4c O 46/17 – Fulvestrant I | Düsseldorfer Entscheidungen

Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2789

Landgericht Düsseldorf

Urteil vom 05. Juli 2018, Az. 4c O 46/17

I. Die Klage wird abgewiesen.
II. Die Kosten des Rechtsstreits werden der Klägerin auferlegt.
III. Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages. Die Sicherheitsleistung kann auch durch eine unwiderrufliche, unbedingte, unbefristete und selbstschuldnerische Bürgschaft einer in der Europäischen Union als Zoll- oder Steuerbürgin anerkannten Bank oder Sparkasse erbracht werden.
Tatbestand
Die Klägerin ist die eingetragene Inhaberin des europäischen Patents EP 1 272 XXX B1 (nachfolgend: Klagepatent, Anlage HE 2, deutsche Übersetzung Anlage HE 2a). Sie nimmt die Beklagte aus dessen deutschem Teil, der beim Deutschen Patent- und Markenamt unter dem Aktenzeichen DE 601 13 XXX T2 geführt wird, auf Unterlassung, Auskunft, Rechnungslegung sowie Feststellung der Schadensersatzverpflichtung in Anspruch.
Das Klagepatent wurde am 2. April 2001 unter Inanspruchnahme der Priorität der GB 0008XXX vom 5. April 2000 in englischer Verfahrenssprache angemeldet. Die Offenlegung der Patentanmeldung erfolgte am 8. Januar 2003. Der Hinweis auf die Erteilung des Klagepatentes wurde am 12. Oktober 2005 veröffentlicht. Nachdem von dritter Seite gegen die Erteilung des Klagepatentes Einspruch erhoben wurde, hielt die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts das Klagepatent im Umfang der ursprünglich erteilten Ansprüche 1 und 3 bis 6 aufrecht. Auf die hiergegen eingelegte Beschwerde der Patentinhaberin hin bestätigte die Technische Beschwerdekammer das Klagepatent im ursprünglich erteilten Umfang. Die Beschwerde der Einsprechenden, mit welcher der Widerruf des Klagepatentes in vollem Umfang beantragt worden war, wurde von der Technischen Beschwerdekammer demgegenüber zurückgewiesen. Hinsichtlich des vollständigen Inhalts der Entscheidung der Technischen Beschwerdekammer vom 14. Februar 2013 wird auf die Anlagen HE 4/HE 4a Bezug genommen. Der deutsche Teil des Klagepatentes ist in Kraft.
Das Klagepatent betrifft die „Verwendung von Fulvestrant in der Behandlung von resistentem Brustkrebs („Use of Fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer“). Sein Patentanspruch 1 ist wie folgt gefasst:
„Use of fulvestrant in the preparation of a medicament for the treatment of a patient with breast cancer who previously has been treated with an aromatase inhibitor and tamoxifen and has failed with such previous treatment.“
In der eingetragenen deutschen Übersetzung hat der Patentanspruch 1 folgenden Wortlaut:
„Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Brustkrebspatientin, bei der die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug.“
Mit ihrer Klage wendet sich die Klägerin gegen das Anbieten und Inverkehrbringen des Arzneimittels „Fulvestrant A 250 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze“ (nachfolgend: angegriffene Ausführungsform) zur therapeutischen Verwendung für die beanspruchte Patientinnengruppe. Die B UK ist Inhaberin der Marktzulassung betreffend das Referenzarzneimittel der angegriffenen Ausführungsform, B®, welches nach der als Anlage B5 vorgelegten Fachinformation (Stand August 2017) folgendes Anwendungsgebiet ausweist:
„B ist angezeigt zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen:
• die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben, oder
• mit Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Erkrankung unter Antiöstrogen-Therapie.“
Die angegriffene Ausführungsform wurde erstmals am 1. September 2016 in der Lauer-Taxe gelistet.
In der die angegriffene Ausführungsform betreffenden „Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender“ (Anlage HE 6) findet sich folgender Hinweis:
„Fulvestrant-A® enthält den Wirkstoff Fulvestrant, der zur Gruppe der Östrogen-Blocker gehört. Östrogene gehören zu den weiblichen Geschlechtshormonen und können in bestimmten Fällen am Wachstum von Brustkrebs beteiligt sein.
Fulvestrant-A® wird zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause angewendet.“
In der veröffentlichten „Fachinformation“ (Stand September 2017, Anlage B 10) findet sich nachfolgender Hinweis:
„FULVESTRANT-A® wird angewendet zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen:
• die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben, oder
• mit Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Erkrankung unter Antiöstrogen-Therapie.“
Hinsichtlich der weiteren Einzelheiten der vorgenannten Gebrauchs- und Fachinformation wird auf die genannten Anlagen Bezug genommen.
Nachdem der Beklagten in einem einstweiligen Verfügungsverfahren mit Beschluss der Kammer vom 31. August 2016, welcher durch das Landgericht Düsseldorf im Widerspruchsverfahren mit Urteil vom 12. Dezember 2016 (4c O 48/16) bestätigt wurde, der Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform wegen Verletzung des EP 1 250 XXX untersagt wurde und die Beklagte hiergegen Berufung eingelegt hatte, stellte das OLG Düsseldorf mit Beschluss vom 13. Januar 2017 (I-2 U 82/16) die Zwangsvollstreckung aus dem Urteil des Landgerichts vom 12. Dezember 2016 ein. Hintergrund war der zwischenzeitliche Widerruf des EP 1 250 XXX durch das Bundepatentgericht in der mündlichen Verhandlung vom 12. Januar 2017. Seit dem 1. Februar 2017 ist die angegriffene Ausführungsform wieder in der Lauer-Taxe gelistet. Mit Urteil vom 7. Februar 2017 wies das Landgericht Mannheim einen weiteren, mit der Verletzung des EP 2 266 XXX begründeten Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung vom 21. September 2016 zurück.
Mit Schriftsatz vom 15. Februar 2017, eingegangen bei Gericht am 16. Februar 2017, beantragte die Klägerin den Erlass einer einstweiligen Verfügung betreffend die Verletzung des Klagepatentes. Mit Beschluss der Kammer vom 3. März 2017 wurde der entsprechende Antrag zurückgewiesen (Anlage B 4). Die Entscheidung wurde auf die sofortige Beschwerde der Klägerin hin vom OLG Düsseldorf mit Beschluss vom 5. Mai 2017 (I-2 W 6/17, Anlage HE 1) bestätigt.
Die Klägerin ist der Ansicht, dass das Klagepatent unter einem Fehlschlagen einer vorausgegangenen Behandlung mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor nicht die Behandlung eines manifesten Tumors voraussetze, sondern generell die Behandlung der Brustkrebserkrankung umfasse. Gehe man von einem solchen Verständnis aus, würden Fulvestrant-Arzneimittel in Deutschland in etwa der Hälfte der Fälle nach einem Fehlschlagen der Behandlung mit Tamoxifen und zusätzlich einem Aromataseinhibitor zum Einsatz kommen. Patientinnen, die zusätzlich zu der in der Fachinformation vorausgesetzten Antiöstrogen-Therapie einen Aromataseinhibitor erhalten hätten, bevor der Brustkrebs wieder aufgetreten oder fortgeschritten sei, würden daher einen ganz erheblichen Anteil der gemäß der Fach- und Gebrauchsinformation mit Fulvestrant behandelten Patientinnen ausmachen. Somit sei die Herrichtung der angegriffenen Ausführungsform zwar nicht darauf beschränkt, (nur) zur Behandlung der beanspruchten Patientengruppe verwendet zu werden, sondern erfasse grundsätzlich eine breiter definierte Patientengruppe, innerhalb derer die beanspruchte Patientengruppe allerdings einen erheblichen Anteil von etwa der Hälfte der Patientinnen ausmache. Überdies sei die angegriffene Ausführungsform auch tauglich für die patentgemäße Verwendung.
