimmt;
IV. (nur die Beklagte zu 1)): die in ihrem unmittelbaren oder mittelbaren Besitz oder in ihrem Eigentum befindlichen, vorstehend unter Ziffer A.I. bezeichneten Erzeugnisse an einen von der Klägerin zu benennenden Gerichtsvollzieher zum Zwecke der Vernichtung auf Kosten der Beklagten herauszugeben.
B. Es wird festgestellt, dass die Beklagten verpflichtet sind, der Klägerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die in Ziffer A.I. bezeichneten, seit dem 24. März 2016 begangenen Handlungen entstanden ist und noch entstehen wird.
C. Die Kosten des Rechtsstreits tragen die Beklagten zu 93 %, im Übrigen trägt diese die Klägerin.
D. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung hinsichtlich des Tenors zu A.I. in Höhe von X,- Euro, hinsichtlich des Tenors zu A.III. und IV. jeweils in Höhe von X,- Euro, hinsichtlich des Tenors zu A.II. in Höhe von X,- Euro und hinsichtlich des Tenors zu C. jeweils in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar. Die Sicherheit kann auch durch eine unwiderrufliche, unbedingte, unbefristete und selbstschuldnerische Bürgschaft einer in der Europäischen Union als Zoll- oder Steuerbürgin anerkannten Bank oder Sparkasse erbracht werden.
Tatbestand
Die Klägerin ist eingetragene Inhaberin des Europäischen Patents EP A(Anlage K 5, in deutscher Übersetzung als K 5a vorgelegt; im Folgenden: Klagepatent), das unter Inanspruchnahme der US-amerikanischen Prioritäten X vom 9. Januar 2008, X vom 4. August 2008, X vom 23. August 2007 und X vom 21. Dezember 2007 am 22. August 2008 angemeldet wurde. Die dem Klagepatent zugrunde liegende Anmeldung wurde am 11. August 2010 und der Hinweis auf die Erteilung des Klagepatentes unter anderem mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland am 24. Februar 2016 veröffentlicht. Das Klagepatent steht mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland in Kraft.
Das Klagepatent wurde unter verschiedenen Einwendungen Dritter auf Grund mündlicher Verhandlung am 12. Dezember 2015 erteilt. Gegen die Erteilung des Klagepatentes, wurde unter anderem von den Beklagten zu 1), 2) und 4) Einspruch eingelegt. Von der zuständigen Einspruchsabteilung wurde das Klagepatent am 30. November 2018 in beschränktem Umfang aufrechterhalten. Auf die schriftlichen Entscheidungsgründe (vorgelegt als Anlage K 48, K 48a) wird Bezug genommen.
Patentanspruch 1 hat in der von der Einspruchsabteilung eingeschränkt aufrechterhaltenen Fassung folgenden Wortlaut:
„Monoklonaler Antikörper oder ein Fragment davon, der bzw. das an humanes PCSK9 bindet und derart neutralisierend ist, dass ein Überschuss des Antikörpers oder Fragments davon die Menge des an LDLR gebundenen PCSK9 in einem kompetitiven In-vitro-Bindungsassay reduzieren kann, wobei der monoklonale Antikörper oder das Fragment davon um die Bindung an PCSK9 kompetitiert mit einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO: 49 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO: 23 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2-Antikörper ist, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 154, oder ein IgG4-Antikörper, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO; 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 155;
oder
einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO: 67 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO: 12 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2-Antikörper ist, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 154, oder ein IgG4-Antikörper, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 155.“
Die für den vorliegenden Rechtsstreit ferner interessierenden Patentansprüche 13 und 15 haben nachfolgenden Wortlaut:
„Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Antikörper oder ein Fragment davon oder mindestens ein Antigenbindungsprotein nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.“ (Anspruch 13)
„Kit zur Behandlung von cholesterinbedingten Störungen, umfassend die Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14.“ (Anspruch 15)
Gegen die eingeschränkte Aufrechterhaltung des Klagepatentes wurde Beschwerde eingelegt, über die noch nicht entschieden ist.
Die Klägerin vertreibt ein Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholisterinämie und Dyslipidämie, welches unter dem Handelsnamen „X“ vertrieben wird und für welches die Europäische Kommission am 17. Juni 2015 eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt hat. Das Arzneimittel wird in Europa und insbesondere in Deutschland hergestellt und vertrieben. X ist in den Dosierungen von 140 mg (zweiwöchentliche Gabe) bzw. 420 mg (monatliche Gabe) zugelassen.
Die Beklagten sind Wettbewerber der Klägerin. Die Beklagten vertreiben ein zu dem Arzneimittel der Klägerin X konkurrierendes Arzneimittel mit der Bezeichnung X (nachfolgend: angegriffene Ausführungsform).
Die angegriffene Ausführungsform enthält den Antikörper A. Bei diesem handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der den LDL-Cholesterinspiegel reduziert, indem er die Bindung von PCSK9 an den LDL-Rezeptor hemmt. Hinsichtlich der Wirkweise der angegriffenen Ausführungsform wird auf die Anlage K 3 auf Seite 1 verwiesen („Wie X“ wirkt). Die angegriffene Ausführungsform ist in den Dosierungen von 75 mg und 150 mg zugelassen. Bei dem Fertig-Pen der angegriffenen Ausführungsform handelt es sich um gebrauchsfertige Autoinjektoren zur Behandlung von Hyperchlosterinämie und Dyslipidämie. Der Pen wird durch das Abziehen einer blauen Sicherheitskappe einsatzfertig gemacht. Nach dem Auslösen durch Drücken eines grauen Knopfes injiziert eine Mechanik über eine Injektionsnadel automatisch das Medikament in den Patienten. Nachfolgend gezeigt ist eine schematische Abbildung des Fertig-Pens der angegriffenen Ausführungsform.
X
Die Beklagte zu 1) ist, wie die Beklagten zu 2) und 3), ein Unternehmen des B-Konzerns. Die Beklagte zu 1) ist als Herstellerin im Beipackzettel der angegriffenen Ausführungsform genannt (Anlage K 3, Seite 5). Zwischen den Parteien im Streit steht, ob die Beklagte zu 1) Fertig-Pens der angegriffenen Ausführungsform in Deutschland herstellt. Zwischen den Parteien unstreitig setzt die Beklagte zu 1) die mit dem Wirkstoff der angegriffenen Ausführungsform vorgefüllten „bulk“-Spritzen mit einem Auto-Injektor zu einem Fertig-Pen zusammen. Die Beklagte zu 2), ein Pharmaunternehmen mit Sitz in C, ist im Jahr 2004 infolge der Übernahme von C durch B entstanden. Sie ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung und pharmazeutische Unternehmerin der angegriffenen Ausführungsform. Die Beklagte zu 3) ist der Generikaanbieter des B-Konzerns und ist als Herstellerin des Fertigprodukts gemäß dem „Assessment Report“ des „Committee for Medicinal Products for Human Use“ (Anlage K 17, Seite 17) genannt. Die Beklagte zu 4) ist ein im Jahr 1988 gegründetes Biotechnologie-Unternehmen mit Sitz in E. Sie produziert und vertreibt weltweit humane Antikörper. Sie stellt den in X enthaltenen Wirkstoff her und liefert diesen an die Beklagte zu 3) (vgl. Anlage K 17, Seite 17).
Mit Antrag vom 12. Juli 2018 erhoben die Beklagten zu 1) bis 3) vor dem Bundespatentgericht Klage auf Erteilung einer Zwangslizenz (Aktenzeichen 3 Li 1/18(EP)) und einen dringenden Antrag auf Gestattung der Benutzung der Erfindung durch einstweilige Verfügung (Aktenzeichen 3 LiQ 1/18(EP); Anlage HE 41). Der Antrag auf vorläufige Gestattung der Benutzung wurde durch das Bundespatentgericht mit Urteil vom 6. September 2018 (Anlage K 43) zurückgewiesen. Auf die hiergegen gerichtete Beschwerde der Beklagten zu 1) bis 3) wies der Bundesgerichtshof diese am 4. Juni 2019 zurück (Aktenzeichen X ZB 2/19). Über die Klage auf Erteilung einer Zwangslizenz hat das Bundespatengericht noch nicht entschieden.
Für den in der angegriffenen Ausführungsform verwendeten Antikörper A suchte die Beklagte zu 4) ein US-Patent, das als US X (Anlage K 13) erteilt wurde, nach. Darin verglich die Beklagte zu 4) ihren Antikörper „D“, der hinsichtlich der variablen Sequenzen A entspricht, in In-vitro-Bindungsassays mit den beiden Antikörpern, welche Gegenstand des Patentanspruchs 1 sind, und verwies dabei auf die dem Klagepatent zugrundeliegende PCT-Anmeldung. Sie kam zu dem Ergebnis, dass der Antikörper D mit den beiden anspruchsgemäßen Referenzantikörpern stark um die Bindung an PCSK9 konkurriert.
Die Klägerin erwarb ferner die angegriffene Ausführungsform in einer deutschen Apotheke und ließ sie hinsichtlich der Konkurrenz mit den erfindungsgemäßen Referenzantikörpern testen. Zu diesem Zweck wurden die entsprechenden Antikörper „F“ und „G“ neu synthetisiert. Das Ergebnis der Analysen legte die Klägerin als Anlage K 42 vor.
Die Klägerin vertritt die Ansicht, dass die angegriffene Ausführungsform von der Lehre nach dem Klagepatent wortsinngemäßen Gebrauch mache. Die in den als Anlage 42 niedergelegten Analysen der angegriffenen Ausführungsform würden zeigen, dass eine Benutzung der Merkmale des Patentanspruchs 1 vorliege. Desweiteren handele es sich auch um eine Benutzung des Patentanspruchs 15. Ein Kit im Sinne des Klagepatentes liege vor, da dieses nicht voraussetze, dass ein solches erst durch den Anwender hergestellt werden müsse. Die Beklagte zu 1) stelle überdies in Deutschland her.
Entsprechend sei eine Untersagung der Benutzung gerechtfertigt. Der Unterlassungsanspruch unterliege auch nicht dem Verhältnismäßigkeitsgrundsatz. Eine Unverhältnismäßigkeit liege auch nicht im Hinblick auf den Rückruf und die Vernichtung vor.
Der Rechtsbestand des Klagepatentes sei auch hinreichend gesichert. Die Einspruchsabteilung habe das Klagepatent eingeschränkt aufrechterhalten. Eine offensichtliche Unrichtigkeit der Entscheidung sei nicht zu erkennen. Sowohl die Prüfungsabteilung wie auch die Einspruchsabteilung hätten sich mit den gleichen Entgegenhaltungen auseinandergesetzt und diese gewürdigt.
Die Klägerin beantragt,
zu erkennen wie geschehen sowie zusätzlich:
auch die Beklagten zu 2) bis 4) zu verurteilen, die in ihrem unmittelbaren oder mittelbaren Besitz oder in ihrem Eigentum in der Bundesrepublik Deutschland befindlichen, vorstehend unter Ziffer A.I. bezeichneten Erzeugnisse an einen von der Klägerin zu benennenden Gerichtsvollzieher zum Zwecke der Vernichtung auf Kosten der Beklagten herauszugeben.
Die Beklagten beantragen,
die Klage abzuweisen,
hilfsweise: den Rechtsstreit bis zur Entscheidung der Beschwerdekammer über die Einsprüche gegen das Klagepatent auszusetzen,
weiter hilfsweise: den Rechtsstreit bis zur Entscheidung des Bundespatentgerichts über die Einräumung einer Zwangslizenz auszusetzen,
weiter hilfsweise: den Beklagten im Falle einer Verurteilung gemäß den Klageanträgen A.I., III. und IV. zu gestatten, die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung ohne Rücksicht auf eine Sicherheitsleistung der Klägerin abzuwenden.
Sie vertreten die Ansicht, dass eine Verletzung des Klagepatents durch die angegriffene Ausführungsform nicht vorliege. Der von der Klägerin zur Begründung der Verletzung des Klagepatentes vorgelegte Testbericht weise eine zentrale Unstimmigkeit auf. Auf Seite 2 des Berichts nach Anlage K 42 werde ein exemplarischer Graph dargestellt, der sich typischerweise bei Anwendung der Oberflächenplasmonresonanz-Methode (SPR) ergebe, wenn ein Bindungspartner (der Analyt) über den immobilisierten anderen Bindungspartner (den Liganden) geführt wird. Es sei deutlich zu erkennen, dass sich der Analyt zunächst sprunghaft an den Liganden anlagert bis eine gewisse Sättigung erreicht ist. Danach würden sich nur noch wenige zusätzliche Moleküle an den Liganden anlagern. Die Diagramme der Untersuchung der angegriffenen Ausführungsform würden einen anderen Verlauf zeigen wie die Figur 4 der Anlage K 42 zeige. Diese zeige einen Test, bei dem zunächst PCSK9 Moleküle über immobilisierte F Antikörper geführt würden, bevor Alicorumab, G und weitere F Antikörper injiziert würden. Der dargestellte Graph weise gerade nicht den für das SPR-Verfahren charakteristischen Kurvenverlauf auf, der zunächst steil ansteige und dann abflache, um sich einer waagerechten Asymptote anzunähern. Vielmehr zeige das Diagramm eine Anlagerung streng proportional zur Zeit.
Ferner liege keine Verletzung des Patentanspruchs 15 vor, da die angegriffene Ausführungsform, der X-Fertigpen, kein Kit im Sinne des Klagepatentes darstelle. Denn unter einem Kit im Sinne des Klagepatentes sei ein Satz vorgefertigter Bauteile zu verstehen, aus denen der Anwender selbst etwas Fertiges bauen könne. Die angegriffene Ausführungsform stelle hingegen ein fertig montiertes Produkt dar, nämlich eine Zusammenstellung einer vorgefüllten Spritze mit einem Autoinjektor, der die Gabe des Medikaments vereinfache. Ein Zusammensetzen sei durch den Anwender nicht erforderlich. Jedenfalls liege keine erfindungsrelevante Herstellungshandlung durch die Beklagte zu 1) vor.
Darüber hinaus sei die Tenorierung einer Unterlassungspflicht unverhältnismäßig. Entsprechende Verhältnismäßigkeitserwägungen seien auch bei der Entscheidung über den Unterlassungsanspruch zu berücksichtigen, was bereits aus Art. 3 Abs. 2 der Enforcement-Richtlinie 2004/48/EG (Durchsetzungsrichtlinie) folge. Der Unterlassungsanspruch würde dazu führen, dass Patienten ein Medikament vorenthalten würde, das gegenüber X erhebliche Vorteile aufweise. Patienten, die mit der niedrigeren 75 mg-Dosierung der angegriffenen Ausführungsform therapiert werden, hätten keine vergleichbare Dosierungsoption mehr. Sie wären gezwungen, auf das Medikament zu verzichten oder eine höhere, medizinisch nicht indizierte Dosis zu nehmen und zusätzlich einen anderen Wirkstoff. Dies würde erhebliche Risiken verursachen. Darüber hinaus würden die Beklagten einen irreparablen Schaden erleiden und würden, basierend auf einer nur vorläufigen Entscheidung über den Rechtsbestand, aus dem Markt gedrängt. Die Klägerin würde hingegen nur monetäre Nachteile erleiden, die über den Schadensersatzanspruch vollständig kompensiert werden könnten. Jedenfalls bestehe eine Unverhältnismäßigkeit in Bezug auf bereits bestehende Patienten, da ein Therapiewechsel mit erheblichen medizinischen Risiken verbunden sei. Ferner sei die Durchsetzung eines Rückruf- und Vernichtungsanspruchs unverhältnismäßig. Denn die Ärzte könnten bei der Umstellung der Therapie das Patientenwohl nicht berücksichtigen. Wäre die angegriffene Ausführungsform von einem auf den anderen Tag nicht mehr verfügbar, müssten Ärzte die Therapie sofort umstellen, so dass eine schrittweise Umstellung des Patienten nicht möglich wäre. Dies könne mit erheblichen Risiken für die Patienten verbunden sein. Patienten ein hoch wirksames Medikament ohne Übergangsfrist zu entziehen, obwohl dieses die Gesamtmortalität um 15 % statistisch signifikant senke, was die „H“ gezeigt habe, wäre angesichts der Lebensbedrohlichkeit der damit behandelten Krankheiten unverantwortlich.
