I- 2 U 30/17 – Dexmedetomidin | Düsseldorfer Entscheidungen

Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2759

Oberlandesgericht Düsseldorf

Urteil vom 01. März 2018, Az. I- 2 U 30/17

Vorinstanz: 4b O 50/17

In dem Verfahren auf Erlass einer einstweiligen Verfügung
pp.
w e g e n Patentverletzung
hat der 2. Zivilsenat des Oberlandesgerichts Düsseldorf auf die mündliche Verhandlung vom 1. Februar 2018 durch den Vorsitzenden Richter am Oberlandesgericht
Dr. K. und die Richter am Oberlandesgericht F. und T.
für R e c h t erkannt:
I.
Die Berufung gegen das am 11. Juli 2017 verkündete Urteil der 4b Zivilkammer des Landgerichts Düsseldorf wird zurückgewiesen.
II.
Die Verfügungsklägerin hat auch die Kosten des Berufungsverfahrens zu tragen.
III.
Der Streitwert für das Berufungsverfahren wird auf 1.500.000,00 EUR festgesetzt.
G r ü n d e :
I.
Die Klägerin ist eingetragene Inhaberin des auch mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten und in englischer Verfahrenssprache veröffentlichten europäischen Patents 1 069 893 B1 (Verfügungspatent, Anlage VP 1; deutsche Übersetzung [DE 699 34 305 T2] Anlage K 2), das die Bezeichnung „U. o. D. f. I. S.“ („Verwendung von Dexmedetomidine zur Sedierung auf der Intensivstation“) trägt. Aus diesem Schutzrecht nimmt sie die Verfügungsbeklagte im Wege der einstweiligen Verfügung auf Unterlassung, Auskunftserteilung und Herausgabe der als patentverletzend beanstandeten Erzeugnisse an einen Gerichtsvollzieher zum Zwecke der vorläufigen Verwahrung in Anspruch.
Die dem Verfügungspatent zugrunde liegende Anmeldung wurde am 31.03.1999 unter Inanspruchnahme zweier US-Prioritäten vom 01.04.1998 und 04.12.1998 eingereicht. Der Hinweis auf die Patenterteilung wurde am 06.12.2006 im Patentblatt bekannt gemacht. Der deutsche Teil des Klagepatents wird beim Deutschen Patent- und Markenamt unter der Registernummer DE 699 34 305 geführt.
Auf eine von der Verfügungsbeklagten erhobene Nichtigkeitsklage hat das Bundespatentgericht den deutschen Teil des Verfügungspatents durch Urteil vom 07.03.2017 (Az.: 3 Ni 14/15; Anlage VP 18) eingeschränkt aufrechterhalten. Gegen diese Entscheidung haben beide Parteien Berufung zum Bundesgerichtshof eingelegt.
Der vom Bundespatentgericht aufrechterhaltene, von der Verfügungsklägerin im vorliegenden Verfahren geltend gemachte Patentanspruch 1 des Verfügungspatents lautet wie folgt (Änderungen gegenüber dem erteilten Anspruch 1 durch Unterstreichung hervorgehoben):
„Verwendung von Dexmedetomidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zum Sedieren eines kritisch kranken Patienten, der unter Intensivbehandlung steht, wobei der Patient erregbar und orientiert bleibt, wobei das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon intravenös verabreicht wird, wobei eine Ladungsdosis und die Erhaltungsdosis verabreicht werden und wobei das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer solchen Menge verabreicht wird, dass eine Plasmakonzentration von 0,1 bis 2 ng/ml erreicht wird.“
Die Verfügungsklägerin entwickelt und vertreibt Arzneimittel. Zu den von ihr entwickelten Präparaten gehört das Produkt „D.“, welches als Sedativum in der Intensivmedizin verwendet wird. In Deutschland vertreibt die Verfügungsklägerin dieses Präparat über eine 100-prozentige Tochtergesellschaft.