Die Klägerin beantragt zuletzt, nachdem sie in Ziffer I.1. das Wort „insbesondere“ durch „indem“ ersetzt hat,
I. die Beklagte zu verurteilen,
1. es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeldes bis zu 250.000,- EUR, ersatzweise Ordnungshaft, oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den Geschäftsführern der Beklagten zu vollziehen ist, zu unterlassen,
Fulvestrant-Arzneimittel, insbesondere Fulvestrant A,
zur Behandlung einer Brustkrebspatientin, bei der die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug,
in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen,
indem:
Fulvestrant-Arzneimittel, insbesondere Fulvestrant A, in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen, ohne auszuschließen, dass sie zur Behandlung einer Brustkrebspatientin verwendet werden, bei der die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug,
insbesondere indem sie
(a) in Ziffer 4.1 der Fachinformation und Ziffer 1, 2. Absatz der Gebrauchsinformation von Fulvestrant A einen Ausschluss der Verwendung für den Fall aufnehmen lässt, dass die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug;
(b) in sämtlichen Werbe- und Informationsmaterialien zu Fulvestrant A, insbesondere auch auf den Internetseiten der Beklagten, einen ausdrücklichen, gut erkennbaren Warnhinweis aufnimmt, dass Fulvestrant A nicht zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden darf, bei denen die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug;
(c) die folgenden Adressaten, mit Kopie an die Prozessbevollmächtigten der Klägerin, anschreibt und (i) darauf hinweist, dass Fulvestrant A nicht zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden darf, bei denen die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug; und (ii) diese auffordert, ihre Mitglieder entsprechend zu informieren, dass zur Vermeidung von Patentrechtsverstößen für die Patientinnenpopulation B® unter Ausschluss der aut-idem Substitution verschrieben werden muss:
• C,
• D,
• E,
• F,
• G,
• H,
• I,
• J / K, und
• Kassenärztliche Vereinigungen; und
(d) die gesetzlichen Krankenkassen, mit Kopie an die Prozessbevollmächtigten der Klägerin, anschreibt und darauf hinweist, dass Fulvestrant A nicht zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden darf, bei denen die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug;
2. hilfsweise: es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeldes bis zu 250.000,- EUR, ersatzweise Ordnungshaft, oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den Geschäftsführern der Beklagten zu vollziehen ist, zu unterlassen,
Fulvestrant-Arzneimittel, insbesondere Fulvestrant A,
zur Behandlung einer Brustkrebspatientin, bei der die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug,
Abnehmern in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und/oder an solche zu liefern,
ohne(a) in Ziffer 4.1 der Fachinformation und Ziffer 1, 2. Absatz der Gebrauchsinformation von Fulvestrant A einen Ausschluss der Verwendung für den Fall aufzunehmen, dass die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug;
(b) in sämtlichen Werbe- und Informationsmaterialien zu Fulvestrant A, insbesondere auch auf den Internetseiten der Beklagten, einen ausdrücklichen, gut erkennbaren Warnhinweis aufzunehmen, dass Fulvestrant A nicht zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden darf, bei denen die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug;
(c) die folgenden Adressaten, mit Kopie an die Prozessbevollmächtigten der Klägerin, anzuschreiben und (i) darauf hinzuweisen, dass Fulvestrant A nicht zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden darf, bei denen die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug; und (ii) diese auffordert, ihre Mitglieder entsprechend zu informieren, dass zur Vermeidung von Patentrechtsverstößen für die Patientinnenpopulation B® unter Ausschluss der aut-idem Substitution verschrieben werden muss:
• C,
• D,
• E,
• F,
• G,
• H,
• I,
• J / K, und
• Kassenärztliche Vereinigungen; und
(d) die gesetzlichen Krankenkassen, mit Kopie an die Prozessbevollmächtigten der Klägerin, anzuschreiben und darauf hinzuweisen, dass Fulvestrant A nicht zur Behandlung von Patientinnen verwendet werden darf, bei denen die vorangegangene Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen fehlschlug;
3. der Klägerin unverzüglich und schriftlich
a) Auskunft zu erteilen, in welchem Umfang sie (die Beklagte) die unter Ziffer I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 12. Oktober 2005 begangen hat, und zwar unter Angabe
aa) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,
ab) der Namen und Anschriften der Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, für die die Erzeugnisse bestimmt waren,
ac) der Menge der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die für die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden, und
b) Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die unter Ziffer I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 12. November 2005 begangen hat, und zwar unter Vorlage eines gesonderten Verzeichnisses, insbesondere unter Angabe:
aa) der einzelnen Lieferungen, aufgeschlüsselt nach Liefermengen, -zeiten und –preisen unter Einschluss von Produktbezeichnungen sowie der Namen und Anschriften der Abnehmer,
ab) der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmengen, -zeiten und –preisen unter Einschluss von Produktbezeichnungen sowie der Namen und Anschriften der Angebotsempfänger,
ac) der betriebenen Werbung, aufgeschlüsselt nach Werbeträgern, deren Auflagenhöhe, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet, und
ad) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschlüsselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns,
wobei
die Verkaufsstellen, Einkaufspreise und Verkaufspreise nur für die Zeit ab dem 30. April 2006 anzugeben sind, und
zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Einkaufs- und Verkaufsbelege (Rechnungen oder Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbedürftige Details außerhalb der auskunftspflichtigen Daten geschwärzt werden dürfen;
II. festzustellen, dass die Beklagte verpflichtet ist, der Klägerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr entstanden ist und noch entstehen wird aufgrund der seit dem 12. November 2005 begangenen Handlungen gemäß Ziffer I.1..
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen;
hilfsweise:
das Verfahren gemäß § 148 ZPO bis zum Vorliegen einer erstinstanzlichen Entscheidung über die Nichtigkeitsklage betreffend das Patent EP 1 272 XXX B1 (Az. 3 Ni 33/17) auszusetzen,
weiter hilfsweise:
der Beklagten nachzulassen, die Zwangsvollstreckung gegen Sicherheitsleistung (Bank- oder Sparkassenbürgschaft) abzuwenden.
Die Beklagte vertritt die Ansicht, dass die angegriffene Ausführungsform für die patentgemäße Verwendung als Third-Line-Therapie bereits nicht tauglich sei, da das Originalpräparat der Klägerin, B®, nicht über eine Zulassung für die erfindungsgemäße Verwendung verfüge. Die mangelnde Tauglichkeit werde überdies durch die vorgelegten Privatgutachten der Parteien, die Leitlinien und zuletzt auch durch den Umstand, dass B® eine Zulassung für diese Indikation mangels Wirksamkeit versagt geblieben sei, bestätigt.
Überdies müsse das Klagepatent dahingehend verstanden werden, dass ein Fehlschlagen nur dann vorliege, wenn der Behandlung eines manifesten Tumors mittels Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor der Erfolg versagt geblieben sei. Gehe man von einem solchen Verständnis aus, liege ein hinreichender Verwendungsumfang nicht vor, wenn man die Sonderauswertung der L zugrunde lege.
Ungeachtet dessen seien die Zahlen nicht aussagekräftig, da die der Studie zugrundeliegende Erhebung im Juni 2016 geendet habe und seit dieser Zeit erhebliche Veränderungen eingetreten seien. So sei eine neue Wirkstoffklasse zugelassen worden, die CDK4/6-Inhibitoren, welche sich als erfolgversprechend gerade auch in Kombination mit Fulvestrant darstellen würden. Auch könne den geänderten Leitlinien keine Empfehlung in Richtung einer Therapie mit Fulvestrant nach einer Behandlung mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor entnommen werden.
Das Begehren der Klägerin, die Aufnahme eines Ausschlusses der patentgemäßen Verwendung in die Fach- und Gebrauchsinformation, sei rechtlich unmöglich, jedenfalls sei die Rechtslage hinsichtlich der Zulässigkeit eines solchen Ausschlusses unsicher, was nicht zu Lasten der Beklagten gehen dürfe. Die Anbringung eines Warnhinweises in Werbe- und Informationsmaterialien sei vor dem Hintergrund des Regelungen des HWG unzulässig und wettbewerbsrechtlich irreführend. Eine Anspruchsgrundlage für das Begehren der Klägerin, Mitglieder und die gesetzlichen Krankenkassen anzuschreiben, sei nicht zu erkennen.