Im Übrigen bestehe kein Schadensersatzanspruch vor dem 30. November 2018. Denn die Entscheidung der Einspruchsabteilung zeige, dass das Klagepatent in seiner ursprünglich erteilten Form nicht patentierbar sei. Nur soweit das Klagepatent aufrechterhalten worden sei, trete die geänderte Anspruchsfassung rückwirkend an die Stelle der erteilten Fassung. Ein Schadensersatzanspruch könne sich damit allenfalls im Hinblick auf die geänderte Anspruchsfassung ergeben, und auch nur, wenn diese Fassung von der Beschwerdekammer bestätigt würde. Jedenfalls fehle es an einer schuldhaften Patentverletzung. Denn von der durch die Einspruchsabteilung in geänderter Form aufrechterhaltenen Anspruchsfassung hätten die Beklagten vor dem 30. November 2018, d.h. dem Tag der Entscheidung durch die Einspruchsabteilung, keine Kenntnis gehabt. Die Möglichkeit der Kenntnisnahme von der vorgeworfenen Patentverletzung setze jedoch voraus, dass die geltend gemachten Patentansprüche in dieser Form erlassen worden seien, was vor dem 30. November 2018 nicht der Fall sei. Entsprechend scheide ein Vorsatz- oder Fahrlässigkeitsvorwurf bis zum 30. November 2018 aus. Hinsichtlich des Fahrlässigkeitsvorwurfes fehle es an der Erkennbarkeit, da das Klagepatent in seiner erteilten Fassung nicht patentfähig sei.
Das Klagepatent werde auch durch die Technische Beschwerdekammer widerrufen werden. Die Entscheidung der Einspruchsabteilung sei offensichtlich unrichtig. Der Erfindung nach dem Klagepatent fehle es vor dem Hintergrund von X) an Erfindungshöhe. Die Entscheidung der Einspruchsabteilung sei widersprüchlich, wenn sie zunächst feststelle, dass Lagace (D 9) die Entwicklung von Anti-PCSK9-Antikörpern vorschlage, die deren Bindung an den LDLR blockieren, dann jedoch zu der Ansicht gelange, dass der Fachmann zwar im Lichte des Standes der Technik die Bereitstellung von Antikörpern zum Blockieren der LDLR-Interaktion mit PCSK9 als wünschenswertes Ziel in Erwägung gezogen hätte, im Stand der Technik jedoch keinen Hinweis auf eine spezifische Richtung zum Lösen der Aufgabe erhalten habe. Ferner sei es unrichtig, wenn die Einspruchsabteilung meine, dass der Fachmann mit verschiedenen Forschungsrichtungen konfrontiert gewesen sei und vom Maßstab einer absoluten Sicherheit ausgehe und keine Erfolgserwartung bestanden habe. Dies würden auch die Gutachten von Frau E(Anlage HE 69), F(Anlage HE 56) und Herr G(Anlage HE 57) aufzeigen. Im Übrigen werde das Klagepatent durch die Offenbarung der WO XXX (Anlage HE 17, nachfolgend: H) neuheitsschädlich vorweggenommen.
Jedenfalls sei der Rechtsstreit bis zur Entscheidung des Bundespatentgerichts über die Zwangslizenzklage auszusetzen.
Die Klägerin tritt dem Vorbringen entgegen.
Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen verwiesen.
Entscheidungsgründe
Die zulässige Klage ist begründet.
Die angegriffene Ausführungsform macht von der Lehre nach dem Klagepatent wortsinngemäßen Gebrauch.
I.
1.
Das Klagepatent betrifft einen Therapieansatz zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Eine Hypercholesterinämie kann daraus resultieren, dass zu viel Cholesterin produziert wird bzw. in den Blutkreislauf gelangt und/oder dass der Mechanismus, mit dem Cholesterin auf natürlichem Weg wieder aus dem Blutkreislauf entfernt wird, gestört ist.
Das Klagepatent konkret bezieht sich auf Antigenbindungsproteine, die an Proproteinconvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK 9) binden, Verwendungen und Verfahren zur Herstellung der Antigenbindungsproteine.
Insofern beschreibt das Klagepatent, dass PCSK9 eine Serinprotease ist, die an der Regulierung der Spiegel des Lipoprotein-Rezeptorproteins mit niedriger Dichte (LDLR) beteiligt ist (Horton et al., 2007, Seidah and Prat, 2007). In-vitro-Versuche haben gezeigt, dass die Zugabe von PCSK9 zu HepG2-Zellen die LDLR-Spiegel an der Zelloberfläche verringert (Benjannet et al., 2004; Lagace et al., 2006; Maxwell et al., 2005; Park et al., 2004). Versuche an Mäusen haben ferner gezeigt, dass die Erhöhung der PCSK9-Proteinspiegel die LDLR-Proteinspiegel in der Leber senkt (Benjannet et al., 2004; Lagace et al., 2006; Maxwell et al., 2005; Par et al., 2004), während PCSK9-Knockout-Mäuse erhöhte LDLR-Spiegel in der Leber aufweisen (Rashid et al., 2005). PCSK9-Überexpression in Mäusen verursacht eine Erhöhung des Gesamtcholesterins im Plasma (Maxwell et al., 2004). Außerdem wurden verschiedene humane PCSK9-Mutationen identifiziert, die entweder zu erhöhten oder gesenkten Plasma-LDL-Spiegeln führen (Kotowski et al., 2006; Zhao et al., 2006). Es wurde gezeigt, dass PCSK9 direkt mit dem LDLR-Protein interagiert, zusammen mit dem LDLR endozytosiert wird und gemeinsam mit dem LDLR den gesamten endosomalen Weg immunofluoresziert (Lagace et al., 2006). Es wurde kein Abbau von LDLR durch PCSK9 beobachtet und der Mechanismus, über den PCSK9 die extrazellulären LDLR-Proteinspiegel senkt, ist unklar.
PCSK9 wird vom Klagepatent dahingehend beschrieben, dass es sich um eine Prohormon-Proproteinconvertase aus der Subtilisinfamilie (S8) der Serinproteasen (Seidah et al., 2003) handelt. Menschen verfügen, so die Klagepatentschrift, über neun Prohormo-Proproteinconvertasen, die in die Unterfamilien S8A und S8B eingeteilt werden können (Rawlings et al. 2006). Furin, PC1/PC3, PC2, PACE4, PC4, PC5/PC6 und PC7/PC8/LPC/SPC7 werden der Unterfamilie S8B zugeordnet. Kristall- und NMR-Strukturen verschiedener Domänen aus Mausfurin und PC1 zeigen Subtilisin-artige Pro- und katalytische Domänen und eine P-Domäne direkt C-terminal zu der katalytischen Domäne (Henrich et al., 2003; Tangrea et al., 2002). Ausgehend von der Aminosäuresequenzähnlichkeit innerhalb dieser Unterfamilie werden für alle sieben Mitglieder ähnliche Strukturen vorhergesagt (Henrich et al., 2005). SKI-1/S1P und PCSK9 werden der Unterfamilie S8A zugeordnet. Sequenzvergleiche mit diesen Proteinen lassen ebenfalls auf die Gegenwart von Subtilisin-artigen Pro- und katalytischen Domänen schließen (Sakai et al, 1998; Seidah et al., 2003; Seidah et al., 1999). In diesen Proteinen ist die Aminosäuresequenz C-Terminal zu der katalytischen Domäne variabler und lässt nicht auf die Gegenwart einer P-Domäne schließen.
Das Klagepatent beschreibt weiter, dass Prohorm-Proproteinconvertasen als Zymogene exprimiert werden und im Laufe eines mehrstufigen Prozesses reifen. Das Klagepatent schildert weiter den Reifungsprozess und führt aus, dass nach Abschluss des zweiten Spaltungsereignisses die Pro-Domäne und die katalytische Domäne dissoziieren, wodurch eine aktive Protease entsteht. PCSK9 wird weiter im Endoplasmatischen Retikulum (ER) verarbeitet und ins Plasma sezerniert (Grozdanov et al., 2006). PCSK9-Spiegel werden mittels Proteolyse durch andere Mitglieder der Proproteinconvertase-Familie kontrolliert (Benjannet et al., 2006).
Ohne ausdrückliche Formulierung einer Aufgabe schlägt das Klagepatent in der eingeschränkt aufrechterhaltenen Fassung in Patentanspruch 1 eine Verbindung mit folgenden Merkmalen vor:
1. Monoklonaler Antikörper,
1.1 der an humanes PCSK9 bindet
1.2 und derart neutralisierend ist, dass ein Überschuss des Antikörpers die Menge des an LDLR gebundenen PCSK9 in einem kompetitiven In-vitro-Bindungsassay reduzieren kann,
1.3 wobei der monoklonale Antikörper um die Bindung an PCSK9 kompetitiert mit
1.3.1a einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO: 49 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO: 23 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2-Antikörper ist, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 154, oder ein IgG4-Antikörper, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 155; oder
1.3.1b einem Antikörper, der eine variable Region einer schweren Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO. 67 und eine variable Region einer leichten Kette mit der Aminosäuresequenz in SEQ ID NO. 12 umfasst, wobei der Antikörper ein IgG2-Antikörper ist, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 154, oder ein IgGq-Antikörper, umfassend eine konstante Region einer leichten Kette Lambda mit SEQ ID NO: 156 und eine konstante Region einer schweren Kette mit SEQ ID NO: 155.
Patentanspruch 13 weist folgende Merkmale auf:
13 Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
13.1 mindestens einen Antikörper nach Anspruch 1 und
13.2 einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
Patentanspruch 15 weist die nachfolgenden Merkmale auf:
15 Kit zur Behandlung von cholesterinbedingten Störungen, umfassend
15.1 die Zusammensetzung nach Anspruch 13.
2.
Die angegriffene Ausführungsform macht von der Lehre nach dem Klagepatent nach den Patentansprüchen 1, 13 und 15 Gebrauch.
a)
Die angegriffene Ausführungsform macht von der Lehre nach dem Patentanspruch 1 Gebrauch.
Von den Beklagten unbestritten hat die Klägerin, nachdem das Klagepatent von der Einspruchsabteilung in der mündlichen Verhandlung vom 30. November 2018 eingeschränkt aufrechterhalten wurde, vorgetragen, dass die Beklagte zu 4) für den Antikörper der angegriffenen Ausführungsform (A) eine Patent nachgesucht hat, das als US XXX (Anlage K 13) erteilt wurde. Darin verglich sie ihren Antikörper „D“, der jedenfalls hinsichtlich der variablen Sequenzen A entspricht, in In-vitro-Bindungsassays mit den beiden Antikörpern der Merkmale 1.3.1a und 1.3.1b und verwies dabei auf die dem Klagepatent zugrunde liegende PCT-Anmeldung. Sie kam zu dem Ergebnis, dass der Antikörper D mit den beiden Referenzantikörpern jeweils stark um die Bindung an PCSK9 konkurriert.
Die Klägerin hat ferner die angegriffene Ausführungsform in einer deutschen Apotheke erworben und hinsichtlich der klagepatentgemäßen Konkurrenz („Kompetition“) mit den Referenzantikörpern gemäß der Merkmale 1.3.1a und 1.3.1b um die Bindung an PCSK9 testen lassen. Zu diesem Zweck wurden die entsprechenden Antikörper F und G neu synthetisiert, wobei hinsichtlich der konstanten Regionen jeweils die erste Alternative der Merkmale umfassend die Sequenzen gemäß SEQ ID NO:156 und SEQ ID NO:154 verwendet wurden. Die Ergebnisse der Anlagen wurden als Anlage K 42/K42a vorgelegt. Soweit sich die Beklagten zu dem Testbericht, seinen Anlagen und der mit ihm vorgelegten Unterlagen nach Anlage K 42 mit Nichtwissen nach § 138 Abs. 4 ZPO erklären, ist ein solches Bestreiten unbeachtlich, da die Beklagten über die Ausgestaltung und Eigenschaften der angegriffenen Ausführungsform eine eigene Wahrnehmung besitzen. Denn bei den Analysen handelt es sich um Ergebnisse von Tests, welche die Bindung des in der angegriffenen Ausführungsform enthaltenen Antikörpers betreffen.
Sofern die Beklagten ferner eine zentrale Unstimmigkeit bei einem Vergleich der Kurvenverläufe nach der Figur 1 auf Seite 2 der Anlage K 42 mit dem Graph des „Sandwich-Assays“ zur Analyse der Konkurrenz von u.a. A mit dem Antikörper F um die Bindung an PCSK9 (Seite 7, Figur 4) sehen, ist dieser Einwand unbegründet. Die Beklagten meinen, dass die beiden Kurvenverläufe sehr unterschiedlich seien, wobei der Graph zum Nachweis der Konkurrenz von A und F um die Bindung an PCSK9 gerade nicht den für die Oberflächenplasmaresonanz-Analyse (SPR) charakteristischen Kurvenverlauf zeige. Vielmehr müsse der dort dargestellte Kurvenverlauf auf einem Mess- oder Rechenfehler beruhen. Ähnlich verhalte es sich mit den Analysen zur Konkurrenz von A mit dem Antikörper G.
Die Beklagten verkennen, wie die Klägerin wiederum unwidersprochen aufgezeigt hat, dass der Kurvenverlauf einer SPR-Analyse von unterschiedlichen Faktoren abhängt. Deshalb kann dieser nur unter Berücksichtigung dieser Faktoren zutreffend ausgewertet werden. Eine einzige Typik des Kurvenverlaufs gibt es nicht, wie sich auch der Abbildung 1 entnehmen lässt, welche von der Klägerin auf Seite 5 des Schriftsatzes vom 13. März 2019 (Bl. 479 d.A.) wiedergegeben wurde und welche aus dem „I“ stammt, dem Handbuch des Herstellers zum verwendeten SPR-Analyseinstrument „J“. In Abhängigkeit von der eingesetzten Konzentration zeigen sich danach unterschiedliche Kurvenverläufe.
b)
Die angegriffene Ausführungsform stellt auch ein Kit im Sinne des Patentanspruchs 15 dar.
Patentanspruch 15 stellt ein Kit zur Behandlung von cholesterinbedingten Störungen unter Schutz.
Nach dem rein philologischen Verständnis des Begriffs Kit ist hierunter eine Satz von Teilen zu verstehen, die für einen bestimmten Zweck oder eine bestimmte Aktivität verwendet werden können, wie die von der Klägerin als Anlagenkonvolut K 45 überreichten Auszüge aus verschiedenen Wörterbüchern zeigen. Von dieser Definition wird nicht vorausgesetzt, dass ausschließlich ein Anwender einen Zusammenbau zu einer funktionsfähigen Einheit vornimmt.
Ein entsprechendes Verständnis legt auch das Klagepatent zugrunde, was der Fachmann mit Blick auf den Absatz [0383], welcher nachfolgend wiedergegeben wird, ohne weiteres erkennt:
„In certain embodiments, kits are provided for producing a single dose administration unit. In certain embodiments, the kit can contain both a first container having a dried protein and a second container having aqueous formulation. In certain embodiments, kits containing single and multi-chambered pre-filled syringes (e.g., liquid syringes and lyosyringes) are included.”
In deutscher Übersetzung lautet der Absatz (Absatz [0388] der Anlage K 5a):
„In bestimmten Ausführungsformen sind Kits zum Herstellen einer Einzeldosisverabreichungseinheit bereitgestellt. In bestimmten Ausführungsformen kann das Kit sowohl ein erstes Behältnis mit einem getrockneten Protein als auch ein zweites Behältnis mit einer wässrigen Formulierung enthalten. In bestimmten Ausführungsform sind Kits enthalten, die Ein- und Mehrkammer-Fertigspritzen (z.B. Flüssigspritzen und Lyospritzen) enthalten.