Die Verfügungsbeklagte ist ein Generika-Unternehmen. Sie vertreibt das Arzneimittel „D.-r. 100 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung“ (angegriffene Ausführungsform), zu dem die Verfügungsklägerin als Anlage VP 6 die Fachinformation und als Anlage VP 6a die Gebrauchsinformation vorgelegt hat. Bei dem angegriffenen Arzneimittel handelt es sich um ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 1 Milliliter (ml) Konzentrat enthält Dexmedetomidinhydrochlorid entsprechend 100 Mikrogramm (µg) Dexmedetomidin (als Hydrochlorid); jede 2 ml-Durchstechflasche enthält 200 µg Dexmedetomidin (als Hydrochlorid). Die angegriffene Ausführungsform dient – wie das Originalpräparat der Verfügungsklägerin – zur Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt.
In der Fachinformation zur angegriffenen Ausführungsform heißt es unter Ziffer 2 („Dosierung und Art der Anwendung“) zur Dosierung auszugsweise:
„Dosierung
Bereits intubierte und sedierte Patienten können auf Dexmedetomidin mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 0,7 Mikrogramm/kg/h umgestellt werden, die dann schrittweise an Dosierungen von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h angepasst werden kann, um die gewünschte Sedierungstiefe gemäß dem individuellen Ansprechen zu erreichen. Für gebrechliche Patienten sollte eine niedrigere initiale Anfangsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden. Dexmedetomidin ist hochpotent und die Infusionsgeschwindigkeit wird pro Stunde angegeben. Nach Dosisanpassung kann es bis zu 1 Stunde dauern, bis der neue Gleichgewichtszustand (Steady rate) erreicht worden ist.
Höchstdosis
Die Höchstdosis von 1,4 Mikrogramm/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis von Dexmedetomidin wird nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol und Midazolam verabreicht werden bis Dexmedetomidin klinische Wirkung zeigt. …“
Unter Ziffer 4.4 („Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) heißt es in Bezug auf „Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen“ unter anderem:
„Da Dexmedetomidin nicht als Aufsättigungs- oder Bolusdosis gegeben werden soll, ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Maßnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. …“
Ferner heißt es dort zu „Kariovaskulären Wirkungen und Vorsichtsmaßnahmen“:
„Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstruktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein. …“
In Ziffer 4.8 („Nebenwirkungen“) heißt es außerdem betreffend die „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“:
„Eine Hypertonie ist mit der Gabe eine Aufsättigungsdosis assoziiert worden. Diese Reaktion lässt sich reduzieren, indem eine solche Aufsättigungsdosis vermieden wird bzw. indem die Infusionsgeschwindigkeit oder Stärke der Aufsättigungsdosis reduziert wird.“
Wegen der weiteren Einzelheiten der Fachinformation wird auf die Anlage VP 6 verwiesen.
Die generische Zulassung der angegriffenen Ausführungsform erfolgte am 25.11.2016. In der Lauer-Taxe gelistet ist die angegriffene Ausführungsform seit dem 15.05.2017. Ein Exemplar der angegriffenen Ausführungsform wurde von einer Außendienstmitarbeiterin einer Konzerngesellschaft der Verfügungsklägerin erstmals am 28.04.2017 bei dem Besuch eines Krankenhauses entdeckt. Daraufhin hat die Verfügungsklägerin, die im Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform eine Verletzung des Verfügungspatents sieht, am 04.05.2017 den Erlass einer einstweiligen Verfügung gegen die Verfügungsbeklagte beim Landgericht beantragt.