Letztlich werde sich das Klagepatent im Rahmen des Nichtigkeitsverfahrens auch als nicht rechtsbeständig erweisen.
Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schriftsätze nebst Anlagen Bezug genommen.
Entscheidungsgründe
Die zulässige Klage ist unbegründet. Der Klägerin stehen mangels Verletzung des Klagepatentes durch die angegriffene Ausführungsform die geltend gemachten Ansprüche nicht zu.
I.
1.
Das Klagepatent betrifft die Verwendung von Fulvestrant bei der Behandlung von Brustkrebs bei Patientinnen, die zuvor mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor behandelt wurden.
Wie das Klagepatent zum Hintergrund ausführt, stellt Brustkrebs die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen dar und macht 18 % der bei Frauen auftretenden Krebserkrankungen aus. Weltweit ist die Erkrankungshäufigkeit im Anstieg begriffen und jährlich werden mehr als eine Viertelmillion Todesfälle in Folge von Brustkrebs verzeichnet. Jährlich werden mehr als eine halbe Million neuer Fälle diagnostiziert, davon etwa die Hälfte der Fälle in Nordamerika und Westeuropa.
Seit langem besteht die Erkenntnis, dass viele Mammakarzinome hormonabhängig sind und ein Eingriff in den Hormonhaushalt das Fortschreiten der Erkrankung zu beeinflussen vermag. Insbesondere wirken Östrogene als endokrine Wachstumsfaktoren bei mindestens einem Drittel der Brustkrebserkrankungen; dem Tumor den Stimulus zu entziehen stellt eine anerkannte Therapie für die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium dar. Erzielbar ist dies bei prämenopausalen Frauen mittels operativer, strahlentherapeutischer oder medikamentöser Ausschaltung der ovariellen Funktion, bei postmenopausalen Frauen durch den Einsatz von Aromataseinhibitoren. Alternativ zum Ansatz des Östrogenentzugs können Antiöstrogene zur Antagonisierung von Östrogen eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um Arzneimittel, die kompetitiv an Östrogenrezeptoren binden, die in östrogenempfindlichem Gewebe vorliegen. Herkömmliche nichtsteroidale Antiöstrogene wie Tamoxifen konkurrieren effektiv um die Östrogenrezeptorbindung, jedoch wird ihre Wirksamkeit häufig durch deren partiellen Agonismus eingeschränkt, was zu einer unvollständigen Blockade der östrogenvermittelten Wirksamkeit führt.
In Abfolge durchgeführte Hormonbehandlung stellt einen etablierten Behandlungsansatz bei hormonsensitivem fortgeschrittenem Brustkrebs dar. Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, bei denen nach der Behandlung mit Tamoxifen, einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator, die Krankheit fortschritt, sind die nichtsteroidalen Aromataseinhibitoren der dritten Generation wie Anastrozol und Letrozol das Mittel der Wahl. Von besonderem Interesse erweist sich weiterhin, so das Klagepatent, die Problematik der Behandlung nach Versagen der nichtsteroidalen Aromataseinhibitoren der dritten Generation.
Das Klagepatent führt weiter aus, dass ein spezifisches Antiöstrogen mit hoher Affinität zu Östrogenrezeptoren und keinen agonistischen Wirkungen gegenüber herkömmlichen nichtsteroidalen Antiöstrogen bei der Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen Vorteile aufweisen kann. Bei der Suche nach einem derartigen Arzneimittel fiel die Suche auf Fulvestrant. Fulvestrant, ein reines Antiöstrogen und ohne partiell agonistische, östrogenähnliche Wirksamkeit, erwies sich in einer Phase-II-Studie an Frauen, deren Brustkrebs nach Tamoxifen-Therapie wuchs, als wirksam. Studien haben gezeigt, dass nach Langzeitbehandlung mit Tamoxifen weiterwachsende Tamoxifen-resistente MCF-7-Tuomore gegenüber Fulvestrantbehandlung empfindlich bleiben und das Wachstum etablierter MCF-7-Tumoren doppelt so lange unterdrückte wie die Behandlung mit Tamoxifen.
Das Klagepatent schildert – ohne eine spezifische Aufgabe zu formulieren –, dass überraschenderweise gefunden wurde, dass bei Patientinnen nach vorangegangener – fehlgeschlagener – Behandlung sowohl mit einem Aromataseinhibitor als auch Tamoxifen der Brustkrebs gegenüber der Weiterbehandlung mit Fulvestrant empfindlich ist.
Das Klagepatent schlägt nunmehr in seinem Patentanspruch 1 folgendes vor:
1. Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung eines Arzneimittels
2. zur Behandlung einer Brustkrebspatientin,
3. bei der die vorangegangene Behandlung
a) mit einem Aromataseinhibitor und
b) Tamoxifen
4. fehlschlug.
2.
Bei dem durch diese Merkmale gekennzeichneten Patentanspruch 1 des Klagepatents handelt es sich um einen Herstellungsverwendungsanspruch nach Schweizer Vorbild („Swiss type claim“).
Nach der Rechtsprechung des OLG Düsseldorf ist ein solcher Herstellungsverwendungsanspruch wie ein „gewöhnlicher“ Verwendungsanspruch zu behandeln. Verwendungspatente, bei denen die Verwendung eines (vorbekannten) Stoffs oder einer (vorbekannten) Sache für einen neuen, erfinderischen Zweck unter Schutz gestellt ist, erfassen nicht nur diejenigen Handlungen, die unmittelbar die Anwendung betreffen, sondern darüber hinaus auch solche Handlungen, bei denen der Stoff oder die Sache zu der betreffenden Verwendung sinnfällig hergerichtet wird (vgl. BGHZ 68, 156, 161 = NJW 1977, 1104 – Benzolsulfonylharnstoff; BGHZ 101, 159 = GRUR 1987, 794 – Antivirusmittel; BGH, GRUR 1982, 548, 549 – Sitosterylglykoside; GRUR 1990, 505, 506 f. – Geschlitzte Abdeckfolie; GRUR 1992, 305, 307 – Heliumeinspeisung; GRUR 2001, 730 – Trigonellin; GRUR 2005, 845, 847 – Abgasreinigungsverfahren; GRUR 2016, 257 Rn. 55 – Glasfasern II; OLG Düsseldorf, Urt. v. 01.03.2018, I- 2 U 30/17; Urt. v. 11.09.2008 – I-2 U 10/07; Urt. v. 31.03.2014 – I-2 U 54/11, BeckRS 2013, 11782 – Cistus Incanus; Urt. v. 07.08.2014 – I-2 U 8/14, BeckRS 2014, 21947; OLG Karlsruhe, GRUR 2014, 764; LG Düsseldorf, Mitt. 1999, 155, 157; GRUR-RR 2004, 193, 194 – Ribavirin; Benkard/Scharen, PatG, 11. Aufl., § 9 Rn. 50; Busse/Keukenschrijver, PatG, 8. Aufl., § 9 Rn. 116; Kühnen, Hdb. d. Patentverletzung, 10. Aufl., Kap. A Rn. 330). Die Wirkung eines Verwendungspatents erstreckt sich mithin nicht nur auf die patentgeschützte Verwendung als solche, sondern erfasst bereits im Vorfeld liegende Handlungen, mit denen die betreffende Sache zu der geschützten Verwendung sinnfällig hergerichtet und anschließend zur Verfügung gestellt wird. Die Vorverlagerung des Patentschutzes bei Verwendungspatenten trägt dem Umstand Rechnung, dass die gewerbliche Tätigkeit oftmals nicht bei der eigentlichen Verwendung der Sache stattfindet, sondern zuvor bei der Bereitstellung einer Sache, die von einem Dritten in bestimmter Weise gebraucht werden soll. Um den Schutzrechtsinhaber in einer solchen Konstellation nicht schutzlos zu stellen, ist es gefestigte Rechtsprechung, dass nicht erst die eigentliche Verwendung der Sache patentverletzend ist, sondern dass bereits die ihr vorhergehende sinnfällige Herrichtung der Sache einen unmittelbaren Schutzbereichseingriff darstellt, wenn infolge der Herrichtungsmaßnahme Gewähr dafür geboten ist, dass es im weiteren Verlauf mit der hergerichteten Sache zu der patentgeschützten Verwendung kommt. Entsprechendes gilt schon nach der bisherigen Rechtsprechung des OLG Düsseldorf (Urt. v. 07.08.2014 – I-2 U 8/14, BeckRS 2014, 21947) für einen Herstellungsverwendungsanspruch nach Schweizer Vorbild, wie er den Gegenstand des vorliegenden Rechtsstreits bildet. Insoweit entspricht es der Spruchpraxis des OLG Düsseldorf, dass auch bei einem solchen Anspruch nicht nur der unmittelbare Einsatz des Stoffs zur Behandlung der bestimmten Erkrankung, sondern bereits jede Handlung, durch welche der zu der betreffenden therapeutischen Verwendung sinnfällig hergerichtete Stoff in Verkehr gebracht wird (BGH, GRUR 1983, 729 – Hydropyridin), patentverletzend sein kann. Im Ergebnis bedeutet dies, dass ein solcher Anspruch seinem Inhaber – wie ein Verwendungsanspruch – einen zweckgebundenen Stoffschutz vermittelt.