Der zitierte Absatz [0383] beschreibt daher verschiedene Ausgestaltungen eines erfindungsgemäßen Kits, nämlich erstens ein Kit zum Herstellen einer Einzeldosisverabreichungseinheit und zweitens ein Kit, bestehend aus zwei Behältern und drittens ein Kit, das vorgefüllte (pre-filled) Ein- und Mehrkammer-Fertigspritzen enthält.
Dies in den Blick nehmend erkennt der Fachmann, dass ein erfindungsgemäßes Kit auch aus einer gebrauchsfertigen Spritzvorrichtung bestehen kann, welche der Anwender ohne weiteren Zusammenbau von Teilen dieses direkt verwenden kann.
Entgegen der Ansicht der Beklagten kann ein „engeres“ Verständnis auch nicht aus Absatz [0365] geleitet werden. Absatz [0365] sieht vor:
„In certain embodiments, an antigen binding protein to PCSK9 is used with particular therapeutic agents to treat various cholesterol related disorders, such as hypercholesterolemia. In certain embodiments, in view of the condition and the desired level of treatment, two, three, or more agents can be administered. In certain embodiments, such agents can be provided together by inclusion in the same formulation. In certain embodiments, such agent(s) and an antigen binding protein to PCSK9 can be provided together by inclusion in the same formulation. In certain embodiments, such agents and an antigen binding protein to PCSK9 can be formulated separately and provided together by inclusion in a treatment kit. In certain embodiments, such agents can be provided separately. In certain embodiments, when administered by gene therapy, the genes encoding protein agents and/or an antigen binding protein to PCSK9 can be included in the same vector. In certain embodiments. The genes encoding protein agents and/or an antigen binding protein to PCSK9 can be under control of the same promoter region. In certain embodiments, the genes encoding protein agents and/or antigen binding protein to PCSK9 can be in a separate vectors.”
Die deutsche Übersetzung ist in Abs. [0370] der Anlage K 5a wiedergegeben und lautet wie folgt:
„In bestimmten Ausführungsformen wird ein PCSK9-Antigenbindungsprotein mit bestimmten therapeutischen Mitteln verwendet, um verschiedene cholesterinbedingte Störungen wie beispielsweise Hypercholesterinämie, zu behandeln. In bestimmten Ausführungsformen können mit Blick auf den Zustand und das gewünschte Behandlungsniveau zwei, drei oder mehr Mittel verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen können solche Mittel durch gemeinsam durch Einschluss in die gleiche Formulierung bereitgestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen kann ein solches Mittel bzw. können solche Mittel und ein PCSK9-Antigenbindungsprotein gemeinsam durch Einschluss in die gleiche Formulierung bereitgestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen können solche Mittel getrennt formuliert und gemeinsam durch Einschluss in ein Behandlungskit bereitgestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen können solche Mittel und ein PCSK9-Antigenbindungsprotein getrennt formuliert und gemeinsam durch Einschluss in ein Behandlungskit bereitgestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen können solche Mittel getrennt bereitgestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen, wenn sie durch Gentherapie verabreicht werden, können die Gene, die Proteinmittel und/oder ein PCSK9-Antigenbindungsprotein kodieren, im gleichen Vektor enthalten sein. In bestimmten Ausführungsformen können die Gene, die Proteinmittel und/oder ein PCSK9-Antigenbindungsprotein kodieren, unter der Kontrolle derselben Promoterregion stehen. In bestimmten Ausführungsformen können sich die Gene, die Proteinmittel und/oder ein PCSK9-Antigenbindungsprotein kodieren, in getrennten Vektoren befinden.
Auch in dem genannten Absatz beschreibt das Klagepatent, dass mehrere Wirkstoffe entweder in derselben Lösung oder separat in einem Behandlungskit bereitgestellt werden können. Zwar mag, wie die Beklagten durch Vorlage der Anlage HE 73 in der mündlichen Verhandlung herausgestellt haben, die Erwähnung eines Kits nicht bei der Beschreibung solcher Ausführungsformen erwähnt sein, bei welchen von der gleichen Formulierung die Rede ist (vgl. Ausführungsbeispiele 2, 3 und 6). Vor dem Hintergrund der Ausführungen in Abs. [0383] der Klagepatentschrift, welcher vorstehend wiedergegeben wurde, kann indes nicht angenommen werden, dass sich hieraus eine Einschränkung ergeben soll. Denn in Abs. [0383] wird im letzten Beispiel deutlich gemacht, dass ein Kit auch aus einer vorgefüllten einheitlichen Spritzvorrichtung bestehen kann, so dass der Fachmann dies in den Blick nehmend erkennt, dass eine Einschränkung mit dem Abs. [0365] vom Klagepatent nicht intendiert ist.
Das genannte Verständnis zugrundelegend macht die angegriffene Ausführungsform von der Lehre nach dem Klagepatent gemäß dem Patentanspruch 15 Gebrauch. Denn bei dieser handelt es sich um ein Kit. Bei der angegriffenen Ausführungsform handelt es sich um gebrauchsfertige Autoinjektoren zur Behandlung von Hypercholesterinämie und Dyslipidämie, wie der Anlage K 2 entnommen werden kann. Der Pen wird durch das Abziehen einer blauen Sicherheitskappe einsatzfertig gemacht. Nach dem Auslösen durch Drücken eines grauen Knopfs, injiziert eine Mechanik über eine Injektionsnadel automatisch das Medikament in den Patienten. Verschiedene Bestandteile bewirken hier also in ihrem Zusammenspiel die Bereitstellung und Verabreichung des Medikaments.
II.
Aus der Verletzung des Klagepatentes ergeben sich nachfolgende Rechtsfolgen:
1.
Da die Beklagten das Klagepatent widerrechtlich benutzt haben, sind sie gemäß Art. 64 EPÜ, § 139 Abs. 1 PatG zur Unterlassung der tenorierten Benutzungshandlungen verpflichtet. Gemäß § 139 Abs. 1 PatG kann der Verletzte denjenigen auf Unterlassung in Anspruch nehmen, der entgegen §§ 9 bis 13 PatG eine patentierte Erfindung benutzt.
Der Zuerkennung des Unterlassungsanspruchs steht nicht der europarechtliche Verhältnismäßigkeitsgrundsatz entgegen. Unabhängig von der Frage, ob bei der Anwendung des § 139 PatG überhaupt der europarechtliche Verhältnismäßigkeitsgrundsatz zu berücksichtigen ist (vgl. zum Streitstand: LG Düsseldorf, Urt. v. 24. April 2012, 4b O 274/10, juris Rn. 255 ff.; LG Düsseldorf, Urt. v. 9. März 2017, 4a O 28/16, juris Rn. 94 ff.; 173 ff.; LG Mannheim, InstGE 11, 9 – UMTS-fähiges Mobiltelefon; OLG Karlsruhe, InstGE 11, 124, 127; X, GRUR Int. 2008, 787, Osterrieth, GRUR 2018, 985 und GRUR 2009, 540; Heusch, in: Festschrift Meibom 2010, S. 135 ff.; Kühnen, Hdb. der Patentverletzung, 11. Aufl. Kap. D Rn. 354 ff.; Busse/G, PatG, 8. Aufl § 139 Rn. 92; vgl. Art. 3 Abs. 2 und Erwägungsgrund 17 der Enforcement-Richtlinie (RL 2004/48/EG)) würde eine solche Prüfung der Verhältnismäßigkeit vorliegend nicht zu Gunsten der Beklagten ausfallen. Denn unter Abwägung der widerstreitenden Interessen unter Berücksichtigung aller Gegebenheiten des Einzelfalls ist eine Einschränkung des Unterlassungsanspruchs nicht geboten. Insofern ist die Kammer weder in direkter Weise an der Anwendung des § 139 PatG gehindert noch ist eine Verurteilung zur Unterlassung über die Generalklausel des § 242 BGB als „Einfallstor“ für den europarechtlichen Verhältnismäßigkeitsgrundsatz ausgeschlossen.
Die Beklagten machen vorliegend geltend, dass sowohl Interessen der Patienten (nachfolgend a)), welche mit der angegriffenen Ausführungsform derzeit behandelt werden, als auch ihre eigenen Interessen (nachfolgend b)) mit Blick auf einen irreparablen Schaden dazu führen, dass die Unterlassungspflicht unverhältnismäßig wäre.
a)
Unabhängig von der Frage, ob Interessen Dritter überhaupt im Rahmen einer Verhältnismäßigkeitsprüfung Berücksichtigung finden können (bejahend: X in Anlage HR 46), bleibt ihnen vorliegend jedenfalls der Erfolg versagt.
Die Beklagten machen zunächst geltend, dass mit einer Unterlassung den Patienten ein Medikament vorenthalten würde, das gegenüber X erhebliche Vorteil aufweise. Denn Patienten, die mit der niedrigeren Dosis von 75 mg der angegriffenen Ausführungsform therapiert werden, hätten bei einem Verbot keine vergleichbare Dosierungsoption mehr. Sie wären gezwungen, auf das Medikament zu verzichten oder eine höhere, medizinisch nicht indizierte Dosis zu nehmen, noch dazu mit einem anderen Wirkstoff. Auch könnten nur solche Patienten die Therapie umstellen, für die X gleich wirksam ist und die es vertragen. Es würde erhebliche Risiken für die Patienten verursachen, die X erhalten statt wie zuvor die angegriffene Ausführungsform. Ärzte müssten zunächst testen, ob die Patienten X voraussichtlich dauerhaft vertragen und ob es bei ihnen gleichermaßen wirkt. Selbst dann könnte nicht ausgeschlossen werden, dass zu einem späteren Zeitpunkt Nebenwirkungen auftreten. Patienten, die X nicht vertragen, hätten keine andere PCSK9 Behandlungsoption.
Die vorgetragenen Behauptungen können eine Unverhältnismäßigkeit nicht begründen.
Zunächst werden die Risiken für die Patienten im Hinblick auf eine Umstellung von der angegriffenen Ausführungsform auf X im vorliegenden Rechtsstreit lediglich pauschal behauptet. Insofern wurde von der Kammer in der mündlichen Verhandlung vom 30. April 2019 nachgefragt, ob Kenntnisse darüber bestehen, ob ein Wechsel tatsächlich schon einmal erfolgte oder von den Ärzten entsprechende Risiken angesprochen wurde. Entsprechende Ausführungen erfolgten jedoch nicht. Es kann daher nicht festgestellt werden, dass entsprechende Risiken bestehen. Auch das BPatG vermochte in seinem Urteil vom 6. September 2018 (Anlage K 43, nachfolgend BPatGU) entsprechende Risiken nicht festzustellen. Ab Seite 27 a.E. beschäftigt sich das Gericht mit der Frage einer möglichen Unverträglichkeitsreaktion oder einem Nichtansprechen auf X. Dabei geht das BPatG mit den Beklagten davon aus, dass es Einzelfälle gibt, bei denen Patienten auf X nicht oder nur schlecht ansprechen, während diese Patienten mit der angegriffenen Ausführungsform behandelt werden können oder bei denen in Zusammenhang mit der Behandlung von X auftretende Nebenwirkungen mit der angegriffenen Ausführungsform vermieden werden können. Das BPatG kommt indes nach Würdigung der vorgelegten Dokumente zu der Ansicht, dass die geschilderten Einzelfälle nicht belegen, dass die in der Praxis beobachteten Unverträglichkeiten bzw. das Nichtansprechen von Patienten auf X auf nachteilige Eigenschaften des Medikaments zurückzuführen sind. Auf die Ausführungen auf Seite 28 BPatGU wird insoweit verwiesen. Neue Tatsachen wurden in diesem Zusammenhang von den Beklagten nicht vorgetragen.
Auch der weitere Einwand, dass die angegriffene Ausführungsform eine niedrigere Dosierung des Wirkstoffs zur Verfügung stelle, nämlich eine 75 mg- und eine 150 mg-Dosierung, gegenüber X mit einer 140 mg-Dosierung, kann eine Unverhältnismäßigkeit nicht begründen. Denn es ist nicht dargetan, dass die Patienten auf eine niedrigere 75 mg-Dosierung zwingend angewiesen sind. Entsprechende Dokumente wurden nicht vorgelegt. Das BPatG hat zu dieser Frage umfänglich Stellung genommen und auf Seite 25 BPatGU ausgeführt, dass in der als „Ebbinghaus-Studie“ bezeichneten Substudie der FOURIER-Studie festgestellt wurde, dass auch bei LDL-C Werten von kleiner als 25 mg/dl keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet werden konnten, was eine Dosisreduktion von X obsolet macht. Entsprechend konnte das BPatG daher nicht feststellen, dass die Gabe einer höheren Dosierung nachteilige Wirkungen auf Patienten ausübt. Selbst wenn man zugunsten der Beklagten davon ausgeht, dass Patienten mit LDL-Werten unter 70 mg/dl einem erhöhten Risiko für einen hämorraghischen Schlaganfall unterliegen, ist nicht ersichtlich und auch nicht vorgetragen worden, dass Patienten mit diesen LDL-Werten zwingend auf eine Therapie mit PCSK9-Antikörpern angewiesen sind.
Das weitere Vorbringen, dass die Wirkstoffe der angegriffenen Ausführungsform und von X strukturelle Unterschiede aufweisen würden, bleibt auch ohne Erfolg und wurde vom BPatG abschlägig beurteilt (vgl. Seite 25 letzter Absatz BPatGU). Denn sowohl der monoklonale Antikörper A als auch der monoklonale Antikörper Evolocumab von X binden selektiv an diejenige Region auf PCSK9, die mit der extrazellulären Domäne des LDLR interagiert und somit PCSK9 daran hindert, an den LDLR zu binden. Beide monoklonalen Antikörper sind daher in der Lage, die Anzahl an LDLR im Blutplasma zu erhöhen, um so den Abbau des LDL zu fördern. Entsprechend inhibieren beide Antikörper das gleiche Zielprotein und weisen den gleichen Wirkmechanismus aus. Dass diese Feststellungen nicht der Richtigkeit entsprechen, haben die Beklagten nicht vorgetragen.
Einwände gegen die getroffenen Feststellungen des BPatG wurden von den Beklagten im hiesigen Verfahren nicht erhoben. Insofern vermag die Kammer nicht festzustellen, dass das BPatG zu einer unzutreffenden Tatsachenfeststellung gelangt ist und vermag daher nicht zu einer vom BPatG abweichenden Sichtweise zu gelangen. Hinzu kommt, dass auch der BGH, wie der Presse zu entnehmen ist, in seiner Entscheidung vom 4. Juni 2019 die Voraussetzungen für eine Zwangslizenz verneint hat. Die Gründe der Entscheidung liegen nicht vor. Insofern hat offensichtlich der von den Beklagten für die Erfolgsaussicht einer Zwangslizenz vorgetragene Umstand, dass nunmehr die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die Ergebnisse der ODYSSEY OUTCOMES Studie umfassend ausgewertet, geprüft und bestätigt habe, d.h. für die angegriffene Ausführungsform eine Reduzierung der Gesamtsterblichkeit um 15 % beobachtet hat, nicht zum Erfolg geführt. Ungeachtet dessen hat auch das BPatG bereits zugunsten der Beklagten eine entsprechende Reduzierung der Gesamtsterblichkeit angenommen wie Seite 21 unter c) des BPatGU entnommen werden kann. Soweit die Beklagten mit nicht nachgelassenem (siebten) Schriftsatz vom 10. Juli 2019 vorgetragen haben, dass die angegriffene Ausführungsform tatsächlich zu einer Reduzierung der Gesamtmortalität von 23 % führt, beruht diese Behauptung lediglich auf der Zeugenbefragung eines Sachverständigen der Beklagten in einem US-amerikanischen Rechtsstreit, der meint, dass die Klägerin zu diesem Ergebnis gelangt sei ohne dies weiter auszuführen oder mit Tatsachen zu unterlegen.