Sie hat vor dem Landgericht geltend gemacht:
Patentgemäß werde der Wirkstoff Dexmedetomidin mit einer Ladungs- und einer Erhaltungsdosis verabreicht. Die Gabe einer Ladungs- und Erhaltungsdosis sei ein in der Praxis gängiges Verfahren bei der Behandlung mit Sedativa und auch anderen Wirkstoffen. Zunächst werde eine erste Dosis, die weitläufig als „Ladungsdosis“ oder „Initialdosis“ bezeichnet werde, in Höhe einer bestimmten Menge des Wirkstoffs verabreicht, um in einer für den jeweiligen Patienten angemessenen Zeit eine bestimmte Konzentration des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs im Körper des Patienten zu erreichen. Danach werde kontinuierlich eine zweite Dosis, die so genannte Erhaltungsdosis, verabreicht, um die Wirkstoffdosis an einen angemessenen Sedierungsgrad anzupassen und diesen alsdann aufrechtzuerhalten. Die Ladungsdosis sei in der Regel höher als die Erhaltungsdosis; es sei aber nicht ausgeschlossen, dass die Ladungsdosis im Einzelfall geringer als die nachfolgende Erhaltungsdosis sei. Die Ladungsdosis müsse deshalb patentgemäß nicht unbedingt höher als die Erhaltungsdosis sein. Dies bestätige insbesondere das in der Verfügungspatentbeschreibung erwähnte Beispiel des Patienten Nr. 8, dem zunächst eine Ladungsdosis von lediglich 0,4 µg/kg/h und sodann eine Erhaltungsdosis von 0,7 µg/kg/h verabreicht worden sei. Das in Rede stehende Anspruchsmerkmal beanspruche daher ohne besondere Einschränkung das Prinzip einer „zweistufigen Infusion“. Die zu verabreichenden Dosierungen seien weder mengenmäßig noch in ihrer jeweiligen zeitlichen Verabreichung beschränkt. Irrelevant sei auch, ob die Ladungsdosis mengenmäßig höher oder niedriger als die Erhaltungsdosis sei. Einschränkungen bezüglich der zu verabreichenden Wirkstoffmenge bzw. des anzuwendenden Verabreichungszeitraums fänden sich erst in den Unteransprüchen des Verfügungspatents. Selbst in diesen seien die Dosierungsbereiche der einzelnen Dosen allerdings sehr breit gefächert und überschnitten sich teilweise. Die Dosierung einer höheren oder niedrigeren Ladungsdosis bleibe dem behandelnden Arzt vorbehalten, der die geeigneten Dosierungen für die erfindungsgemäße Verwendung kenne. „Ladungsdosis“ im Sinne des Verfügungspatents sei damit nur die erste einer mindestens zweistufigen Infusion, die weder mengenmäßig noch zeitlich in irgendeiner Art und Weise beschränkt sei.
Die angegriffene Ausführungsform werde zur Verwendung nach Patentanspruch 1 sinnfällig hergerichtet und so hergerichtet auch vertrieben. Der Fachinformation sei zu entnehmen, dass die angegriffene Ausführungsform zunächst mit einer initialen Dosis, d.h. einer Ladungsdosis, von empfohlenen 0,7 µg/kg/h verabreicht werden solle, die dann später in eine Erhaltungsdosis zwischen 0,2 µg/kg/h (also geringer als die Ladungsdosis) bis 1,4 µg/kg/h (also ggf. auch höher als die Ladungsdosis) angepasst werden solle. Die Behandlung des in der Verfügungspatentbeschreibung erwähnten Patienten Nr. 8 entspreche exakt dem Anwendungshinweis für solche bereits intubierten und sedierten Patienten in Ziffer 4.2 der Fachinformation. Soweit in der Fachinformation von einer „Aufsättigungsdosis“ abgeraten werde, sei dieser Hinweis nur für bestimmte Behandlungssituationen relevant, nämlich bei Vorkommen von Bluthochdruck (Hypertonie). Allerdings sei auch hier nach der Fachinformation die Gabe von reduzierten „Aufsättigungsdosen“ möglich. Bei der in der Fachinformation angesprochenen „Aufsättigungsdosis“ handele es sich um eine hohe, in kurzer Zeit verabreichte Wirkstoffgabe, die zu Beginn oder während der Therapie verabreicht werde, um in kurzer Zeit einen gewünschten Wirkstoffgrad zu erreichen. Die Aufsättigungsdosis stelle eine Untergruppe der Begriffe „Ladungsdosis“ bzw. „Initialdosis“ dar. Nicht betroffen von diesem Hinweis seien die Ladungs-/Erhaltungsdosis-Anwendungen, die als das bevorzugte Anwendungsschema gemäß Ziffer 4.2 beschreiben würden.
Neben der unmittelbaren Verletzung des Verfügungspatents durch sinnfälliges Herrichten sei in dem Anbieten und Liefern der angegriffenen Ausführungsform gleichzeitig eine mittelbare Patentverletzung zu sehen, weil die angegriffene Ausführungsform geeignet und auch dazu bestimmt sei, in der patentgemäßen Weise von den Abnehmern verwendet zu werden.