Das steht im Einklang mit der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs. Danach ist Gegenstand eines auf die Verwendung eines Stoffs zur Behandlung einer Krankheit gerichteten Patentanspruchs die Eignung des Stoffes für einen bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich eine dem Stoff innewohnende Eigenschaft (BGHZ 164, 220 = GRUR 2006, 135 – Arzneimittelgebrauchsmuster). In der Sache entspricht dies einem zweckgebundenen Stoffschutz, wie ihn § 3 Abs. 4 PatG und Art. 54 Abs. 5 EPÜ in der seit 13. Dezember 2007 geltenden Fassung ausdrücklich vorsehen. Dies gilt nach der höchstrichterlichen Rechtsprechung unabhängig davon, ob der Patentanspruch seinem Wortlaut nach auf zweckgebundenen Stoffschutz, auf die Verwendung des Medikaments oder auf dessen Herrichtung zu einem bestimmten Verwendungszweck gerichtet ist (BGH, GRUR 2014, 461 Rn. 17 – Kollagenase I; GRUR 2016, 921 Rn. 83 – Pemetrexed). Für Ansprüche, die – wie der Klagepatentanspruch – entsprechend der früheren Rechtspraxis des Europäischen Patentamtes auf die Verwendung des Stoffes zur Herstellung eines Medikaments gerichtet sind, gilt nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs (GRUR 2016, 921 Rn. 84 – Pemetrexed) nichts anderes. Diese Anspruchsfassung trug dem Umstand Rechnung, dass die Verwendung eines Stoffs zur Behandlung einer Krankheit nach Auffassung des Europäischen Patentamtes der Patentierung nicht zugänglich war. Die stattdessen gewählte Lösung, den Schutz auf die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zu richten, ändert nichts daran, dass der Sache nach eine besondere Eigenschaft des Stoffes geschützt ist, die auch dem hergestellten Medikament innewohnt (BGH, GRUR 2016, 921 Rn. 84 – Pemetrexed). Völlig unabhängig von der konkreten Anspruchsformulierung, die für den auf die weitere medizinische Indikation gerichteten Patentschutz gewählt worden ist oder wegen der zur Zeit der Patenterteilung geltenden Rechtslage gewählt werden musste, geht die höchstrichterliche Rechtsprechung damit davon aus, dass sich der Patentschutz auf die Eignung des bekannten Wirkstoffs für den bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich auf eine dem Wirkstoff innewohnende Eigenschaft bezieht (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 342).
Aus der Qualifikation von Arzneimittelverwendungs- und Arzneimittelherstellungsverwendungspatenten als „zweckgebundene Stoffschutzpatente“ folgt, dass für sie – wie für jedes andere Sachpatent – die Vorschrift des § 9 Nr. 1 PatG gilt, wonach, wenn Gegenstand des Patents ein Erzeugnis ist, es jedem Dritten verboten ist, dieses Erzeugnis herzustellen, anzubieten, in den Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuführen oder zu besitzen. Im Unterschied zu „regulären“ Stoffpatenten, die ihrem Inhaber absoluten Sachschutz vermitteln und deshalb völlig unabhängig davon eingreifen, zu welchem konkreten Zweck die patentgeschützte Sache angeboten oder vertrieben wird, besteht die Besonderheit zweckgebundener Stoffpatente darin, dass – als zwangsläufige Folge der Zweckbindung des gewährten Sachschutzes – die in § 9 Nr. 1 PatG genannten Handlungen zur Herbeiführung eines ganz bestimmten therapeutischen Zwecks erfolgen müssen. Zweckgebundene Stoffpatente (auch in der Form von Herstellungsverwendungspatenten) erlegen daher jedem Dritten das Verbot auf, den geschützten Wirkstoff für den patentgeschützten Zweck (sic: die patentgemäße medizinische Indikation) anzubieten und/oder zu vertreiben. Bei dieser Klassifizierung findet die eigentliche Benutzungshandlung nicht mehr bei der schlussendlichen therapeutischen Verwendung der Sache (als verfahrensähnlichem Akt) statt, sondern bei dessen Übermittlung in den Geschäftsverkehr durch Angebot und Vertrieb, die eben nur nicht unter allen Umständen verboten ist, sondern – eingeschränkt – bloß dann, wenn sie für den bestimmten, patentgeschützten Therapiezweck geschieht. Wegen des durch die Zweckbindung begrenzten Stoffschutzes liegt eine unmittelbare Benutzung des Verwendungspatents/zweckgebundenen Stoffpatents daher nur vor, wenn der angebotenen oder vertriebenen Sache die erforderliche therapeutische Zweckrichtung, auf die der Patentschutz beschränkt ist, eigen ist (OLG Düsseldorf, Urt. v. 01.03.2018, I-2 U 30/17; Beschl. v. 05.05.2017, I-2 W 6/17, GRUR 2017, 1107 Rn. 38 – Östrogenblocker; Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 342).