Insgesamt können daher die Interessen der Patienten eine Unverhältnismäßigkeit der Unterlassungspflicht nicht begründen.
b)
Gleiches gilt für die von den Beklagten vorgetragenen eigenen Interessen. Die Beklagten führen insoweit zur Begründung an, dass der Schaden für sie irreparabel wäre. Denn es wäre wirtschaftlich nicht möglich die angegriffene Ausführungsform jetzt aufgrund einer vorläufigen Rechtsbestandsentscheidung vom Markt zu nehmen und es nach einem Widerruf des Klagepatentes wieder einzuführen. Auch wäre der Reputationsverlust der Beklagten nicht zu kompensieren, da Patienten und Ärzte davon ausgehen würden, dass Sicherheitsrisiken oder erhebliche Nebenwirkungen der Grund für den Vertriebsstopp seien. Entsprechende irreparable Nachteile bestünden auch in den Verhandlungen mit den Kostenträgern. Auch würde ein dauerhafter Verlust von Patienten eintreten und ein ungerechtfertigtes Monopol auf dem sich erst bildenden Markt.
Insoweit handelt es sich um die typischen Folgen der Durchsetzung eines Unterlassungsanspruches, die eine Unverhältnismäßigkeit nicht begründen können. Im Übrigen sind, worauf die Kammer in der mündlichen Verhandlung hingewiesen hat, keine Anhaltspunkte zu erkennen, dass die Beklagten mit einem gesteigerten Marketingaufwand den etwaig eingetretenen Reputationsverlust sowie eine mangelnde Verschreibungswilligkeit der Ärzte in Bezug auf die angegriffene Ausführungsform nicht ausgleichen können. Insoweit könnten daher nach einem Wiedereintritt in den Markt Verhandlungen mit den Kostenträgern wieder aufgenommen werden.
Aus den dargelegten Gründen scheitert die Zuerkennung eines Unterlassungsanspruchs daher vorliegend nicht aus Gründen einer Unverhältnismäßigkeit.
Insofern sieht die Kammer auch davon ab, dem EuGH die Frage zu Ziffer 4.3 des Schriftsatzes der Beklagten vom 26. März 2018 (Bl. 400 d.A.) vorzulegen.
c)
Die Beklagte zu 1) ist überdies für die Herstellung erfindungsgemäßer Kits gemäß Patentanspruch 15 in Deutschland verantwortlich und entsprechend zur Unterlassung verpflichtet. Zwischen den Parteien unstreitig setzt die Beklagte zu 1) die mit dem Wirkstoff vorgefüllten „bulk“-Spritzen mit einem Auto-Injektor zu einem Fertig-Pen zusammen. Die Herstellung des von Anspruch 1 geschützten Wirkstoffs erfolgt hingegen im Ausland. Die Beklagten vertreten daher die Ansicht, dass keine erfindungsrelevante Herstellungshandlung vorliege, da die von Patentanspruch 15 hinzugefügten Merkmale keine Erfindungen, sondern nur reine Selbstverständlichkeiten betreffen würden, die für jeden Durchschnittsfachmann ohne weitere Überlegung offenbar ist. Hinsichtlich Handlungen in Deutschland, welche nur diese Merkmale betreffen, könne die Klägerin keine Verbietungsrechte herleiten.
Das überzeugt nicht. Die Benutzungshandlung des Herstellens umfasst den gesamten Schaffensprozess des Erzeugnisses von Beginn an und wird nicht auf den letzten, die Vollendung herbeiführenden Schritt beschränkt (BGH, GRUR 1951, 452, 454 – Mülltonne). Es genügt, wenn der Gegenstand so weit hergestellt ist, dass er alle wesentlichen Merkmale der geschützten Erfindung aufweist und es zu seiner Vollendung allenfalls noch der Hinzufügung selbstverständlicher und für den Erfindungsgedanken nebensächlicher Zutaten bedarf. Erfasst ist jede Art der Herstellung, auch der Zusammenbau der Vorrichtung aus neutralen, auf die Erfindung zugeschnittenen Zulieferteilen. Wegen des Territorialitätsgrundsatzes ist erforderlich, dass das patentverletzende Produkt, d.h. ein grundsätzlich sämtliche Anspruchsmerkmale aufweisender Gegenstand im Inland vorliegt. Dies ist auch dann der Fall, wenn ein Vorprodukt oder Komponenten im Ausland gefertigt und nach ihrer Verbringung ins Inland dort zu dem patentbenutzenden Gegenstand vervollständigt werden, nicht hingegen in der umgekehrten Konstellation. Dabei wird in keinem Fall danach unterschieden, ob es sich bei den jeweiligen „Vorprodukten“ um erfindungswesentliche oder -unwesentliche Merkmale eines Patentanspruchs handelt.
Hinzukommt, dass das OLG Düsseldorf hat in einem einen Verfahrensanspruch betreffenden Rechtstreit entschieden, dass, wenn sich der Patentschutz auf ein Herstellungsverfahren bezieht, eine Zurechnung geboten ist, wenn die ausländischen Verfahrensschritte ein Vor- oder Zwischenprodukt hervorbringen, welches nach Deutschland geliefert und dort unter Anwendung der restlichen Verfahrensschritte zu dem endgültigen Verfahrensprodukt veredelt wird (Urt. v. 23. März 2017, I-2 U 5/17 unter Verweis auf OLG Düsseldorf, InstGE 11, 203 – Prepaid-Telefonkarte). Hier muss sich der im Inland Handelnde die Vorarbeit des Dritten (die in dem in den Geltungsbereich des PatG verbrachten Vorprodukt repräsentiert ist und auf die für die endgültige Herbeiführung des Erfindungserfolges aufgebaut wird) zurechnen lassen, weshalb die Sachlage keine andere ist als wenn das Vorprodukt eigenhändig im Inland geschaffen worden wäre. Anders verhält es sich bei der umgekehrten Konstellation, dass im Inland bloß die zu einem Vorprodukt führenden ersten Verfahrensschritte durchgeführt werden und das Vorprodukt danach ins Ausland verbracht wird, wo ein Dritter – ggf. sogar vorhersehbar – die das Verfahren beendenden Teilakte unternimmt. Die Patentbenutzung geschieht hier – anders als im eingangs erörterten Fall – zu wesentlichen, den Erfindungserfolg herbeiführenden Teilen außerhalb des Inlands. Allenfalls die inländischen Verfahrensschritte können dementsprechend dem die Verfahrensführung fortschreibenden Ausländer zugerechnet werden (mit der Folge, dass das dortige nationale Patent verletzt wird), nicht aber umgekehrt.
Einen Zurechnungssachverhalt hat das OLG Düsseldorf (InstGE 11, 203 – Prepaid-Telefonkarte) nach den dargestellten Regeln weiterhin bei einem (Arbeits-)Verfahren zum Verarbeiten von im Voraus bezahlten Telefonanrufen anerkannt, wenn die mit einer Identifikation versehene Prepaid-Telefonkarte im Inland verkauft wird, der das Guthaben verwaltende und die Telefonverbindung zulassende Rechner zwar im Ausland stationiert ist, die vom Rechner generierten Befehle (Identitätsprüfung, Guthabenprüfung, Ermöglichung der Telefonverbindung, Abbruch der Telefonverbindung nach Verbrauch des Guthabens) jedoch im Inland bei der Durchführung des Verfahrens (= Ermöglichen des Telefonierens mit einer Prepaid-Karte) herangezogen werden. Anlass für die Zurechnung war die Überlegung, dass im Ausland begangene Teilakte des geschützten Verfahrens relevant sind, wenn der Täter sie sich für einen im Inland eintretenden Verletzungserfolg zu eigen macht. Erst wenn dies zu bejahen ist, kommt es zur Haftungsbegrenzung in wirtschaftlich-normativer Betrachtung darauf an, ob das zu Eigen gemachte ausländische Handeln zielgerichtet auf eine Wirkung im inländischen Markt zugeschnitten ist. Das letztgenannte Kriterium suspendiert also nicht vom zu eigen machen für den inländischen Erfindungserfolg, sondern stellt eine weitere Zurechnungs- und Haftungsbedingung bei ausländischen Teilakten dar.
Eine vergleichbare Interessenlage ist vorliegend anzunehmen. Denn die Beklagte zu 1) fertigt in Deutschland erfindungsgemäße Kits unter Verwendung des im Ausland hergestellten Wirkstoffs. Insofern macht sie sich den im Ausland begangenen Teilakt zunutze. Dabei kommt es nicht darauf an, ob der Wirkstoff die maßgebliche erfinderische Leistung begründet und es sich bei dem Kit lediglich um eine für den Durchschnittsfachmann selbstverständliche Zutat handelt. Denn bei der Frage einer Benutzung eines Anspruchs einer Erfindung wird nicht hinsichtlich der Qualität der einzelnen Merkmale dahingehend differenziert, ob es sich um eine Merkmal des kennzeichnenden Teils oder eines solchen handelt, welches aus dem Stand der Technik bekannt ist. Gleiches muss gelten bei der Frage der Beurteilung, ob ein ggfs. mehraktiger Herstellungsvorgang untersagt werden kann oder nicht. Für diese Frage ist nicht danach zu differenzieren, ob einzelne Merkmale eines Anspruchs eine Allerweltszutat darstellen oder nicht. Merkmale eines Patentanspruchs bilden eine Einheit, was es verbietet, einzelne Merkmale unabhängig vom Gesamtzusammenhang der im Anspruch unter Schutz gestellten Lehre zu betrachten.
2.
Die Klägerin hat gegen die Beklagten dem Grunde nach einen Anspruch auf Zahlung von Schadensersatz, der aus Art. 64 EPÜ i.V.m. § 139 Abs. 2 PatG folgt. Als Fachunternehmen hätten die Beklagten die Patentverletzung bei Anwendung der im Geschäftsverkehr erforderlichen Sorgfalt zumindest erkennen können, § 276 BGB.
Da überdies durch die rechtsverletzenden Handlungen der Beklagten die Entstehung eines Schadens hinreichend wahrscheinlich ist, der durch die Klägerin aber noch nicht beziffert werden kann, weil sie den Umfang der rechtsverletzenden Benutzungshandlungen ohne ihr Verschulden nicht im Einzelnen kennt, ist ein rechtliches Interesse der Klägerin an der Feststellung der Schadensersatzverpflichtung anzuerkennen, § 256 ZPO.
Der Verletzer haftet für schuldhafte Benutzungshandlungen in der Zeit nach Veröffentlichung des Hinweises auf die Patenterteilung einschließlich einer einmonatigen Karenzzeit. Durch eine Beschränkung des Patents im Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahrens wird der Beginn des Schadensersatzzeitraums nicht auf die Zeit nach der Einspruchs- oder Nichtigkeitsentscheidung verschoben (Kühnen, Hdb. Patentverletzung, 11. Aufl., Kap. D Rn. 423). Dementsprechend bleibt der zuletzt von den Beklagten erhobene Einwand, dass ein Schadensersatzanspruch erst ab der Entscheidung der Einspruchsabteilung vom 30. November 2018, mit welcher das Klagepatent eingeschränkt aufrechterhalten worden sei, bestehe, ohne Erfolg. Denn die Beklagten haben seit Erteilung des Klagepatentes schuldhaft gehandelt. Grundsätzlich ist die Benutzung einer patentierten und damit geprüften Erfindung auch bei einem Irrtum über deren Rechtsbeständigkeit als schuldhaft anzusehen (vgl. BGH, GRUR 1961, 26 – Grubenschaleisen; BGH, GRUR 1977, 250, 253 – Kunststoffhohlprofil I; OLG Düsseldorf, GRUR 1982, 35, 36 – Kunststoffschläuche; OLG Düsseldorf, Urt. vom 30. November 2010 – I-2 U 82/09; OLG München, GRUR-RR 2006, 385, 391 – Kassieranlage; Kühnen, a.a.O. Kap. D. Rn. 436). Der Fahrlässigkeitsvorwurf bleibt in einem solchen Fall grundsätzlich bestehen; die Annahme, das Patent sei nicht rechtsbeständig, exkulpiert regelmäßig nicht. Selbst bei begründeten Bedenken gegen die Rechtsbeständigkeit ist das Patent bis zu seiner Vernichtung oder seinem Widerruf in Kraft und als allgemeinverbindliche Norm zu respektieren. Am Verschulden des Verletzers fehlt es nur unter besonderen Umständen, welche von den Beklagten vorliegend nicht dargetan worden sind.
3.
Der Anspruch auf Auskunft über die Herkunft und den Vertriebsweg der angegriffenen Ausführungsformen ergibt sich aufgrund der unberechtigten Benutzung des Erfindungsgegenstands unmittelbar aus Art. 64 EPÜ i.V.m. § 140b Abs. 1 PatG, der Umfang der Auskunftspflicht aus Art. 64 EPÜ i.V.m. § 140b Abs. 3 PatG. Die weitergehende Auskunftspflicht folgt aus Art. 64 EPÜ i.V.m. §§ 242, 259 BGB. Damit die Klägerin in die Lage versetzt wird, ihren Schadensersatzanspruch zu beziffern, steht ihr gegen die Beklagten ein Anspruch auf Auskunft im zuerkannten Umfang zu. Die Klägerin ist auf die Angaben angewiesen, über die sei ohne eigenes Verschulden nicht verfügt; die Beklagten werden durch die von ihnen verlangten Auskünfte nicht unzumutbar belastet.
4.
Der gegen die Beklagten gerichtete Anspruch auf Rückruf aus Art. 64 EPÜ i.V.m. § 140a Abs. 3 PatG ist vorliegend zuzuerkennen, nicht hingegen derjenige auf Vernichtung.
a)
Die Voraussetzungen eines Anspruchs auf Vernichtung liegen im Hinblick auf die Beklagten zu 2) bis 4) nicht vor. Grundsätzlich gilt, dass bei einem im Ausland ansässigen Beklagten der Kläger schlüssig darzulegen hat, dass der ausländische Beklagte verletzende Gegenstände im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung im Inland noch im Eigentum/Besitz hat. Eine stillschweigende Behauptung dieses Inhalts verbietet sich, wenn der Beklagte keinen inländischen Geschäfts- oder Niederlassungssitz hat oder nicht zumindest ein Warenlager unterhält und die Sache z.B. nur für eine Messe vorübergehend ins Inland geliefert hat (Kühnen, a.a.O., Kap. D Rn. 643).