Die Verfügungsbeklagte, die um Zurückweisung des Verfügungsantrags gebeten hat, hat eine Verletzung des Verfügungspatents in Abrede gestellt. Sie hat geltend gemacht:
Die angegriffene Ausführungsform sei nicht zur Verabreichung mittels einer Ladungsdosis sinnfällig hergerichtet. Eine „Ladungsdosis“ („loading dose“) stelle nach allgemeiner Auffassung eine erhöhte Anfangsdosis dar, auf welche eine niedrigere Erhaltungsdosis folge. Dabei werde anfangs als Ladungsdosis gezielt eine höhere Dosis gewählt, von der bekannt sei, dass diese nicht der Erhaltungsdosis entspreche oder sich dieser annähere. Es werde bewusst eine zu hohe Menge des Wirkstoffs verabreicht und die empfohlene Höchstdosis mitunter bewusst überschritten, um den gewünschten Sedierungslevel des Patienten schnell herbeizuführen. Reine Dosisanpassungen, die einer initialen Infusionsgeschwindigkeit folgten und die für eine optimale Sedierung stets erforderlich seien, seien hiervon nicht erfasst. Aus der Verfügungspatentbeschreibung ergebe sich kein gegenteiliges Verständnis. Abgesehen von dem in der Patentbeschreibung erwähnten Patienten Nr. 8 bezögen sich alle dortigen Beispiele sowie die gesamte Patentbeschreibung auf das übliche Dosisregime mit einer bewusst höheren Ladungsdosis, gefolgt von einer niedrigen Erhaltungsdosis. Was den Patienten Nr. 8 anbelange, sei offensichtlich von Anfang an unklar gewesen, wie mit dessen Agitiertheit umgegangen werden solle; die weitere Gabe von 0,7 µg/kg/h Dexmedetomidin sei so zu verstehen, dass hier eine Anpassung der Ladungsdosis stattgefunden habe, da die bisherige Dosis offenbar nicht ausreichend gewesen sei, um den Patienten hinreichend zu sedieren. Aus den Unteransprüchen des Verfügungspatents, die sich auf bestimmte Dosisbereiche bezögen, ergebe sich ebenfalls nichts anderes. Der Fachmann werde diese Ansprüche dahingehend auslegen, dass eine hohe Ladungsdosis stets mit einer niedrigeren Erhaltungsdosis kombiniert werde. Bei der initialen Dosierung, die keine Ladungsdosis darstelle, werde demgegenüber ein vernünftiger Wert eingestellt, der dann im Verlauf der Infusion je nach Bedarf nach oben oder unten korrigiert werden könne.
Letzteres treffe auf den in der Fachinformation zur angegriffenen Ausführungsform für bereits intubierte und sedierte Patienten gegebenen Dosierungshinweis zu. Die dort angesprochene initiale Infusionsgeschwindigkeit sei mit einem Mittelwert von
0,7 µg/kg/h angegeben, da die Einschätzung der Dosis für einen bereits sedierten Patienten schwierig sein könne. Aufgrund der bestehenden Sedierung sei unklar, welche Erhaltungsdosis angestrebt werde, um die optimale Sedierungstiefe zu erreichen. Es werde daher eine schrittweise Anpassung vorgeschlagen, wobei zunächst mit einem Mittelwert begonnen werde, der alsdann herabgesetzt oder heraufgesetzt werden könne. In der Fachinformation werde ausdrücklich von der Anwendung einer Ladungsdosis (= „Aufsättigungsdosis“) abgeraten. Den betreffenden „Warnhinweisen“ werde der behandelnde Arzt Folge leisten und nicht von ihnen abweichen. Es bestehe nicht einmal die Gefahr eines so genannten off-label-use. Die Fachinformation unterscheide in ihrer englischen Fassung (Anlage AG 3) nicht zwischen einer „Aufsättigungsdosis“ und einer „Ladungsdosis“; es sei dort vielmehr durchgängig von „loading dose“ die Rede. „Ladungsdosis“ und „Aufsättigungsdosis“ seien ein- und dasselbe; die Begriffe würden synonym verwandt.