Dies kann – entsprechend der bisherigen Rechtsprechung (siehe oben) – zunächst aktiv dadurch bewerkstelligt werden, dass die Arzneimittelzusammensetzung vor ihrem Vertrieb eigens sinnfällig für den patentgemäßen Einsatzzweck hergerichtet, nämlich so aufbereitet wird, dass es mit ihr absehbar zu dem geschützten therapeutischen Gebrauch kommt. Solches kann durch eine auf den speziellen Verwendungszweck abgestellte Formulierung und Konfektionierung des Arzneimittels sowie durch seine Dosierung, aber auch z.B. durch Beifügung einer Gebrauchsanleitung in Form eines Beipackzettels oder einen Hinweis auf der Umverpackung geschehen (vgl. OLG Düsseldorf, GRUR 2017, 1107 Rn. 39; vgl. auch OLG Düsseldorf, Urt. v. 31.03.2014 – I-2 U 54/11, BeckRS 2013, 11782; Urt. v. 07.08.2014 – I-2 U 8/14, BeckRS 2014, 21947 m. w. Nachw.). Da nach Auffassung des Bundesgerichtshofs im Zentrum des durch ein Herstellungsverwendungspatent vermittelten Schutzes die objektive Eignung des betreffenden Arzneimittels für die patentgemäße Verwendung steht, ist eine Haftung des Präparatevertreibers aber auch ohne eigene sinnfällige Herrichtungsmaßnahme denkbar, also auch dann, wenn das Produkt nicht nach herkömmlichen Maßstäben sinnfällig hergerichtet ist (OLG Düsseldorf, Urt. v. 01.03.2018, I-2 U 30/17; GRUR 2017, 1107 Rn. 39; zustimmend Neuhaus in seiner Anmerkung zum vorbezeichneten Urteil in GRUR 2017, 1111, 1112; Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 349). Mit Rücksicht auf den nicht allumfassenden, sondern eingeschränkten, nämlich zweckgebundenen Stoffschutz müssen lediglich Bedingungen erfüllt sein, die auf andere Weise die geforderte Zweckbindung für den geschützten Wirkstoff sicherstellen: Erstens muss das Produkt für den patentgemäßen Zweck tauglich sein und Zweitens muss sich der Vertreiber Umstände zunutze machen, die – in ähnlicher Weise wie eine aktive sinnfällige Herrichtung durch ihn – dafür sorgen, dass es mit dem angebotenen oder vertriebenen Präparat zu dem zweckgebundenen therapeutischen Gebrauch kommt. Letzteres verlangt einen hinreichenden, nicht bloß vereinzelten Verwendungsumfang nach Maßgabe des Klagepatents sowie ein dahingehendes Wissen oder zumindest ein treuwidriges Verschließen des Lieferanten vor der diesbezüglichen Kenntnisnahme. Wo die äußeren Rahmenbedingungen für das Angebot und den Vertrieb eines Erzeugnisses bereits auf dessen patentgeschützten Therapieeinsatz hinauslaufen, erübrigt sich eine gesonderte Herrichtung durch den Lieferanten, weshalb in ihr auch nicht der entscheidende Haftungsgesichtspunkt gesehen werden kann. Ihn zu fordern, besteht auch vor dem Hintergrund dessen kein vernünftiger Anlass, dass sich der Patentschutz nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs – unabhängig von der konkreten Anspruchsformulierung – „auf die Eignung des bekannten Wirkstoffs für den bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich auf eine dem Wirkstoff innewohnende Eigenschaft“ bezieht. Angesichts eines so verstandenen Patentschutzes liegt es geradezu neben der Sache, die Haftungsvoraussetzungen für die Inanspruchnahme aus einem Herstellungsverwendungspatent auf Konstellationen zu beschränken, bei denen sich der fragliche therapeutische Einsatz aufgrund einer aktiven Herrichtungsmaßnahme des Vertreibers einstellt, einen Patentschutz jedoch zu versagen, wenn es bei gleicher Eignung der Sache deshalb zu dem besagten patentgeschützten Therapiegebrauch kommt, weil andere Umstände ihn herbeiführen (OLG Düsseldorf, GRUR 2017, 1107 Rn. 39). Die besagten Anforderungen können in der Praxis vor allem bei einem so genannten cross-label-use gegeben sein (OLG Düsseldorf, GRUR 2017, 1107 Rn. 39), der sich dadurch auszeichnet, dass ein Arzneimittel zwar erklärtermaßen für die patentfreie Indikation vertrieben wird, der Gebrauch in nennenswertem Umfang tatsächlich jedoch, meist aufgrund entsprechender ärztlicher Verordnung, in der patentgeschützten Indikation erfolgt (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 350). Wenn dem Generikaunternehmen in einem solchen Fall die ihm günstige Verschreibungspraxis geläufig ist oder jedenfalls hätte bekannt sein müssen und es diese Praxis durch Belieferung seiner Großhändler dennoch für sich ausnutzt, ist es gerechtfertigt und angemessen, den Generikahersteller auch dafür in die patentrechtliche Pflicht zu nehmen (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 350).
3.
Unabhängig von der zwischen den Parteien streitigen Frage, ob die angegriffene Ausführungsform die für den patentgemäßen Zweck erforderliche Tauglichkeit aufweist, vermag die Kammer nicht festzustellen, dass die Beklagte unter Anwendung der vorgenannten Rechtsgrundsätze das Klagepatent durch den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform verletzt.
a)
Vor dem Hintergrund des Streits der Parteien bedarf es zunächst näherer Darlegungen zum Schutzbereich des Klagepatentes und insbesondere zum Verständnis des Merkmals 4).
Das Klagepatent verlangt gemäß Merkmal 4) ein Fehlschlagen einer vorausgegangenen Behandlung einer Brustkrebspatientin mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen. Nach dem Verständnis des Klagepatentes liegt ein Fehlschlagen einer vorausgegangenen Behandlung einer Brustkrebspatientin mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen vor, wenn der vorausgegangenen Behandlung mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor der Erfolg versagt geblieben ist, ohne dass es darauf ankommt, ob die vorhergehende Behandlung einen manifesten Tumor betraf oder adjuvant erfolgte.
Ein entsprechendes Verständnis ergibt sich für einen Fachmann aus dem Patentanspruch, der Beschreibung und dem allgemeinen Fachverständnis. Im Einzelnen:
Der Begriff des Fehlschlagens einer vorangegangenen Behandlung im Patentanspruch ist bei einer rein philologischen Betrachtung zunächst weit gefasst. Danach ist jedes Misslingen einer vorausgegangenen Behandlung umfasst, ohne dass es auf das Vorliegen einer bestimmten Situation – Vorhandensein eines Tumors oder nicht – ankommt.
Auch der Beschreibung der Erfindung nach dem Klagepatent und insbesondere dem Abs. [0018] lässt sich kein anderes Verständnis entnehmen. In Abs. [0018] wird der Begriff des Fehlschlags in der maßgeblichen englischen Verfahrenssprache wie folgt definiert:
„By the use of the term „failed” we mean that growth of the breast cancer is no longer arrested by treatment with an aromatase inhibitor, or tamoxifen, or both an aromatase inhibitor and tamoxifen together.”
In (korrekter) deutscher Übersetzung:
„Mit dem Begriff „fehlgeschlagen“ meinen wir, dass das Wachstum des Brustkrebs nicht länger eingedämmt wird durch die Behandlung mit einem Aromataseinhibitor, oder Tamoxifen, oder sowohl einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen zusammen.“
Soweit es in der als Anlage HE 2a eingereichten deutschen Übersetzung des Klagepatentes in Abs. [0018] heißt, dass „das Wachstum des Mammakarzinoms“ durch die Behandlung nicht länger eingedämmt wird, handelt es sich um eine ungenaue Übersetzung des Begriffs „breast cancer“, was daran deutlich wird, dass an anderen Stellen der Patentschrift, in welchen von „breast cancer“ gesprochen wird, dieser Begriff ganz überwiegend mit Brustkrebs übersetzt wurde (vgl. nur Titel, Abs. [0001], [0002]). Zwar wurde auch an anderen Stellen der Klagepatentschrift (vgl. Abs. [0003]) der Begriff des „breast cancer“ mit „Mammakarzinom“ übersetzt. Diese Unterscheidung ist indes nicht gerechtfertigt. Denn in der maßgeblichen englischen Verfahrenssprache findet sich durchgehend die Bezeichnung „breast cancer“.
Ein Fehlschlag liegt nach Abs. [0018] der Klagepatentschrift danach dann vor, wenn der Brustkrebs nicht zu einem Stillstand gebracht ist. Weder der Patentanspruch 1 noch der genannte Abs. [0018] nennen Gründe für das Fehlschlagen. Insbesondere wird offen gelassen, ob die Behandlung mit Tamoxifen und dem Aromataseinhibitor zunächst angeschlagen hat. Es ergeben sich auch keine Anhaltspunkte, ob die vorhergehende Behandlung mit Tamoxifen und Aromataseinhibitor zum Zeitpunkt des Fehlschlagens andauert oder ob sie bereits gemäß den Therapieempfehlungen für das spezifische Stadium des behandelten Brustkrebses zu einem früheren Zeitpunkt abgesetzt wurde und das erneute Krebswachstum erst einige Zeit später wieder auftritt. In beiden Fällen erkennt der Fachmann ein Versagen bzw. Fehlschlagen der vorherigen Therapie, das sich in einem erneuten Krebswachstum manifestiert. Insofern ist es daher anspruchsgemäß ohne Relevanz, ob die vorangegangenen Tamoxifen- und Aromataseinhibitor-Behandlungen adjuvant oder palliativ erfolgten. Maßgeblich ist allein, dass trotz erfolgter Vorbehandlung das Wachstum des Brustkrebses („growth of the breast cancer“) nicht länger eingedämmt werden kann. Bei einem solchen Befund hat diese Vorbehandlung nicht zu einer Heilung bzw. Stabilisierung der Krankheit Brustkrebs geführt und schlug deswegen fehl.