Vorliegend hat die Klägerin in der Klageschrift pauschal behauptet, dass ein Vernichtungsanspruch auch gegenüber den im Ausland ansässigen Beklagten zu 2) bis 4) besteht, mithin die von § 140a Abs. 1 PatG aufgestellten Voraussetzungen vorliegen. Nachdem die Klägerin auf den Hinweis der Kammer in der mündlichen Verhandlung vom 27. September 2016 (Bl. 84 f. d.A.), wonach es Darlegungen zu Eigentum/Besitz der Beklagten zu 2) bis 4) an der angegriffenen Ausführungsform in Deutschland bedürfe, mit Schriftsatz vom 2. Mai 2017 (Bl. 195 d.A.) vorgetragen hat, dass es weiterer Darlegungen seitens der Klägerin mangels Bestreitens von Eigentum/Besitz durch die Beklagten zu 2) bis 4) nicht bedürfe, ist ein Bestreiten der Anspruchsvoraussetzungen durch die Beklagten zu 2) bis 4) mit Schriftsatz vom 26. März 2018 (Bl. 400 d.A.) erfolgt. Ergänzender Vortrag seitens der Klägerin erfolgte nicht mehr.
b)
Der von den Beklagten erhobene Einwand der Unverhältnismäßigkeit des Rückrufanspruchs bleibt ohne Erfolg. Nach § 140a Abs. 4 PatG sind (Vernichtungs- und) Rückrufansprüche ausgeschlossen, wenn die Inanspruchnahme im Einzelfall unverhältnismäßig ist. Bei der Prüfung der Verhältnismäßigkeit sind die berechtigten Interessen Dritter zu berücksichtigen (§ 140a Abs. 4 S. 2 PatG).
aa)
Maßgeblich sind die vom Patentverletzer darzulegenden und zu beweisenden Umstände des Einzelfalls, die abzuwägen sind (Benkard/Grabinski/Zülch, PatG, 11. Aufl., § 140a Rn. 8; Kühnen, a.a.O., Kap. D. Rn. 565). Als Ausnahmetatbestand ist § 140a Abs. 4 PatG eng auszulegen, die Vernichtung bzw. der Rückruf stellen die Regelmaßnahme dar (BeckOK PatR/Rinken, 2. Edition, § 140a Rn. 28; zum Markenrecht: BGH, GRUR 1997, 899, 901 – Vernichtungsanspruch). Hohe Kosten der Vernichtung oder des Rückrufs machen diese nicht per se unverhältnismäßig. Ein Aspekt in der Abwägung ist der Grad des Verschuldens des Patentverletzers. Gewisse Schäden beim Verletzer sind oft unvermeidbare Folge der Ansprüche aus § 140a PatG und stellen dessen Verhältnismäßigkeit nicht ohne Weiteres in Frage (BeckOK PatR/Rinken, 2. Edition, § 140a Rn. 30).
Zu berücksichtigen ist bei der Frage der Verhältnismäßigkeit, welche Alternativen es gibt, um einen rechtswidrigen Zustand zu beseitigen und wie wirtschaftlich schwerwiegend der rechtswidrige Zustand für den Schutzrechtsinhaber ist (Schulte/Voß, PatG, 10. Auf., § 140a Rn. 14). An der Verhältnismäßigkeit kann es fehlen, wenn durch andere Maßnahmen als der vollständigen Vernichtung der Verletzungsform der rechtswidrige Zustand beseitigt werden kann (Kühnen, a.a.O., Kap. D. Rn. 645; BeckOK PatR/Rinken, 2. Edition, § 140a Rn. 29a). Im Einzelfall kann ein Anspruch auf Vernichtung vollständig wegen Unverhältnismäßigkeit ausgeschlossen sein, wenn es an sich keine Alternative zur Vernichtung gibt (Benkard/Grabinski/Zülch, a.a.O., § 140a Rn. 8b).
Nach der ausdrücklichen Regelung des § 140a Abs. 4 S. 2 PatG sind bei der Prüfung der Verhältnismäßigkeit die berechtigten Interessen Dritter zu berücksichtigen. Dritte sind in erster Linie die Eigentümer und/oder Besitzer der patentverletzenden Erzeugnisse (Schulte/Voß, PatG, 10. Aufl., § 140a Rn. 14). Allerdings ist der Begriff der Dritten nicht auf diese Gruppe beschränkt, so dass auch allgemeine öffentliche Interessen oder die Belange mittelbarer Nutznießer der patentverletzenden Vorrichtung (wie Patienten) bei der Verhältnismäßigkeit Berücksichtigung finden können.
Im Hinblick auf den Regel-Ausnahme-Mechanismus des § 140a Abs. 4 PatG gebührt dem Vernichtungs- bzw. Rückrufinteresse des Patentinhabers im Zweifel auch gegenüber Drittinteressen der Vorrang. Das gilt umso mehr, wenn dem Dritten seinerseits eine schuldhafte Verletzungshandlung zur Last fällt (BeckOK PatR/Rinken, 3. Edition 2016, § 140a Rn. 31). Für die Feststellung der Unverhältnismäßigkeit genügt es allerdings, wenn die Unverhältnismäßigkeit nur für einen der Beteiligten festgestellt werden kann, also für den Patentverletzer selbst oder einen Dritten. Zumindest in Grenzfällen werden die für beide Beteiligte sich ergebenden Beeinträchtigungen kumulativ zu berücksichtigen sein (Benkard/Grabinski/Zülch, a.a.O., § 140a Rn. 8a).
bb)
Unter Berücksichtigung der Interessen der Beklagten und der Patienten erscheint die Vernichtung der angegriffenen Ausführungsformen hier nicht unverhältnismäßig. Die Beklagten haben insoweit mit Schriftsätzen vom 28. Februar 2019 (Bl. 467 d.A.) und 16. April 2019 (Bl. 558 d.A.) behauptet, dass eine Perpetuierung der Patentverletzung nicht vorliege, da die angegriffene Ausführungsform nur beschränkt haltbar sei und durch die bestimmungsgemäße Verwendung verbraucht werde. Weiterhin hätten ein Rückruf und eine Vernichtung unverhältnismäßige Folgen für Ärzte und Patienten. Denn Ärzte könnten bei der Umstellung der Therapie das Patientenwohl nicht berücksichtigen. Denn sie hätten keine Möglichkeit Patienten langsam umzustellen und eine andere Behandlung zu testen, was mit erheblichen Risiken für die Patienten verbunden sei.
Diese Erwägungen können eine Unverhältnismäßigkeit aus Sicht der Kammer nicht begründen. So ist bereits fraglich, ob von einer begrenzten Haltbarkeit ausgegangen werden kann, wenn die Haltbarkeit der angegriffenen Ausführungsform zwei Jahre beträgt. Ferner bestehen – auch nach Nachfrage in der mündlichen Verhandlung durch die Kammer – keine Anhaltspunkte, in welchem zahlenmäßigen Umfang sich die angegriffene Ausführungsform im Handel befindet.
Auch die behaupteten Patienten- und Ärzteinteressen können eine Unverhältnismäßigkeit nicht begründen. Denn es ist nicht ersichtlich, auf welchen Tatsachen die ganz erheblichen Risiken begründet sein sollen. Weder die Kammer noch das BPatG (Anlage K 43, Seite 28 f.) können derartige Risiken erkennen. Die Beklagten konnten auch keine Patientengruppe identifizieren, welche bei einer Umstellung von der angegriffenen Ausführungsform auf ggfs. das klägerische Produkt X Risiken ausgesetzt ist. Nicht hinreichend konkret dargelegt ist auch, dass eine Umstellung durch die behandelnden Ärzte langsam erfolgen muss. Denn die angegriffene Ausführungsform und X beruhen auf dem gleichen Wirkmechanismus. Insofern erscheint eine Umstellung aus Sicht der Kammer unproblematisch zumal die höhere Dosierung von X, wie oben ausgeführt, zu keinen erkennbaren Problemen führt.
III.
Es erscheint nicht hinreichend wahrscheinlich, dass die geltend gemachte Fassung des Klagepatents wegen der Widerrufsgründe der mangelnden Erfindungshöhe und Neuheit vernichtet werden wird.
1.
Nach Auffassung der Kammern (Mitt. 1988, 91 – Nickel-Chrom-Legierung, BlPMZ 1995, 121 – Hepatitis-C-Virus), die durch das Oberlandesgericht Düsseldorf (GRUR 1979, 188 – Flachdachabläufe; Mitt. 1997, 257, 258 – Steinknacker) und den Bundesgerichtshof (GRUR 1987, 284 – Transportfahrzeug; GRUR 2014, 1237 ff. – Kurznachrichten) bestätigt wurde, stellen ein Einspruch gegen das Klagepatent oder die Erhebung der Nichtigkeitsklage als solche noch keinen Grund dar, den Verletzungsrechtsstreit auszusetzen, da dies faktisch darauf hinauslaufen würde, dem Angriff auf das Klagepatent eine den Patentschutz hemmende Wirkung beizumessen, die dem Gesetz fremd ist (§ 58 Abs. 1 PatG). Die Interessen der Parteien sind vielmehr gegeneinander abzuwägen.
Wenn das Klagepatent mit einem Einspruch oder mit einer Patentnichtigkeitsklage angegriffen ist, verurteilt das Verletzungsgericht, wenn es eine Verletzung des in Kraft stehenden Patents bejaht, grundsätzlich nur dann wegen Patentverletzung, wenn es eine Nichtigerklärung nicht für (hinreichend) wahrscheinlich hält; andernfalls hat es die Verhandlung des Rechtsstreits nach § 148 ZPO auszusetzen, bis jedenfalls erstinstanzlich über die Nichtigkeitsklage entschieden ist (BGH, GRUR 2014 1238 – Kurznachrichten). Denn eine – vorläufig vollstreckbare – Verpflichtung des Beklagten zur Unterlassung, Auskunftserteilung, Rechnungslegung, zum Rückruf sowie zur Vernichtung patentgemäßer Erzeugnisse ist regelmäßig nicht zu rechtfertigen, wenn mit hinreichender Wahrscheinlichkeit zu erwarten steht, dass dieser Verurteilung durch die Nichtigerklärung des Klagepatents die Grundlage entzogen werden wird. Der aus dem Rechtsstaatsprinzip (Art. 20 Abs. 3 GG) in Verbindung mit den Grundrechten folgende und damit verfassungsrechtlich verbürgte Justizgewährungsanspruch gebietet es, dem Verletzungsbeklagten wirkungsvollen Rechtsschutz zur Verfügung zu stellen, wenn er sich gegen den Angriff aus dem Klagepatent mit einem Gegenangriff auf den Rechtsbestand dieses Patents zur Wehr setzen will. Dies erfordert nicht nur eine effektive Möglichkeit, diesen Angriff selbst durch eine Klage auf Nichtigerklärung bzw. durch Erhebung eines Einspruchs führen zu können, sondern auch eine angemessene Berücksichtigung des Umstands, dass in diesem Angriff auch ein – und gegebenenfalls das einzige – Verteidigungsmittel gegen die Inanspruchnahme aus dem Patent liegen kann. Wegen der gesetzlichen Regelung, die für die Ansprüche nach §§ 139 ff. PatG lediglich ein in Kraft stehendes Patent verlangt und für die Beseitigung dieser Rechtsposition nur die in die ausschließliche Zuständigkeit des Patentgerichts fallende Nichtigkeitsklage zur Verfügung stellt, kann der Angriff gegen das Klagepatent anders als in anderen Rechtsordnungen nicht als Einwand im Verletzungsverfahren oder durch Erhebung einer Widerklage auf Nichtigerklärung geführt werden. Dies darf indessen nicht dazu führen, dass diesem Angriff jede Auswirkung auf das Verletzungsverfahren versagt wird. Die Aussetzung des Verletzungsstreits ist vielmehr grundsätzlich, aber auch nur dann geboten, wenn mit hinreichender Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, dass das Klagepatent dem erhobenen Einspruch/der anhängigen Nichtigkeitsklage nicht standhalten wird (BGH, GRUR 2014, 1238 – Kurznachrichten).
Wurde das Klagepatent bereits in einem Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren bestätigt, so hat das Verletzungsgericht grundsätzlich die von der zuständigen Fachinstanz (DPMA, EPA, BPatG) nach technisch sachkundiger Prüfung getroffene Entscheidung über die Aufrechterhaltung des Klagepatents hinzunehmen.
Grund, die parallele Rechtsbestandsentscheidung in Zweifel zu ziehen und von einer Verurteilung vorerst abzusehen, besteht nur dann, wenn das Verletzungsgericht die Argumentation der Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz für nicht vertretbar hält oder wenn der Angriff auf den Rechtsbestand nunmehr auf (z. B. neue) erfolgversprechende Gesichtspunkte gestützt wird, die die bisher mit der Sache befassten Stellen noch nicht berücksichtigt und beschieden haben (OLG Düsseldorf, Urt. v. 6. Dezember 2012, Az.: I-2 U 46/12, BeckRS 2013, 13744; Kühnen, a.a.O. Kap. E, Rn. 720). Im Regelfall ist es nicht angängig, den Verletzungsrechtsstreit trotz der erstinstanzlichen Aufrechterhaltung des Schutzrechts auszusetzen und von einer Verurteilung (vorerst) abzusehen, indem das Verletzungsgericht seine eigene Bewertung des technischen Sachverhaltes an die Stelle der ebenso gut vertretbaren Beurteilung durch die zuständige Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanz setzt (zum Verfügungsverfahren: OLG Düsseldorf, Urt. v. 19. Februar 2016, Az.: I-2 U 55/15, BeckRS 2016, 06345; Urt. v. 18. Dezember 2014, Az.: I-2 U 60/14, BeckRS 2015, 01029; Urt. v. 10. November 2011, Az.: I-2 U 41/11; Urt. v. 31. August 2017, Az.: I-2 U 71/16, BeckRS 2017,129336; Urt. v. 05. Juli 2018, Az.: I-2 U 41/17). Geht es nicht darum, dass z.B. Passagen einer Entgegenhaltung von der Einspruchsabteilung oder dem Bundespatentgericht übersehen und deshalb bei seiner Entscheidungsfindung überhaupt nicht in Erwägung gezogen worden sind, sondern dreht sich der Streit der Parteien darum, welche technische Information dem im Bestandsverfahren gewürdigten Text aus fachmännischer Sicht zu entnehmen ist und welche Schlussfolgerungen der Durchschnittsfachmann hieraus aufgrund seines allgemeinen Wissens zu ziehen imstande gewesen ist, sind die Rechtsbestandsinstanzen aufgrund der technischen Vorbildung und der auf dem speziellen Fachgebiet gegebenen beruflichen Erfahrung ihrer Mitglieder eindeutig in der besseren Position, um hierüber ein Urteil abzugeben. Es ist daher prinzipiell ausgeschlossen, dass sich das Verletzungsgericht mit (notwendigerweise laienhaften) eigenen Erwägungen über das Votum der technischen Fachleute hinwegsetzt (OLG Düsseldorf, Urt. v. 22. März 2019, Az.: I-2 U 31/16, BeckRS 2019, 6087).
Ausgehend von diesen Grundsätzen kommt eine Aussetzung des Rechtsstreits bis zum rechtskräftigen Abschluss des Einspruchsbeschwerdeverfahrens vorliegend nicht in Betracht.
Die Frage der Aussetzung wird zunächst nicht entscheidend dadurch beeinflusst, dass im Beschwerdeverfahren möglicherweise bereits in 2020 eine Entscheidung erfolgen könnte. Zwar ist die Dauer des Nichtigkeitsverfahren ein bei der Aussetzungsentscheidung zu berücksichtigender Faktor (Schulte/Voß, PatG, 11. Aufl., § 139 Rn. 285), da hiervon abhängt, wie lange der Patentinhaber seine Rechte aus dem Streitpatent im Falle einer Aussetzung nicht durchsetzen kann. Jedoch liegen zwischen mündlicher Verhandlung im hiesigen Verfahren und dem Termin im Nichtigkeitsverfahren mindestens ein Jahr. Ein solcher Zeitraum ist zu lang, um die Ermessensentscheidung im Rahmen von § 148 ZPO maßgeblich zu beeinflussen, da ein Patentinhaber bei der Aussetzung für diesen Zeitraum einen substanziellen Teil des nach § 16 PatG zeitlich beschränkten Patentschutzes nicht durchsetzen könnte.
Gegen eine Aussetzung wegen des Einwandes der mangelnden Erfindungshöhe und fehlender Neuheit spricht indes bereits der formale Umstand, dass die von den Beklagten für die mangelnde Erfindungshöhe angeführte Druckschrift Lagace (D 9) sowohl Gegenstand des unter acht Einwendungen Dritter geführten Erteilungsverfahrens sowie des Einspruchsverfahrens vor der Einspruchsabteilung war. Sowohl die Prüfungsabteilung wie auch die Einspruchsabteilung, welche sich mit dem Offenbarungsgehalt von Lagace (D 9) befasst haben, kamen als technisch fachkundig besetzte Stellen zu der Ansicht, dass der Erfindung nach dem Klagepatent ausgehend von Lagace (D 9) nicht die notwendige Erfindungshöhe fehlt. Gleiches gilt für die von den Beklagten gegen die Neuheit eingewandte Druckschrift H.