Durch Urteil vom 11.07.2017 hat das Landgericht den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückgewiesen. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt:
Das Verfügungspatent verstehe die im Patentanspruch 1 bezeichneten beiden Dosen als ein abhängiges System, in dem die Ladungsdosis regelmäßig höher sei als die Erhaltungsdosis. Die Ladungsdosis diene dazu, die für die pharmazeutischen Wirkungen erforderliche Wirkstoffkonzentration im Körper zu erreichen. Die gewünschte Sedierung trete ein, wenn die Plasmakonzentration in der im Anspruch beschriebenen Höhe vorliege. Die Erhaltungsdosis solle diesen Zustand bei fortschreitendem Stoffwechsel des Patienten aufrechterhalten. Dem Verfügungspatent lasse sich nicht entnehmen, dass es sich bei der Ladungsdosis nur um eine „Initialdosis“, d.h. die erste einer zweistufigen Infusion handele. Diesem Verständnis stehe das Beispiel des Patienten Nr. 8 nicht entgegen. Denn dieses Beispiel stelle eine Ausnahme dar, weil der Patient auf die verschiedenen Medikamente offenbar nicht wie erwartet angesprochen habe. Da der Patient offenbar schnell habe fixiert werden sollen, um seine Agitiertheit zu behandeln, sei Propofol neben Dexmedetomidin zum Einsatz gekommen und es habe gedauert, bis der gewünschte Sedierungsgrad erreicht worden sei. Im Patentanspruch sei nicht von einer „Initialdosis“ die Rede; der Anspruchswortlaut sei enger und habe sich auf eine „Ladungsdosis“ festgelegt. Der Fachmann kombiniere deshalb die in Unteranspruch 7 angegebenen Ladungsdosen auch nicht mit den verschiedenen Erhaltungsdosen des Unteranspruchs 10; vielmehr werde er bei einer entsprechenden niedrigen Ladungsdosis auch die Erhaltungsdosis entsprechend niedriger ansetzen.
Hiervon ausgehend sei die angegriffene Ausführungsform nicht für die Sedierung eines Patienten durch Gabe einer intravenös verabreichten Ladungsdosis sinnfällig hergerichtet. Die Fachinformation rate an mehreren Stellen ausdrücklich von dem Verabreichen einer „Aufsättigungsdosis“ ab, womit eine „Ladungsdosis“ („loading dose“) bezeichnet werde. Die bereits intubierte und sedierte Patienten betreffende Dosierungsangabe in der Fachinformation stelle die Angabe eines Titrierbereichs dar. Die initiale Infusionsgeschwindigkeit beziehe sich dabei auf eine „initiale Erhaltungsdosis“, die bei Bedarf schrittweise langfristig angepasst werden könne. Im Anschluss an die Titriervorgaben werde in der Fachinformation an mehreren Stellen von der Verwendung einer Ladungsdosis abgeraten. Die diesbezüglichen Hinweise seien nicht auf sehr hohe Ladungsdosen beschränkt. Der behandelnde Arzt werde bei fachgerechter Anwendung von den Hinweisen auch nicht abweichen, sondern dem schrittweisen Titrierungsschema folgen. Mangels eines sinnfälligen Herrichtens liege weder eine unmittelbare noch eine mittelbare Patentverletzung vor. Letztere scheitere jedenfalls an der Offensichtlichkeit der Verwendungsabsicht.
Gegen diese Entscheidung richtet sich die Berufung der Verfügungsklägerin, mit der sie ihr in erster Instanz erfolglos gebliebenes Verfügungsbegehren weiterverfolgt. Unter Wiederholung und Ergänzung ihres erstinstanzlichen Vortrags macht die Verfügungsklägerin geltend, dass die Verfügungsbeklagte das Verfügungspatent unmittelbar, jedenfalls aber mittelbar verletzt.