Deutlich gemacht wird dieses Verständnis dem Fachmann durch die durchgängige Verwendung des Begriffs „Brustkrebs“, worunter die generelle Erkrankung zu verstehen ist und nicht zwingend ein manifester Tumor, was durch den Umstand verdeutlicht wird, dass in Abs. [0011] und [0012] im Gegensatz zur vorherigen Begriffsverwendung „Brustkrebs“ von MCF-7-Brustkrebszellen und MCF-7-Tumoren die Rede ist. Gerade die unterschiedliche Begriffswahl zeigt, dass das Klagepatent unter dem Begriff des Brustkrebses nicht zwingend das Vorhandensein eines Tumors voraussetzt, sondern vielmehr die generelle Erkrankung versteht. Etwas anderes folgt auch nicht aus der Verwendung des bestimmten Artikels „der“ bzw. „the“ in der englischen Verfahrenssprache in Abs. [0018]. Denn die Verwendung des bestimmten Artikels nimmt insoweit lediglich Bezug auf die Brustkrebserkrankung, welche auch vorhanden ist, wenn akut kein manifester Tumor feststellbar ist.
Das vorstehende geschilderte Verständnis findet der Fachmann in der weiteren Beschreibung der Erfindung nach dem Klagepatent bestätigt. Ab Abs. [0028]ff. beschreibt das Klagepatent einen klinischen Prüfplan. Unter dem Stichwort „Studiendesign“ werden verschiedene Patientinnengruppen beschrieben und in der Patientinnengruppe C Patientinnen erfasst, welche Anastrozol, Letrozol oder Aminoglutethimid als adjuvante Therapie erhalten haben, was deutlich macht, dass auch eine adjuvante – fehlgeschlagene – Vorbehandlung für eine Studienteilnahme als ausreichend erachtet wird. Soweit die Technische Beschwerdekammer des Europäischen Patentamtes deutlich gemacht hat, dass der Studienvorschlag die in den Ansprüchen definierte Erfindung nicht in die Praxis umsetzt, und daher nicht als Grundlage für eine ausreichende Offenbarung dienen kann (vgl. Anlage HE 4, Seite 10, Ziffer 2.2.2), ist diese Einschätzung für die Frage des Schutzumfangs des Klagepatentes ohne Relevanz.
Soweit die Beklagte darauf verweist, dass sich der vom Klagepatent geschilderte Stand der Technik stets auf das Fehlschlagen im Zusammenhang mit einem Tumor beziehe, in Abs. [0007] von fortgeschrittenem Brustkrebs die Rede sei und ein solcher nicht vorliegen würde, wenn lediglich von der generellen Brustkrebserkrankung die Rede wäre, kann dem kein anderes Verständnis entnommen werden. Denn jedenfalls zum Zeitpunkt der Behandlung mit Fulvestrant ist ein manifester Tumor vorhanden, zu diesem Zeitpunkt ist die Brustkrebserkrankung mit Bildung eines Tumors fortgeschritten. Dies hat jedoch nicht zur Folge, dass auch bei Behandlung mit Tamoxifen und/oder einem Aromataseinhibitor ein entsprechendes Fortschreiten der Brustkrebsbehandlung im Sinne eines manifesten Tumors vorhanden sein muss.
Bestätigung für diese Verständnis findet der Fachmann ferner durch den vom Klagepatent in Abs. [0027] unter anderem in Bezug genommenen Stand der Technik von Howell A. et al., Pharmacokinetics, pharmacological and anti-tumour effects of the specific anti-oestrogen ICI 182780 in women with advanced breast cancer, British Journal of Cancer (1996) 74, 300-308 (Anlage B 1/NiK 2/2a). Auf Seite 301 wird unter der Überschrift “Patients and methods” und der Unterüberschrift “Patients“ ausgeführt, dass sowohl Patienten in die Studie zur Behandlung mit Tamoxifen aufgenommen wurden, welche mit Tamoxifen adjuvant für zwei Jahre behandelt wurden und einen Rückfall erlitten, als auch Patienten, welche bei fortgeschrittener Erkrankung mit Tamoxifen behandelt wurden und die Erkrankung während der Einnahme von Tamoxifen fortschritt. Entsprechend wird auf Seite 305 unter der Überschrift „Discussion“ unterschiedslos im Hinblick auf die Patientengruppen von dem Tamoxifenfehlschlag („tamoxifen failure“) gesprochen.
Diesem Verständnis stehen auch nicht die Ausführungen der Technischen Beschwerdekammer des Europäischen Patentamtes entgegen. Diese geht bei der Frage der erfinderischen Tätigkeit davon aus, dass ein Tumor nach dem Stand der Technik als second-line-Therapie mit Fulvestrant behandelt wurde (Ziffer 2.4 der Anlage HE 4/4a mit Bezug auf die Druckschrift D 2: G. England et al., Pure Antiestrogens as a New Therapy for Breast Cancer, Oncology Research 1997, 9, 397-402, Anlage HE 31/31a). Unter Ziffer 2.4.6 wird dann ausgeführt, dass mit jeder neuen Resistenz der Tumor bösartiger und schwerer zu behandeln ist. Entsprechend wird zwischen einem Tumor, der nur mit Tamoxifen behandelt wurde und bei dem die Behandlung fehlgeschlagen ist, und einem Tumor, der sowohl mit Tamoxifen als auch mit einem Aromataseinhibitor behandelt worden ist, unterschieden. Im Rahmen dieser Betrachtung wird stets von einem konkreten Tumor ausgegangen. Diese Ausführungen schließen jedoch eine vorherige fehlgeschlagene adjuvante Behandlung mit Tamoxifen und/oder einem Aromataseinhibitor nicht aus. Denn zu dieser Frage hat die Technische Beschwerdekammer keine Stellung bezogen und es ist von den Parteien auch nicht vorgetragen worden, dass die Frage im Einspruchs- bzw. Einspruchsbeschwerdeverfahren überhaupt diskutiert wurde.
Dementsprechend können auch die Ausführungen der Klägerin im Erteilungsverfahren, welche zusammengefasst als Anlage AR 41 im Parallelverfahren 4c O 47/17 vorgelegt wurden, dem vorstehend dargestellten Verständnis der Erfindung nach dem Klagepatent nicht entgegenstehen, da den vorgelegten Schriftstücken nicht entnommen werden kann, dass die Frage einer adjuvanten Vorbehandlung der Brustkrebspatientin mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor Gegenstand der Diskussion der Klägerin mit dem Europäischen Patentamt war. Aus der Verwendung des Begriffs „third-line-treatment“ durch die Patentinhaberin im Erteilungsverfahren kann dies nicht gefolgert werden, da augenscheinlich kein einheitlicher Standard für eine Zählung der Therapielinien – adjuvant oder palliativ – existiert. Die Verwendung erfolgt, wie auch der vorliegenden Gerichtsakte entnommen werden kann, uneinheitlich, wie insbesondere in den Gutachten des Privatsachverständigen der Beklagten deutlich wird. Der Privatsachverständige der Klägerin, Prof. M, spricht auf Seite 3 seines ersten Gutachtens vom 14. Februar 2017 (Anlage HE 9) davon, dass eine first-line-Therapie mit Fulvestrant vorliege, wenn im Rahmen einer adjuvanten Therapie ein Tumor aufgetreten sei. In seinem ersten Gutachten nennt Prof. Dr. N auf Seite 2 (Anlage B 6) eine „third-line-therapy“ trotz vorhergehender adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor, was nach Ansicht der Beklagten einer first-line-Therapie entsprechen müsste. Der Privatsachverständige der Beklagten des Parallelverfahrens 4c O 47/17, Prof. Dr. Link, vertritt in seinem ersten Gutachten vom 6. Oktober 2017 (Anlage AR 3) unter Ziffer 16 dagegen die Ansicht, dass es nach seinem Verständnis unüblich sei, eine adjuvante endokrine Therapie als Therapie einer definierten Linie zu bezeichnen. Die Zählung „first line“, „second line“ beziehe sich auf die Zählung eines manifesten Tumors (Ziffer 14 der Anlage AR 3).