Ungeachtet dessen erscheint die Entscheidung der Einspruchsabteilung auch nicht unvertretbar. Die von den Beklagten hiergegen erhobenen Einwände führen die nicht fachkundig besetzte Kammer nicht zu der Auffassung, dass die Entscheidung nicht mehr vertretbar wäre. Zwar hat die Kammer zunächst mit Beschluss vom 14. November 2017 den Rechtsstreit bis zur Entscheidung der Einspruchsabteilung ausgesetzt, da aufgrund der von den Beklagten erhobenen Einwände von einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit des Widerrufs des Klagepatentes ausgegangen wurde. Nunmehr hat die Einspruchsabteilung am 30. November 2018 entschieden, dass das Klagepatent in eingeschränkt aufrechterhaltenem Umfang rechtsbeständig ist. Die mit der Entscheidung geäußerte Auffassung der Einspruchsabteilung erscheint der Kammer nachvollziehbar. Neue Einwände gegen den Rechtsbestand des Klagepatents im hier streitgegenständlichen Umfang haben die Beklagten (bisher) nicht erhoben.
Maßgeblich ist, dass es vorliegend nicht darum geht, dass Passagen von Lagace (D 9) oder H von der Einspruchsabteilung übersehen und deshalb bei der Entscheidungsfindung überhaupt nicht in Erwägung gezogen worden sind, sondern der Streit der Parteien sich darum dreht, welche technische Information dem im Bestandsverfahren gewürdigten Text aus fachmännischer Sicht zu entnehmen ist und welche Schlussfolgerungen der Durchschnittsfachmann hieraus aufgrund seines allgemeinen Wissens zu ziehen imstande gewesen ist. In diesem Fall sind die Rechtsbestandsinstanzen jedoch aufgrund der technischen Vorbildung und der auf dem speziellen Fachgebiet gegebenen beruflichen Erfahrung ihrer Mitglieder eindeutig in der besseren Position, um hierüber ein Urteil abzugeben. Etwas anderes gilt nur dann, wenn die Kammer zu der Überzeugung gelangen würde, dass die im Rechtsbestandsverfahren ergangene Entscheidung ersichtlich unrichtig ist und das Verletzungsgericht diese Unrichtigkeit verlässlich erkennen kann, weil ihm die auftretenden technischen Fragen zugänglich sind und von ihm auf der Grundlage ausreichender Erfahrung in der Beurteilung technischer und patentrechtlicher Sachverhalte abschließend beantwortet werden können. Dies ist indes nicht der Fall.
Die Kammer vermag nicht festzustellen, dass die Entscheidung der Einspruchsabteilung ersichtlich unrichtig (zu (1)) ist und eine Prognose des Beschwerdeverfahrens (zu (2)) dazu führt, dass das Klagepatent mit hinreichender Wahrscheinlichkeit widerrufen werden wird. Im Einzelnen:
(1)
Die Einspruchsabteilung hält in ihrer Entscheidung (Anlage K 48, K 48a) an ihrer vorläufigen Auffassung fest, dass die Erfindung nach dem Klagepatent vor dem Hintergrund der Offenbarung von Lagace (D 9) nicht naheliegend sei, so dass es der Lehre nach dem Klagepatent nicht an Erfindungshöhe fehle.
Die Einspruchsabteilung vertritt unter Verweis auf Lagace (D 9) die Ansicht, dass dort zwar die Entwicklung von Anti-PCSK9-Antikörpern vorgeschlagen wird. Dennoch verneint die Einspruchsabteilung ein Naheliegen, da der Fachmann mit verschiedenen Forschungsrichtungen konfrontiert gewesen sei, bezüglich der extrazellulären Wirkung von PCSK9 keine absolute Sicherheit gehabt habe und keine Erfolgsaussicht bestanden hätte.
Nach Ansicht der Beklagten sei die Argumentation der Einspruchsabteilung bereits widersprüchlich, wenn sie zunächst feststelle, dass Lagace (D 9) die Entwicklung von Anti-PCSK9-Antikörpern vorschlage, die deren Bindung an den LDLR blockieren, jedoch dann zu der Ansicht gelange, dass der Fachmann im Lichte des Standes der Technik die Bereitstellung von Antikörpern zum Blockieren der LDLR-Interaktion mit PCSK9 als wünschenswertes Ziel in Erwägung gezogen haben könnte, im Stand der Technik jedoch keinen Hinweis auf eine spezifische Richtung zum Lösen der Aufgabe erhalten habe.
a)
Die Ausführungen der Einspruchsabteilung lassen zunächst keinen Widerspruch erkennen.
So referiert die Einspruchsabteilung in Ziffer 20.2 zunächst die Offenbarung von Lagace (D 9), indem sie die Formulierung auf Seite 3002, rechte Spalte, letzter Absatz (Anlage HE 11, HE 11c) wiedergibt. D.h. dann, wenn die Funktion von PCSK9 als sezernierender Faktor bestätigt wird, wie von den vorliegenden Daten vorgeschlagen, schlägt Lagace (D 9) die Entwicklung von Anti-PCSK9-Antikörpern für die Behandlung von Hypercholesterinämie vor, welche seine Bindung an LDLR blockieren. Hinsichtlich der weiteren Erkenntnisse aus dem Stand der Technik nimmt die Einspruchsabteilung Bezug auf Horton et al. (Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism, Trends in Biochemical Sciences, Vol. 32, 2007; Anlage D 58 zur Anlage K 22; nachfolgend: D 58), wo in Figur 2 der PCSK9-Pathway beschrieben ist und die durch Lagace (D 9) bereitgestellte Information, die in der D 58 als Re.[23] auf Seite 73 zitiert wird, bestätigt. Danach wird endogenes PCSK9 vom Golgi-Apparat sezerniert und zirkuliert in physiologisch relevanten Konzentrationen im Plasma. Diese sezernierte Form kann die LDLR-Werte verringern (D 9, Seite 2996). Die Einspruchsabteilung führt dann ferner aus, dass Lagace (D 9) weiter offenbart, dass das sezernierte PCSK9 den LDLR in vivo zerstören kann und in D 58 ein hypothetischer intrazellulärer Abbauweg in Figur 2 als „?“ markiert ist. Mit Verweis auf McNutt et al. (Catalytic Activity is not required for secreted PCSK9 to reduce low density liporotein receptors in HepG2 cells, Journal of biological chemistry, Vol. 282, 2007, 20799 ff.; nachfolgend: D 63) sowie Cunningham et al. (Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholestrolemia, nature structural & molecular biology, Vol. 14, 2007, 413 ff.; nachfolgend: D 12) macht die Einspruchsabteilung deutlich, dass diese Dokumente die genannten Kenntnisse bestätigen, so dass aus dem Stand der Technik deutlich werde, dass der Zielmechanismus für die Therapie der extrazelluläre Sezernierungsweg und nicht die katalytische Funktion von PCSK9 ist.
Der Unterschied zu der Erfindung nach dem Klagepatent wird von der Einspruchsabteilung dann dahingehend formuliert, dass diese in einem Antikörper besteht, der um die Bindung an PCSK9 (Hervorhebung hinzugefügt) mit den Antikörpern wie in Anspruch 1(a) und 1(b) definiert, kompetitiert.
Zur Lösung der Aufgabe führt die Einspruchsabteilung aus, dass diese durch die Bereitstellung von PCSK9-spezifischen Antikörpern, die klagepatentgemäß die Bindung von PCSK9 an LDLR neutralisieren und gleichzeitig mit F oder G kompetitieren, gelöst wird.
Hinsichtlich des Naheliegens mit Bezug auf den Stand der Technik nimmt die Einspruchsabteilung zunächst Bezug auf Lagace (D 9), welcher die Entwicklung von Anti-PCSK9-Antikörpern vorschlage, die deren Bindung an den LDLR blockieren. Ferner war aus der D 58 bekannt, dass eine Blockierung von PCSK9 keine gesundheitlichen Folgen auslösen würde. Auch bestätigten Zhang et al.: Binding of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 to Epidermal Growth Factor-like Repeat A of Low Density Lipoprotein Receptor Decreases Receptor Recycling and Increases Degradation, Journal of Biological Chemistry, Vol. 282, 2007 auf Seite 18603, linke Spalte, Abs. 3 und Seite 18605, rechte Spalte, Abs. 2; nachfolgend: D 11) die Offenbarung von Quian et al. (Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis, Journal of Lipid Research, Vol. 48, 2007, Anlage HE 8, HE 8a; nachfolgend: D 6), wonach der EGF ausreichend ist für die Bindung von PCSK9 und keine andere LDLR Sequenz benötigt wird und identifizierten ferner den kleinen Bereich der Bindungsstelle von PCSK9 am LDLR innerhalb der extrazellulären Domäne des LDLR in der EGFa-Wiederholungssequenz, mithin die maßgebliche Stelle am LDL-Rezeptor, nicht hingegen diejenige am PCSK9.
Ausgehend von diesen Offenbarungen gelangt die Einspruchsabteilung zu der nachvollziehbaren Ansicht, dass es eben keinen direkten Hinweis darauf gibt, blockierende Antikörper gegen den entsprechenden nicht-identifizierten Bereich auf PCSK9 bereitzustellen. Insofern verweist die Einspruchsabteilung zutreffend darauf, dass Lagace (D 9) nur allgemein auf Antikörper verweist, die die Wechselwirkung von PCSK9 mit LDLR blockieren. Denn Lagace (D 9) schildert tatsächlich nur allgemein, dass Antikörper zum Blockieren ihrer PCSK9 Interaktion mit dem LDLR oder Inhibitoren zum Blockieren ihrer Wirkung im Plasma, untersucht werden können. Einen konkreten Hinweis beinhaltet Lagace (D 9) insoweit tatsächlich nicht. Vor diesem Hintergrund ist die Annahme, dass der Fachmann im Lichte des Stands der Technik die Bereitstellung von Antikörpern zum Blockieren der LDLR-Interaktion mit PCSK9 als wünschenswertes Ziel in Erwägung gezogen haben könnte, es jedoch keinen Hinweis auf eine spezifische Richtung zum Lösen der Aufgabe gegeben habe, nicht widersprüchlich.
b)
Auch die weitere Begründung der Einspruchsabteilung, dass der Fachmann mit verschiedenen Forschungsrichtungen konfrontiert gewesen sei, vermag eine Unrichtigkeit nicht zu begründen. Die Einspruchsabteilung führt in diesem Zusammenhang in Ziffer 25.3 (Anlage K 48, K 48a) aus:
„However, even though, in the light of the prior art, the skilled person may have contemplated as a desirable aim the provision of antibodies for blocking the LDLR interaction with PCSK9, there is no indication in the prior art towards a specific direction to solve the problem. D9 refers generally to “antibodies to block its (PCSK9) interaction with the LDLR or inhibitors to block its action in plasma, can be explored”. The skilled person is confronted with various research directions to investigate. The prior art documents D6, D11 und D121 provides already one molecule which blocks the binding of PCSK9 to LDLR, namely the EGFa soluble LDLR fragment. D6 speculates in vague terms with the development of a drug to reduce atherosclerosis by impending the specific functions of PCSK9 (page 1497, last pr.). On the other hand, the interaction zone with LDLR on the PCSK9 molecule has not been identified in the prior art before the priority date. It cannot been considered that the prior art provides an invitation for the skilled person to deviate from the binding area already identified in LDLR (D11) and attempt to provides antibodies binding to the interaction arear on PCSK9.”
„Jedoch gibt es, obwohl der Fachmann im Lichte des Stands der Technik die Bereitstellung von Antikörpern zum Blockieren der LDLR-Interaktion mit PCSK9 als wünschenswertes Ziel in Erwägung gezogen haben könnte, keinen Hinweis im Stand der Technik auf eine spezifische Richtung zum Lösen der Aufgabe. Die D9 bezieht sich allgemein darauf, dass „Antikörper zum Blockieren ihrer (PCSK9) Interaktion mit dem LDLR oder Inhibitoren zum Blockieren ihrer Wirkung im Plasma, untersucht werden können“. Der Fachmann wird mit zahlreichen Forschungsrichtungen zur Untersuchung konfrontiert. Die Stand-der-Technik Dokumente D6, D11 und D121 stellen bereits ein Molekül bereit, welches die Bindung von PCSK9 an LDLR blockiert, nämlich das EGFa-lösliche LDLR-Fragment. Die D6 spekuliert vage über die Entwicklung eines Medikaments zur Verringerung von Arteriosklerose durch Hemmen spezifischer Funktionen von PCSK9 (Seite 1497, letzter Abs.). Andererseits wurde die Interaktionszone mit LDLR auf dem PCSK9-Molekül nicht vor dem Prioritätsdatum im Stand der Technik identifiziert. Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass der Stand der Technik den Fachmann dazu einlädt, vom Bindungsbereich, der bereits im LDLR identifiziert wurde (D11), abzuweichen und zu versuchen, Antikörper bereitzustellen, die an den Interaktionsbereich von PCSK9 binden.“
Diese Ansicht der Einspruchsabteilung ist vertretbar. Denn der Fachmann sieht sich vor dem Hintergrund der Offenbarung der D 6, D 11 und D 121, auf welche die Einspruchsabteilung Bezug nimmt, mit mehreren Forschungsrichtungen konfrontiert, die nicht zwingend zu der erfindungsgemäßen Lösung führen. Denn dadurch, dass sich der Stand der Technik – D 6, D 11 und D 121 – auf ein Molekül stützt, welches die Bindung von EGFa an LDLR blockiert, nämlich das EGFa-lösliche LDLR-Fragment, spricht viel dafür, dass der Fachmann auf dieser Grundlage seine Bemühungen ausgerichtet hätte. Denn die Bindungsstelle des LDLR an PCSK9 war ihm eben nicht bekannt. Insofern war der Fachmann bei der Entwicklung eines Antikörpers tatsächlich mit verschiedenen Forschungsrichtungen konfrontiert.
c)
Soweit sich die Beklagten ferner gegen die Richtigkeit der Entscheidung der Einspruchsabteilung wenden, da diese eine absolute Sicherheit voraussetze, vermag auch dieser Einwand eine Unrichtigkeit nicht zu begründen.
Die Einspruchsabteilung hat im Zusammenhang mit der Frage der absoluten Sicherheit ausgeführt (Anlage K 48, K 48a, Ziffer 25.4):
„It appears, moreover, that there is not absolute certainty in the field on the validity and physiological relevance of the extracellular pathway. D9 itself raises doubts in this respect and states that additional studies are necessary to determine the relative contribution of extracellular PCSK9 in the regulation of LDLR levels (page 3002, par. bridging col. left and right). D58 provides no definitive answer on this matter and repeatedly expresses that various mechanisms are possible, the results in vitro being due to the use of superphysiological amounts of PCSK9 (page 73, col. left- col. right, par. 2; page 76, last par.). Document D118, published after D9, also states that it remains to be established whether PCSK9 acts as an intracellular or as a secreted factor (page 189, last par.). This is, therefore, a possibility which cannot be discarded by the skilled person and would point at the development of small inhibitory molecules rather than antibodies.”
„Es scheint zudem in der Fachwelt keine absolute Sicherheit bezüglich der Validität und physiologischen Relevanz des extrazellulären Wegs zu herrschen. Die D9 selbst wirft diesbezügliche Fragen auf und gibt an, dass zusätzliche Studien notwendig sind, um den relativen Beitrag von extrazellulärem PCSK9 bei der Regulierung von LDLR-Werten zu bestimmen (Seite 3002, Brückenabsatz linke und rechte Spalte). Die D58 gibt keine abschließende Antwort in dieser Sache und bringt wiederholt zum Ausdruck, dass zahlreiche Mechanismen möglich sind, die Ergebnisse in vitro durch die Verwendung superphysiologischer Mengen von PCSK9 bedingt sind (Seite 73, linke Spalte-rechte Spalte, Abs. 2; Seite 76, letzter Abs.). Druckschrift D118, die nach der D9 veröffentlicht wurde, gibt auch an, dass es noch festzustellen bleibt, ob PCSK9 als ein intrazellulärer oder sezernierter Faktor wirkt (Seite 189, letzter Abs.). Daher ist dies eine Möglichkeit, die vom Fachmann nicht verworfen werden kann und die auf die Entwicklung von kleinen inhibitorischen Molekülen anstelle von Antikörpern hinweisen würde.“
Mit diesen Ausführungen wird deutlich gemacht, dass gerade keine gefestigte Anschauung über die Wirkweise von PCSK9 auf LDLR bestand. Denn zum Prioritätszeitpunkt des Klagepatentes (9. Januar 2008, 4. August 2008 und 23. August 2007) bestand tatsächlich noch Unsicherheit über die physiologische Wirkungsweise von PCSK9.