Entsprechend uneinheitlich verwendet auch die Technische Beschwerdekammer die Zählung der Therapielinien in ihrer Beschwerdebegründung vom 14. Februar 2013 (Anlage HE 4/4a). Unter Ziffer 2.4.2 wird Bezug genommen auf die Druckschrift G. England et al., Pure Antiestrogens as a New Therapy for Breast Cancer, Oncology Research, 1997, 9, 397-402 (Anlage HE 31/31a) und ausgeführt, dass dort die Verwendung von Fulvestrant für die Zweitlinienbehandlung („second-line treatment“, Anlage HE 4/4a) von Brustkrebs offenbart wird. England et al. beschreiben jedoch auch die Verwendung von Fulvestrant nach einer adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen (Seite 399, linke Spalte unten „long-term adjuvant tamoxifen therapy“), so dass es sich, die Auffassung der Beklagten zugrundelegend, um eine Erstlinienbehandlung handeln müsste. Die Technische Beschwerdekammer bezeichnet jedoch auch diese Behandlungssituation als „second-line treatment“ (vgl. Anlage HE 4/4a Ziffer 2.4.2).
Das vorgenannte Verständnis des Begriffs des Fehlschlagens einer vorangegangenen Behandlung mit einem Aromataseinhibitor und Tamoxifen entspricht auch dem fachmännischen Verständnis. Dies wird von dem Privatgutachter der Klägerin Prof. Dr. med. M (Anlage HE 9, HE 15 und HE 20) bestätigt. Sowohl in seinen Ausführungen vom 5. Januar 2018 (Anlage HE 15) wie auch 25. Mai 2018 (Anlage HE 20) macht er deutlich, dass aus fachmännischer Sicht auch eine adjuvante Therapie fehlschlagen kann. Der Privatgutachter führt insoweit aus, dass von einem „therapy failure“ dann gesprochen wird, wenn bei Patientinnen während oder nach einer adjuvanten Behandlung ein Rezidiv beobachtet wird, d.h. ein Wiederauftreten der Erkrankung. Die Patientin befindet sich dann im Krankheitsstadium des metastasierten Mammakarzinoms und erhält eine „first line therapy“ mit einem anderen Wirkstoff. In seinem Gutachten vom 25. Mai 2018 (Anlage HE 20) führt er erneut aus, dass eine adjuvante Therapie fehlschlagen könne und begründet dies damit, dass der Sinn der adjuvanten und lokalen Therapie der Brustkrebserkrankung die Heilung sei. Somit sei jeder Rückfall als ein Versagen der systemischen adjuvanten Therapie anzusehen. Denn die adjuvante Therapie werde gerade mit dem Ziel verabreicht, diese Metastasierung zu vermeiden. Es entspreche daher dem medizinischen Sprachgebrauch, von einem Fehlschlagen einer adjuvanten Therapie zu sprechen, wenn während oder nach Ende der adjuvanten Behandlung erneut Tumorwachstum als ein Rückfall auftritt.
Die von der Beklagten zur Begründung des gegenteiligen fachmännischen Verständnisses vorgelegten Gutachten ihres Privatgutachters Prof. Dr. med. N (Anlagen B 6 und B 7) führen zu keiner anderen Sichtweise. Zwar hat Prof. N in seinem zweiten Gutachten vom 19. März 2018 (Anlage B 7) deutlich gemacht, dass das Wachstum eines Brustkrebses nur dann nicht mehr länger angehalten werden kann, wenn ein Brustkrebs vorhanden ist, der in einer ersten Stufe entweder mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor behandelt wurde und weiter gewachsen ist und in einer zweiten Stufe mit dem jeweils anderen Wirkstoff behandelt wurde und auch unter dieser Behandlung weiter gewachsen ist. Diese Sichtweise verkennt jedoch, dass die generelle Erkrankung Brustkrebs auch noch vorhanden ist, wenn der Tumor operativ entfernt wurde und nicht ausgeschlossen werden kann, dass sich noch Tumorzellen in anderen Geweben oder in der Blutbahn befinden.
Dementsprechend vermag die Kammer keine Anhaltspunkte für ein einschränkendes Verständnis des Begriffs des Fehlschlagens festzustellen.
b)
Legt man das vorstehende Verständnis zugrunde, liegen die von der zuvor erläuterten Rechtsprechung vom OLG Düsseldorf aufgestellten Voraussetzungen für eine Benutzung eines swiss-type-claim außerhalb einer sinnfälligen Herrichtung nicht vor. Es kann nicht festgestellt werden, dass die angegriffene Ausführungsform in hinreichendem Umfang bei einer palliativen Therapie nach Fehlschlagen einer Behandlung mit Tamoxifen und Fehlschlagen einer Behandlung mit einem Aromataseinhibitor verwendet wird.
Die Klägerin hat zum Nachweis des Verwendungsumfangs als Anlage HE 8 eine Sonderauswertung „Endokrine Vorbehandlung von Patientinnen mit Fulvestrant-Therapie“ der L AG vorgelegt. Die dort gemachten Angaben können einen hinreichenden Verwendungsumfang der angegriffenen Ausführungsform nicht begründen. Weder erscheinen die ausgewerteten Zahlen als hinreichend aussagekräftig für einen hinreichenden Verwendungsumfang, noch kann nicht ausgeschlossen werden, dass im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung keine Änderung der Verwendungspraxis eingetreten ist. Im Einzelnen:
aa)
Der Sonderauswertung liegt ausschließlich Zahlenmaterial bis 31. Oktober 2016 zugrunde. Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in palliativer Therapieintention wurden von Juni 2007 bis Juni 2016 rekrutiert. Insgesamt waren bei Datenschluss 31. Oktober 2016 über den genannten Zeitraum von Juni 2007 bis Juni 2016 nur 444 Behandlungen mit Fulvestrant dokumentiert. 203 Patientinnen waren sowohl mit Tamoxifen als auch mit einem Aromataseinhibitor vorbehandelt worden, was eine Zahl von 20 Patientinnen pro Jahr im Durchschnitt bedeutet. Dabei sind die Zahlen, wie der Tabelle 1 der Anlage HE 8 entnommen werden kann, seit Beginn der Erhebung stark rückläufig. Während im Zeitraum von 2007 bis 2009 noch 50 % der Patientinnen sowohl mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor vorbehandelt wurden, waren es 2015/2016 gerade einmal 36,5 %. Insoweit kann daher nicht mit der gebotenen Sicherheit festgestellt werden, dass auch heute noch eine entsprechende Verwendung erfolgt, was von der Beklagten bestritten wurde. Im Einklang hiermit macht auch die gutachterliche Stellungnahme von Frau Dr. O (Anlage HE 29), welche bei der L AG tätig ist, auf Seite 4 am Ende deutlich, dass die Fallzahlen in den Jahressubgruppen für zu gering erachtet werden, um mit ausreichender Schätzgenauigkeit die vergleichende Fragestellung zu beantworten, ob sich die Art der Vorbehandlung über den Projektzeitraum verändert hat. Überdies ist fraglich, ob eine Patentinnenan-
zahl von 444, also diejenige Zahl, welche nach der Sonderauswertung überhaupt mit Fulvestrant behandelt wurden, ein repräsentatives Bild des Verwendungsumfangs der angegriffenen Ausführungsform geben kann. Insoweit fehlen Zahlen, dass die genannten 444 Patientinnen überhaupt einen repräsentativen Querschnitt bilden, was vor dem Hintergrund der vom Klagepatent selbst geschilderten gestiegenen Brustkrebserkrankungen zweifelhaft erscheint.
Hinzukommt, dass nach den Angaben in der Sonderauswertung unter der Überschrift „Methodik“ 140 Zentren zu der Rekrutierung aktiv beigetragen haben. Um beurteilen zu können, ob es sich hierbei um eine aussagekräftige Anzahl von Zentren handelt, hätte es nach Ansicht der Kammer einer Angabe bedurft, dass es sich hierbei um eine Anzahl an Zentren handelt, welche tatsächlich repräsentative Aussagen treffen können. Dies wird zwar in der gutachterlichen Stellungnahme von Frau Dr. O (Anlage HE 29, Seite 2 Ziffer 3) bestätigt. Eine Zahlengrundlage wird für diese Ansicht hingegen nicht gegeben, vielmehr stützt Frau Dr. O ihre Ansicht auf die Begründung, dass keine Anhaltspunkte bestünden für eine Beeinflussbarkeit der der Erhebung zugrunde liegenden Daten.
bb)
Der Umstand, dass der Gutachter der Klägerin, Prof. Dr. med. M, in seiner ersten Stellungnahme äußert, dass er die in der genannten Sonderauswertung der L genannte Zahl von 46 % für plausibel erachte und dies mit Kenntnissen aus Gesprächen mit anderen Ärzten herleitet, kann dies die Zweifel an der Repräsentativität des Zahlenmaterials nicht ausräumen. Denn die genannte Aussage wird ohne nähere Tatsachengrundlage gemacht. Prof. Dr. med. N, Gutachter der Beklagten, trifft im Gegenzug keine Aussage über etwaige Zahlen. Er stellt in seiner ersten Stellungnahme (Anlage B 6) vielmehr heraus, dass nur in Ausnahmefällen Patientinnen Fulvestrant verabreicht wird, bei denen eine Behandlung mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor fehlgeschlagen ist. Diese Verwendung finde nur in sehr geringem Umfang statt, da bei den Patientinnen der zweiten Gruppe, also denjenigen Patientinnen bei denen ein Tumor inoperabel ist, nach dem Fehlschlagen des „second line treatment“ in aller Regel direkt eine Chemotherapie erfolge. Bei Patientinnen der ersten Gruppe, also bei denjenigen, bei welchen der Tumor operativ entfernt wird und anschließend eine medikamentöse Behandlung erfolgt, wird hingegen – nach Aussage von Prof. Dr. med. N – als Drittbehandlung Fulvestrant eingesetzt. Zum Umfang eines solchen Einsatzes macht der Gutachter hingegen keine Aussage.
cc)
Ungeachtet der vorstehend genannten erheblichen Zweifel an der Repräsentativität der Zahlen spricht gegen eine übertragbare Einsatzhäufigkeit von Fulvestrant nach einer Vorbehandlung mit Tamoxifen und einem Aromataseinhibitor zum heutigen Zeitpunkt, dass im September 2017 eine neue Wirkstoffklasse zur Behandlung von Brustkrebs in Europa zugelassen wurde, nämlich CDK4/6-Inhibitoren, wie von der Beklagten in der mündlichen Verhandlung vorgetragen wurde und was von der Klägerin ebenso wie der Einsatz in der Therapie nicht bestritten wurde. CDK4/6 sind in Kombination mit ihrem Regulatorprotein Cyclin D, das wiederum in den HR-Signalweg eingebunden ist, wichtige Regulatoren des Zellzyklus. CDK4/6-Cyclin D treibt die Zellproliferation an. Eine Überexpression von CDK4/6 gilt als Schlüsselfaktor für die Resistenzbildung gegen eine endokrine Therapie. Werden diese Proteinkinasen durch die neuen Wirkstoffe Ribociclib und Palbociclib (Kinase 4 und 6) gehemmt, wird die Zellproliferation gehemmt.
Mit dem Eintritt der CDK4/6-Inhibitoren haben sich auch die Leitlinienempfehlungen für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms (Anlage HE 21, Stand Dezember 2017) geändert. Auf Seite 211 wird deutlich gemacht, dass nunmehr auch die Kombination von Letrozol oder Fulvestrant mit Palbociclib oder die von Exestan und Everolismus eingesetzt werden kann. Insoweit wird im Text weiter ausgeführt, dass die Gabe einer Kombination des CDK4/6-Inibitors Palbociclib als Erstlinientherapie mit Letrozol oder nach Versagen einer vorherigen endokrinen Therapie in Kombination mit Fulvestrant zu einer signifikanten und relevanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie führt. Damit wird deutlich gemacht, dass gerade eine Therapie des CDK4/6-Inibitors Palbociclib mit Fulvestrant nach Versagen einer vorherigen endokrinen Therapie erfolgversprechend ist. Dies zeigt auch die von der Klägerin als Anlage HE 22 vorgelegte PALOMA-3-Studie, eine Phase III Untersuchung von Fulvestrant mit/ohne Palbociclib. Diese kommt zu dem Ergebnis, dass Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant die progressionsfreie Überlebensrate im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Fulvestrant verbessert. Entsprechend führt auch Prof. Dr. med. M in seiner dritten Stellungnahme vom 25. Mai 2018 (Anlage HE 20) auf Seite 9 mit Verweis auf die 2018er Fassung der AGO-Leitlinien aus, dass neben der rein endokrinen Therapie beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten Mammakarzinom inzwischen auch eine auf einer endokrinen Therapie aufbauende Kombinationstherapie mit weiteren Wirkstoffen wie Everolismus und CDK4/6-Inhibitoren zugelassen ist und – auch in Kombination mit Fulvestrant – mit positiven Ergebnissen getestet worden ist. In diesem Zusammenhang werden von ihm auch die vorstehend genannten S3-Leitlinien (Anlage HE 21) angeführt.
dd)
Letztlich begründet auch die Tatsache, dass B®, das Präparat der Klägerin, eine weitere Indikation erhalten/beantragt hat, nämlich sowohl der Einsatz von Fulvestrant als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie in Kombination mit Palbociclib, einen Anhaltspunkt, dass in der medizinischen Praxis eine Abkehr von einer gestuften endokrinen Therapie zu einer Kombinationstherapie mit einem weiteren Wirkstoff erfolgen könnte/erfolgt ist. Dem „Summary of Opinion“ der European Medicines Agency (Anlage B 13) lässt sich gerade entnehmen, dass eine Kombinationstherapie mit Palbociclib empfohlen wird. Diese Änderungen der Indikation des Originalproduktes der Klägerin verdeutlichen, dass damit möglicherweise auch eine Abkehr von der bisherigen Einsatzpraxis erfolgt, welche Zweifel an einer hinreichenden patentgemäßen Verwendung begründet.
Zusammenfassend kann daher nicht festgestellt werden, dass die angegriffene Ausführungsform in einem hinreichenden Umfang für die patentgemäße Verwendung eingesetzt wird. Das ohnedies geringe Zahlenmaterial der Anlage HE 8 bietet für den Zeitraum ab September 2017 keine für die Feststellung einer hinreichenden Verwendung notwenige Aussagekraft, so dass die Kammer auf dieser Grundlage daher keine unmittelbare Patentverletzung feststellen kann.
4.
Auch eine mittelbare Patentverletzung scheidet vorliegend mangels Erwartung einer hinreichenden therapeutischen Verwendung aus. Das gilt schon deshalb, weil das, was als unmittelbare Patentverletzung anzusehen ist bzw. werden kann, keine bloß mittelbare Patentbenutzung sein kann, die sich definitionsgemäß gerade im Vorfeld der unmittelbaren Benutzung und diese vorbereitend abspielt. Für die mittelbare Patentverletzung ohne eigene sinnfällige Herrichtung besteht vielmehr nur dann Raum, wenn eine neutrale Wirkstoffkomponente angeboten oder geliefert wird, aus der das patentierte Erzeugnis gefertigt werden soll, wenn dessen indikationsgerechte therapeutische Verwendung zu erwarten ist (vgl. OLG Düsseldorf, Urt. v. 01.03.2018, I-2 U 30/17; Kühnen, a.a.O. Kap. A Rn. 354 ff.). Letzteres kann entsprechend der vorstehenden Ausführungen nicht festgestellt werden.
Da mithin die Kammer weder eine unmittelbare noch eine mittelbare Patentverletzung festzustellen vermag, kommt es für die Entscheidung auf die weiteren zwischen den Parteien diskutierten Streitpunkte mit Blick auf die Antragsfassungen und die Frage des Rechtsbestandes des Klagepatentes nicht an, so dass sich hierzu Ausführungen erübrigen.
II.
Der Streitwert wird auf 1.500.000,- EUR festgesetzt.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 91 Abs. 1 ZPO.
Die Entscheidung zur vorläufigen Vollstreckbarkeit findet ihre Grundlage in § 709 S. 2 ZPO.

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4c O 46/17 – Fulvestrant I

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