Soweit die Beklagten gegen diese Ausführungen einwenden, dass die Einspruchsabteilung den falschen Maßstab anwende, wenn sie meine, dass der Fachmann absolute Sicherheit haben müssen, um einen Weg auszuprobieren, ist dies insoweit zutreffend als dass nach der Rechtsprechung des Europäischen Patentamtes eine angemessene Erfolgserwartung als ausreichend angesehen wird (vgl. T 60/89: T 918/01). Mit der Formulierung setzt sich die Einspruchsabteilung jedoch nicht in Widerspruch zu der ständigen Rechtsprechung der Technischen Beschwerdekammern. Denn die Einspruchsabteilung hat die Formulierung der absoluten Sicherheit – wie die Ausführungen deutlich machen – nicht mit Blick auf eine etwaige Erfolgserwartung bei der Entwicklung von PCSK9-blockierenden Antikörpern angewandt, sondern bei der Frage der physiologischen Wirkweise von PCSK9 und insbesondere des extrazellulären Wegs. Lagace (D 9) selbst beschreibt auf Seite 3002 (rechte Spalte letzter Absatz):
„The genetic data from humans with loss-of-function mutations in PCSK9 combined with the studies in knockout mice that lack PCSK9 clearly indicate that inhibitors of the protease would be of therapeutic benefit for the treatment of hypercholesterolemia. Inasmuch as overexpression of the catalytically inactive form of PCSK9 in mice did not alter LDLR protein levels (9), an inhibitor of PCSK9’s protease activity in the ER should be sufficient to block its ability to reduce LDLR protein levels. If PCSK9 functions as a secreted factor as suggested by current data, then additional approaches to neutralize its activity, including the development of antibodies to block its interaction with the LDLR or inhibitors to block its action in plasma, can be explored for the treatment of hypercholesterolemia.”
„Die genetischen Daten aus Menschen mit Loss-of-Function-Mutationen in PCSK9, kombiniert mit den Untersuchungen in Knockout-Mäusen, denen PCSK9 fehlt, zeigen deutlich, dass Inhibitoren der Protease von therapeutischem Nutzen für die Behandlung von Hypercholesterinämie wären. Soweit die Überexpression der katalytisch inaktiven Form von PCSK9 in Mäusen die LDLR-Proteinkonzentrationen nicht veränderte (9), sollte ein Inhibitor der PCSK9-Proteaseaktivität im ER ausreichend sein, um ihre Fähigkeit zu blockieren, LDLR-Proteinkonzentrationen zu reduzieren. Wenn PCSK9 als sezernierter Faktor wirkt, worauf die vorliegenden Daten hinweisen, dann können zur Behandlung von Hypercholesterinämie zusätzliche Ansätze zur Neutralisierung ihrer Aktivität erforscht werden, einschließlich der Entwicklung von Antikörpern, um ihre Interaktion mit dem LDLR zu blockieren oder Inhibitoren zur Blockierung ihrer Wirkung im Plasma.“
Lagace (D 9) beschreibt daher zwei Möglichkeiten die Wirkung von PCSK9 zu beeinflussen: Einmal über eine Inhibierung der Proteaseaktivität im endoplasmatischen Retikulum und zum anderen die Entwicklung von Antikörpern, um die Interaktion von PCSK9 mit dem LDLR zu blockieren. Entsprechend vertritt die Einspruchsabteilung nachvollziehbar die Ansicht, dass zusätzliche Studien notwendig sind, um den relativen Beitrag von extrazellulärem PCSK9 bei der Regulierung von LDLR-Werten zu bestimmen. Sie verweist hierbei auf Lagace (D 9) auf Seite 3002, Brückenabsatz linke Seite und rechte Spalte, wo die entsprechende Unsicherheit verdeutlicht wird:
“Considered together, the available data now suggest that PCSK9 can function both extra- and intracellulary, but we do not know which pathway predominates under normal and/or pathologic conditions. Currently, all studies suggesting that the protein functions intracellulary have been performed using PCSK9 overexpression via a strong CMV promoter. Overexpression may permit association of PCSK9 and the LDLR in an intracellular compartment that does not occur physiologically. In the current studies, we were able to demonstrate that physiologically relevant concentrations of PCSK9 could significantly reduce the number of cell-surface LDLRs when added to HepG2 cells (figures 2 and 3). Additional studies to determine the relative contribution of extracellular PCSK9 in the regulation of LDLR protein levels will require determining whether the infusion of PCSK9 into the circulation of PCSK9-knockout mice will decrease the number of LDLRs in liver and raise plasma cholesterol levels.”
„Zusammen betrachtet lassen die verfügbaren Daten nun darauf schließen, dass PCSK9 sowohl extra- als auch intrazellulär wirken kann; wir wissen jedoch nicht, welcher Weg unter normalen und/oder pathologischen Bedingungen dominiert. Derzeit wurden alle Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass das Protein intrazellulär wirkt, mithilfe von PCSK9-Überexpression über einen starken CMV-Promoter durchgeführt. Die Überexpression könnte eine Assoziation von PCSK9 und LDLR in einem intrazellulären Kompartiment erlauben, die physiologisch nicht auftritt. In den vorliegenden Untersuchungen konnten wir zeigen, dass physiologisch relevante Konzentrationen von PCSK9 die Anzahl von Oberflächen-LDLRs signifikant reduzieren können, wenn PCSK9 zu HepG2-Zellen gegeben wird (Abbildungen 2 und 3). Weitere Untersuchungen, um den relativen Beitrag von extrazellulärer PCSK9 in der Regulierung von LDLR-Proteinkonzentrationen zu bestimmen, erfordern die Ermittlung, ob die Infusion von PCSK9 in den Blutkreislauf von PCSK9-Knockout-Mäusen die Anzahl von LDLRs in der Leber reduziert und Plasmacholesterinspiegel anhebt.“
Ferner wird auf Horton et al.: Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metbolism, Trends in Biochemical Science, Vol 32, 2006 (D 58 in Anlagen K 22, nachfolgend D 58) verwiesen und ausgeführt, dass auch diese Druckschrift keine abschließende, d.h. eindeutige Antwort gibt, sondern wiederholt zum Ausdruck bringt, dass zahlreiche Mechanismen möglich sind, die Ergebnisse in vitro durch die Verwendung superphysiologischer Mengen von PCSK9 bedingt sind (Seite 73, linke Spalte-rechte Spalte, Abs. 2; Seite 76, letzter Absatz). Mit Blick auf diese Unsicherheit verweist die Einspruchsabteilung ferner auf die nachveröffentliche Schrift von Lopez: Biochimica et Biophysica Acta 2008, 1781, Seite 184 ff. (Anlage K 31, 31a; nachfolgend D 118), welcher in Kenntnis von Lagace (D 9) wie die Fußnote [30] zeigt, veröffentlicht wurde und auf Seite 189 letzter Absatz angibt, dass es noch festzustellen bleibt, ob PCSK9 als ein intrazellulärer oder sezernierter Faktor wirkt. Insoweit vertritt die Einspruchsabteilung die begründete Ansicht, dass in der Fachwelt keine absolute Sicherheit bezüglich der Validität und physiologischen Relevanz des extrazellulären Wegs herrschte. Dass die Einspruchsabteilung den von ihr angeführten Stand der Technik insoweit unzutreffend gewürdigt hat, tragen auch die Beklagten nicht vor.
Bestätigt wird diese Sichtweise im Übrigen durch weitere im Rechtsstreit und im Einspruchsverfahren befindliche Dokumente. So beschreiben Quian et al. (D 6) auf Seite 1494, dass der molekulare Mechanismus der Wirkung von PCSK9 noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Fisher et al. (Effects of pH and Low Density Lipoprotein (LDL) on PCSK9-dependent LDL Receptor Regulation, Journal of Biological Chemistry, Vo. 282, 2007, Anlage HE 12, nachfolgend: D 10) führen auf Seite 20511, linke Spalte, aus, dass, obwohl die Ergebnisse zeigen, dass sezernierte und internalisierte PCSK9 die LDLR Funktion verringern kann, weitere Studien notwendig sind um die relative Rolle von PCSK9 in der Verringerung von LDLR vor und nach der Sezernierung in vivo zu adressieren. Selbst Horton, Mitautor von Lagace (D 9), führt in der nachveröffentlichten Schrift Horton et al.: PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism (Journal of Lipid research, 2009; Anlage K 28, K 28a) auf Seite 173 rechte Spalte aus, dass die Experimente bekräftigen, dass PCSK9 hauptsächlich an der Zelloberfläche wirkt, obwohl es nach wie vor möglich ist, dass das Protein mit der Bewegung des LDLR im Sekretionsweg interferiert. Weiter wird auf Seite 175, rechte Spalte, ausgeführt, dass dennoch ein intrazellulärer Hemmer der katalytischen Aktivität von PCSK9 wirksam sein könne, da die autokatalytische Verarbeitung von PCSK9 zur Sezernierung des Proteins aus dem ER notwendig ist.
d)
Letztlich vertritt die Einspruchsabteilung auch die nachvollziehbare Ansicht, dass keine Erfolgserwartung bestanden habe, da der Bereich des PCSK9, welcher mit dem LDLR interagiere, nicht bekannt gewesen sei. Die Einspruchsabteilung hat in Ziffer 25.5 (Anlage K 48, K 48a) ausgeführt:
„Even if the skilled person would contemplate to solve the problem by providing antibodies to PCSK9, rather than soluble LDLR molecule, or small inhibitory molecules, there is no expectation of success as the interaction zone on PCSK9 has not been identified. No document of the prior art suggests any data or test to identify the PCSK9 binding area. Even if the provision of PCSK9 binding antibodies can be considered a matter of routine in the art, the lack of information regarding its interaction area with LDLR would preclude the skilled person from embarking on a project for obtaining antibodies which can block such binding.”
In deutscher Übersetzung:
„Selbst wenn der Fachmann erwägen würde, die Aufgabe durch die Bereitstellung von Antikörpern an PCSK9, statt durch ein lösliches LDLR-Molekül, oder kleine inhibitorische Moleküle zu lösen, gibt es keine Erfolgserwartung, da die Interaktionszone auf PCSK9 nicht identifiziert wurde. Kein Dokument des Stands der Technik schlägt einen Assay oder einen Text zur Identifikation des PCSK9-Bindungsbereichs vor. Selbst wenn die Bereitstellung von PCSK9-bindenden Antikörpern im Stand der Technik als Routineangelegenheit angesehen werden könnte, würde der Mangel an Informationen bezüglich des Interaktionsbereichs mit dem LDLR den Fachmann davon abhalten, ein Projekt zum Erhalten von Antikörpern, die eine solche Bindung blockieren können, zu beginnen.“
Diese Hilfserwägung der Einspruchsabteilung ist nachvollziehbar. Denn wie der von Klägerin herangezogene Gutachter I(D 89 zur Anlage K 22) in seinem Gutachten vom 26. April 2017 deutlich gemacht hat, gab es jedenfalls nicht nur eine einzelne Methode mit klar definierten Bedingungen, um monoklonale kompetitierende und neutralisierende Antikörper gegen PCSK9 herzustellen. So wurde – wie im Klagepatent in Tabelle 3 beschrieben – ein abgeändertes Immunisierungsverfahren verwendet und beim Screening funktionierte nur eine von drei Standardmethoden. Denn zur Entwicklung steht nicht lediglich allgemein ein Antikörper gegen PCSK9, sondern ein monoklonaler Antikörper, der spezifische Kriterien erfüllen muss, wenn er an die maßgebliche Region am PCSK9 bindet.
Dabei mag grundsätzlich die Kenntnis von der relevanten Bindungsstelle am PCSK9 für die Entwicklung eines Antikörpers nicht zwingend erforderlich sein, wie die Beklagten mit Verweis auf die Entscheidung T XXX (Anlage HE 59) vorgetragen haben.
Ohne Kenntnis der relevanten Bindungsstelle scheint es sich jedoch bei der Entwicklung eines Antikörpers gegen PCSK nicht um eine reine Routinearbeit zu handeln. Denn sowohl H (D 14; Anlage HE 17) als auch Merck (D 21 bzw. D 23; Anlage HE 20) hatten in Unkenntnis des relevanten Bindungsbereichs keinen Erfolg bei ihren jeweiligen Versuchen neutralisierende und kompetitierende monoklonale Antikörper gegen PCSK9 herzustellen. Dabei mag der Fachmann, wie Lagace (D 9) zeigt, grundsätzlich in der Lage gewesen sein Antikörper gegen PCSK9 herzustellen, nicht jedoch solche, welche die erfindungsgemäßen Eigenschaften aufweisen.
Insgesamt vermag die Kammer daher festzustellen, dass die Entscheidung der Einspruchsabteilung jedenfalls nachvollziehbar und damit nicht unvertretbar ist.
e)
Soweit die von den Beklagten vorgelegten Gutachten von Herrn G vom 15. April 2019 (Anlage HE 56), F vom 14. April 2019 (Anlage HE 57) und Frau E vom 24. April 2019 (Anlage HE 69) zu der Ansicht gelangen, dass der Gegenstand der Lehre nach dem Klagepatent auf Grund von Lagace (D 9) nahegelegt sei und insofern die Entscheidung der Einspruchsabteilung unrichtig sei, vermögen diese Sichtweisen nicht zu einer abweichenden Auffassung der Kammer zu führen.
Vorweggeschickt werden kann, dass sich sämtliche Gutachten nicht mit dem Offenbarungsgehalt von Lagace (D 9) befassen, sondern nur einzelne Formulierungen der Einspruchsabteilung kritisieren und insoweit daher nicht die Gedankenfolge nachvollzogen wird.
X (Anlage HE 56) verweist in seinem Gutachten zur Frage der alternativen Lösungen auf die Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes und meint, dass die Einspruchsabteilung insofern einen Maßstab für das Naheliegen anlege, der mit der gefestigten deutschen Rechtsprechung nicht übereinstimme. Dies mag tatsächlich der Fall sein, indes ist Maßstab für die Einspruchsabteilung die Rechtsprechung der Beschwerdekammern und insofern wurde nicht aufgezeigt, dass die Einspruchsabteilung dieser widerspricht. Ferner vermag die Kammer die vertretene Auffassung nicht zu teilen, als Herr G annimmt, dass der Fachmann auch nicht einen Antikörper in Betracht gezogen hätte, der an den LDLR bindet. Denn die Verwendung eines solchen Antikörpers liefe gerade dem Zweck zuwider, die Bindung von PCSK9 an LDLR zu verhindern, nämlich dafür zu sorgen, dass der LDLR nicht gehindert wird, im Blut befindliches LDL Cholesterin zu binden und in die Zelle zu transportieren. Dabei wird übersehen, dass ein Antikörper, der an den LDLR bindet und eine Bindung von PCSK9 blockiert, nicht zwangsläufig dazu führt, dass LDL nicht mehr gebunden und in die Zelle transportiert werden kann. Denn gerade die D 11 zeigt auf Seite 18610 (Anlage HE 13), dass die Bindung eines Antikörpers an den LDLR unter Verhinderung der Bindung von PCSK9 möglich ist, ohne die Bindung von LDL zu behindern. Der weitere Einwand, dass die fehlende absolute Sicherheit über die Validität und physiologische des extrazellulären Wegs der Annahme des Naheliegens nicht entgegensteht, setzt sich mit den Ausführungen der Einspruchsabteilung nicht auseinander. Insoweit konnten die theoretisch möglichen Vorgehensweisen nicht als gleichwertig angesehen werden.
Herr F kritisiert in seinem Gutachten (Anlage HE 57) zunächst die Feststellung der Einspruchsabteilung, dass ein Naheliegen nicht vorliege, da es auf dem in Rede stehenden Gebiet keine absolute Sicherheit über die Validität des extrazellulären Wegs gebe. Der Privatgutachter referiert in diesem Zusammenhang zutreffend die maßgeblichen Grundsätze der Rechtsprechung. Die Kammer meint indes, dass insoweit der Aussagegehalt der Einspruchsabteilung missverstanden wird. Denn die Einspruchsabteilung bringt damit nicht zum Ausdruck, dass ein bestimmter technischer Weg mit einer absoluten Sicherheit zum Erfolg führt. Deutlich gemacht wird vielmehr, dass zum Prioritätszeitpunkt eben kein eindeutiges Verständnis im Hinblick auf den extrazellulären Weg des PCSK9 bestand, so dass es auch hätte sein können, dass Anti-PCSK9-Antikörper keine physiologische Relevanz auf den LDLR zeigen. Auch die weitere Kritik, die Entscheidung könne nicht überzeugen, weil sie sich (verkürzt) auf Lagace (D 9) fokussiere, überzeugt nicht, denn dieses Vorgehen entspricht der Rechtsprechung der Beschwerdekammern und auch der Ansicht der Beklagten, welche Lagace (D 9) durchgängig als den maßgeblichen Stand der Technik heranziehen. Weitere Gründe, die die Entscheidung der Einspruchsabteilung als unvertretbar erscheinen lassen können, werden nicht genannt.
Letztlich vermögen auch die Ausführungen von Frau E in ihrem Gutachten (Anlage HE 69) nicht die Unrichtigkeit der Entscheidung der Einspruchsabteilung zu begründen. Bereits in Ziffer 3 der Ausführungen werden bei der Beurteilung die Merkmale 1.3.1a und 1.3.1b, welche die Antikörper F und G betreffen in der Betrachtung außer Acht gelassen und insofern der Umstand des Kompetitierens und Neutralisierens nicht hinreichend gewürdigt. Auch Frau G wendet sich gegen die Hilfserwägung der Einspruchsabteilung, in welcher sie ausführt, dass bezüglich der extrazellulären Wirkung keine absolute Sicherheit bestanden habe. Ungeachtet dessen, dass es sich lediglich um eine Hilfserwägung handelt, meint die Kammer, dass die Einspruchsabteilung an dieser Stelle nicht – wie oben bereits ausgeführt – sich in Widerspruch zu dem Postulat einer reasonable expectation of success setzt -, sondern lediglich die wissenschaftliche Unsicherheit über den extrazellulären pathway von PCSK9 schildert. Auf den rechtlichen Maßstab wird insoweit nicht abgestellt. Ferner kritisiert Frau G in Ziffer 4.2 die Aussage, dass der Fachmann keine Erfolgsaussicht gehabt habe. Dabei wird nicht deutlich, ob damit die Ausführungen der Einspruchsabteilung in Ziffer 25.5 kritisiert werden oder weiterhin Bezug auf die Frage der absoluten Sicherheit genommen wird. Unter Ziffer 4.3 wendet sich Frau G gegen die Annahme der Einspruchsabteilung, der Fachmann sei mit einer Auswahl von verschiedenen Forschungsrichtungen konfrontiert gewesen. Dabei wird jedoch der Offenbarungsgehalt der von der Einspruchsabteilung angeführten Dokumente D 6, D 11 und D 121 nicht vollständig in die Betrachtungsweise einbezogen. Diese machen doch gerade deutlich, dass auch andere Wege für die Entwicklung zur Verfügung standen, nämlich Antikörper, die an den LDL-Rezeptor binden.
b)
Die Entscheidung der Einspruchsabteilung ist nach Ansicht der Kammer auch mit Blick auf den Einwand der fehlenden Neuheit nachvollziehbar.
Die Beklagten haben mit Schriftsatz vom 16. April 2019 hierzu Ausführungen gemacht. In der mündlichen Verhandlung ist die Frage nicht adressiert worden.
Die Beklagten haben vor der Einspruchsabteilung geltend gemacht, dass die WO XXX (Anlage HE 17, HE 17a, nachfolgend: H) zwei verschiedene Antikörper offenbare, von denen jeder für sich die Lehre nach dem Klagepatent neuheitsschädlich offenbare. Dabei werde der erste Antikörper auf Seite 2 von H in Zeile 58 unter g) offenbart, nämlich ein Antikörper, der innerhalb eines Epitops aus den Aminosäuren 368 – 383 von PCSK9 bindet und der zweite erfindungsgemäße Antikörper werde in Anspruch 10 offenbart, ein Antikörper, der an ein nicht-lineares Epitop bindet, das je mindestens einen Abschnitt enthält von allen drei im Anspruch genannten linearen Epitopen.
Die Einspruchsabteilung hat eine neuheitsschädliche Offenbarung durch die beiden H-Antikörper vertretbar verneint. Dabei mag die Einspruchsabteilung, wie die Beklagten ausführen, die Offenbarungsstellen für die beiden Antikörper nicht vollständig zutreffend benannt haben. So wird zunächst gesehen, dass der erste Antikörper in Spalte 2 offenbart ist; nicht gesehen wird indes, dass der zweite Antikörper vollständig im Anspruch 10 definiert ist. Die Einspruchsabteilung sieht jedoch in Ziffer 18.10, dass Anspruch 10 von H die Epitope beider Antikörper offenbart, was zutreffend ist.
Auf dieser unzutreffenden Grundlage gelangt die Einspruchsabteilung zu der nachvollziehbaren Ansicht, dass H nicht unmittelbar und eindeutig Antikörper offenbart, welche an ein Epitop der PCSK9 Sequenz bestehend aus den Einheiten 182-202, 231-246 und 368-383 (zweiter Antikörper) bzw. 368 -383 (erster Antikörper) binden. Denn tatsächlich werden auf Seite 2 von H acht verschiedene Epitope offenbart. Anspruch 10 offenbart sowohl den zweiten Antikörper wie auch – inzident – den ersten Antikörper. Die Ansprüche 8 bis 16 offenbaren weitere Epitope, so dass insgesamt, was die Einspruchsabteilung nachvollziehbar ausführt und von den Beklagten bezüglich dieser Frage nicht in Abrede gestellt wurde, eine unmittelbare und eindeutige Offenbarung eines Antikörpers nicht vorliege, da es keinen Hinweis auf die entsprechende Auswahl gebe. Es wird von der Einspruchsabteilung zugestanden, dass sich H mit PCSK9 bindenden Molekülen, welche die biologische Funktion von PCSK9 verändern, befasst, wie die katalytische Aktivität von PCSK9 und/oder seine Bindung an LDLR. H gibt indes, was die Einspruchsabteilung zutreffend ausführt, keinen Hinweis darauf, in welchem Bereich von PCSK9 die offenbarten Epitope für die Bindung an LDLR verantwortlich sind. H offenbart daher, nach der nachvollziehbaren Ansicht der Einspruchsabteilung, keinen spezifisch individualisierten Antikörper, welcher innerhalb oder überlappend an die offenbarten Epitope bindet.
Insofern ist die Entscheidung ohne weiteres vertretbar.
(2)
Ungeachtet dessen, dass die Entscheidung der Einspruchsabteilung jedenfalls vertretbar erscheint, ist eine Prognoseentscheidung über den Ausgang des Beschwerdeverfahrens derzeit nicht möglich. Eine Beschwerdebegründung der Beklagten liegt noch nicht vor. Feststellungen der Kammer dazu, ob die Beschwerdekammer auf Grund der Einwendungen der Beklagten mit einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit die Einspruchsentscheidung aufheben und das Klagepatent vollständig widerrufen wird, sind daher nicht möglich.
IV.
Eine Aussetzung mit Blick auf die Hauptsacheklage auf die Erteilung einer Zwangslizenz kommt nicht in Betracht. Es sind keine (neuen) Tatsachen vorgetragen worden, die eine Erfolgswahrscheinlichkeit der Hauptsacheklage auf Erteilung einer Zwangslizenz vor dem BPatG vor dem Hintergrund der bisher ergangenen Entscheidungen des BPatG und BGH im Eilverfahren begründen könnten.
V.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 92 Abs. 1 ZPO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus §§ 709, 108 ZPO.
Für eine höhere Vollstreckungssicherheit besteht kein Raum. Die Beklagten haben auch in der letzten mündlichen Verhandlung nicht mit der gebotenen Deutlichkeit dargelegt, wie sie die von ihnen geforderte Vollstreckungssicherheit in Höhe von 77.000.000,- Euro begründen.
Bereits mit Schriftsatz vom 10. Oktober 2017 wurde ein Vollstreckungsschaden von 77.000.000,- Euro behauptet und damit begründet, dass bei einer konservativ geschätzten Bruttomarge von 70 %, welche mit Zahlenmaterial der Klägerin begründet wurde, sich bei einem Umsatz von 110.000.000,- Euro ein entgangener Gewinn von 77.000.000,- Euro ergebe. In der mündlichen Verhandlung vom 11. September 2018 wurde ein Umsatz von 72.000.000,- Euro bei einer vorsichtig geschätzten Marge von 30 % und einem daraus resultierenden Vollstreckungsschaden in Höhe von 21.000.000,- Euro angenommen. In der letzten mündlichen Verhandlung vom 30. April 2019 wurde wiederum auf die Höhe der Sicherheitsleistung verwiesen wie sie Gegenstand des Schriftsatzes vom 10. Oktober 2017 sowie der mündlichen Verhandlung vom 19. Oktober 2017 war, mithin 77.000.000,- Euro. Wie sich dieser errechnet, haben die Beklagten jedoch durch Vorlage eigener Unternehmensdaten nicht dargelegt. Insofern kann auch ein behaupteter fortwirkender Verlust von Marktanteilen über mehrere Jahre nicht rechnerisch abgeschätzt und bei der Vollstreckungssicherheit berücksichtigt werden. Dies gilt insbesondere, da die Beklagten keinerlei Angaben zu etwaigen Gewinnen mit der angegriffenen Ausführungsform machen.
Die Beklagten haben indes mit der Anlage HE 32 aufgezeigt, dass sie seit der Einführung der angegriffenen Ausführungsform im November 2015 stetig steigende Umsätze getätigt haben, zuletzt (Juli 2017) 1.900.000,- Euro monatlich. Unter Zugrundelegung der von den Beklagten in der mündlichen Verhandlung vom 11. September 2018 angenommenen vorsichtigen Gewinnmarge von 30 % resultiert hieraus ein Gewinn von 570.000,- Euro pro Monat. Bei einer voraussichtlichen Dauer eines Berufungsverfahrens von geschätzt 15 Monaten würde sich ein etwaiger Schaden auf 8.550.000,- Euro belaufen. Soweit die Beklagten ferner geltend machen, dass zu berücksichtigen sei, dass sie Marktanteile nur langsam und teilweise wiedergewinnen würden, weil Ärzte die Medikation ihrer Patienten nicht ohne weiteres ändern würden, nimmt die Kammer insoweit einen Zeitraum von 12 Monaten an, da – wie im Rahmen der Darlegungen zum Unterlassungsanspruch ausgeführt – von Beklagtenseite entsprechendes nur pauschal behauptet wurde und nicht zu erkennen ist, dass die Beklagten durch gesteigerte Marketinganstrengungen nicht in absehbarer Zeit nach einem Berufungsurteil wieder auf den Markt treten können. Insgesamt erscheint der Kammer daher eine Sicherheit in Höhe von gerundet 16.000.000,- Euro angemessen.
Den Beklagten ist kein Vollstreckungsschutz zu gewähren. Nach § 712 Abs. 1 ZPO kann das Gericht dem Schuldner gestatten, die Vollstreckung eines Urteils durch Sicherheitsleistung (ohne Rücksicht auf eine Sicherheitsleistung des Gläubigers) abzuwenden, wenn die Vollstreckung dem Schuldner einen nicht zu ersetzenden Nachteil bringen würde. In Betracht kommen Fälle, in denen die Vernichtung der wirtschaftlichen Existenz des Schuldners sicher erscheint (Musielak/Lackmann, ZPO, 11. Aufl. 2014, § 712 Rn. 1a; Münchener Kommentar zur ZPO/Götz, 4. Aufl., § 712 Rn. 3). Erforderlich sind irreparable Fakten durch die Vollstreckung, die so gut wie sicher zu erwarten sind, wobei zu beachten ist, dass der Schuldner bereits durch den Schadensersatzanspruch aus § 717 Abs. 2 ZPO und einer Sicherheitsleistung vor den Folgen einer unberechtigten Vollstreckung geschützt ist (Musielak/Lackmann, ZPO, 11. Aufl., § 712 Rn. 1a).
Aufgrund der zeitlichen Beschränkung der Patentrechte ist ein Vollstreckungsschutz nach § 712 ZPO in Patentsachen in der Regel zu verweigern (OLG Düsseldorf, GRUR 1979, 188, 189 – Flachdachabläufe). Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Einstellung der Produktion der angegriffenen Ausführungsform und der damit zusammenhängenden Geschäftsaktivitäten übliche Folgen des Unterlassungsgebots sind, die alleine die Gewährung von Vollstreckungsschutz nicht rechtfertigen können (OLG Düsseldorf, InstGE 8, 117, 121 Tz. 16 – Fahrbare Betonpumpe; LG Düsseldorf, Urt. v. 30. Oktober 2014, 4a O 92/13; LG Mannheim, Urt. v. 18. Februar 2011 – Az. 7 O 100/10 – Tz. 243 bei Juris). Ein unersetzbarer Nachteil durch die Vollstreckung des Unterlassungsanspruchs setzt daher grundsätzlich voraus, dass dessen Vollstreckung zur Insolvenz aller Anspruchsschuldner führt (Kühnen, a.a.O., Kap. H, Rn. 63).
Vor diesem Hintergrund war den Beklagten kein Vollstreckungsschutz zu gewähren. Die Beklagten haben nicht aufgezeigt, dass die Vollstreckung des Unterlassungsgebots für jeden einzelnen existenzbedrohende Folgen hätte.
Soweit die Beklagten vortragen, es bestehe die Gefahr, dass die medizinische Versorgung der Bevölkerung Schaden nimmt, kann dies Vollstreckungsschutz nicht rechtfertigen. § 712 Abs. 1 ZPO betrachtet nur die dem Schuldner entstehenden Nachteile, nicht die von Dritten (vgl. für die Interessen der Arbeitnehmer des Schuldners: OLG Düsseldorf, InstGE 8, 117, 121 Tz. 17 – Fahrbare Betonpumpe). Öffentliche Interessen lassen sich im Patentrecht vielmehr über § 24 PatG (Zwangslizenz) berücksichtigen. Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass im Falle der Vollstreckung des Unterlassungstenors die Versorgung des Marktes durch das klägerische Produkt gesichert ist.
Der Streitwert des Rechtsstreits wird auf X € festgesetzt.
Die nicht nachgelassenen Schriftsätze der Beklagten vom 24. Mai 2019, 29. Mai 2019, 4. Juni 2019, 25. Juni 2019 und 8. Juli 2019 sowie der Klägerin vom 29. Mai 2019 und 19. Juni 2019 fanden bei der Entscheidung keine Berücksichtigung. Eine Wiedereröffnung der mündlichen Verhandlung ist nicht geboten, §§ 296a, 156 ZPO.

Düsseldorfer Entscheidungen

D-Prax.de

4c O 39/16 – Monoklaner Antikörper

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