Die Verfügungsklägerin beantragt,
unter Abänderung des landgerichtlichen Urteils
I.
der Verfügungsbeklagten aufzugeben,
1.
es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000.-, ersatzweise Ordnungshaft, oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Wiederholungsfälle Ordnungshaft bis zu zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an ihren gesetzlichen Vertretern zu vollziehen ist, zu unterlassen,
Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
a)
in der Bundesrepublik Deutschland dadurch sinnfällig herzurichten, dass in den Gebrauchs- und/oder Fachinformationen die Verwendung zur Sedierung eines kritisch kranken Patienten, der unter Intensivbehandlung steht, wobei der Patient erregbar und orientiert bleibt, wobei das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer solchen Menge verabreicht wird, dass eine Plasmakonzentration von 0,1 bis 2 ng/ml erreicht wird, wobei das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon intravenös verabreicht wird und wobei eine Ladungs- und Erhaltungsdosis verabreicht werden, empfohlen wird,
b)
sowie derartig hergerichtete Arzneimittel in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen;
2.
es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu EUR 250.000.-, ersatzweise Ordnungshaft, oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Wiederholungsfälle Ordnungshaft bis zu zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an ihren gesetzlichen Vertretern zu vollziehen ist, zu unterlassen,
Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches geeignet ist zur Sedierung eines kritisch kranken Patienten, der unter Intensivbehandlung steht, wobei der Patient erregbar und orientiert bleibt, wobei das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer solchen Menge verabreicht wird, dass eine Plasmakonzentration von 0,1 bis 2 ng/ml erreicht wird, wobei das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon intravenös verabreicht wird und wobei eine Ladungs- und Erhaltungsdosis verabreicht werden,
in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten oder zu liefern;
3.
der Antragstellerin unverzüglich Auskunft über Herkunft und Vertriebsweg der Erzeugnisse gemäß Ziff. I.1. und I.2. für die seit dem 6. Dezember 2006 begangenen Handlungen zu erteilen, und zwar unter Angabe
a) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,
b) der Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, für die die Erzeugnisse bestimmt waren,
c) der Menge der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die für die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden, wobei zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (nämlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbedürftige Details außerhalb der auskunftspflichtigen Daten geschwärzt werden dürfen;
4.
die im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland im unmittelbaren oder mittelbaren Besitz oder Eigentum der Antragsgegnerin befindlichen, unter Ziff. I.1 bezeichneten, sinnfällig hergerichteten Erzeugnisse, und zwar insbesondere das Arzneimittel ,,D. 100 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung“ an einen von der Antragstellerin zu beauftragenden, örtlich zuständigen Gerichtsvollzieher zum Zwecke der vorläufigen Verwahrung herauszugeben, und zwar bis zu einer außergerichtlichen Einigung der Parteien oder bis zu einer rechtskräftigen Entscheidung über den mit der angeordneten Verwahrung gesicherten Vernichtungsanspruch der Antragstellerin.
Die Verfügungsbeklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen.
Sie verteidigt das angefochtene Urteil als zutreffend und tritt dem Berufungsvorbringen der Verfügungsklägerin unter Wiederholung und Vertiefung ihres erstinstanzlichen Vorbringens entgegen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakten nebst Anlagen Bezug genommen.
II.
Die zulässige Berufung der Verfügungsklägerin ist unbegründet. Im Ergebnis zu Recht hat das Landgericht dem Verfügungsbegehren der Verfügungsklägerin nicht entsprochen.
Nach ständiger Rechtsprechung des Senats kommt der Erlass einer einstweiligen Verfügung nur in Betracht, wenn sowohl die Frage der Patentverletzung als auch der Bestand des Verfügungsschutzrechts im Ergebnis so eindeutig zugunsten des Verfü-gungsklägers zu beantworten sind, dass eine fehlerhafte, in einem etwa nachfolgen-den Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist (Senat, InstGE 9, 140 = GRUR-RR 2008, 329 – Olanzapin; InstGE 12, 114 = Mitt. 2011, 193 – Harnkatheterset; GRUR-RR 2011, 81 = Mitt. 2012, 178 – Gleitsattel-Scheibenbremse; Mitt. 2012, 413 [LS] – Kreissägeblatt; Mitt. 2012, 415 – Adapter für Tintenpatrone; Urt. v. 06.12.2012 – I-2 U 46/12, BeckRS 2013, 13744; ebenso OLG Karlsruhe, GRUR-RR 2009, 442). Eine einstweilige Verfügung kann damit – bei gesichertem Rechtsbestand des Verfügungspatents – nur ergehen, wenn sich die Frage der Patentbenutzung ohne Einholung eines gerichtlichen Sachverständigengutachtens, die im Verfahren des vorläufigen Rechtsschutzes nicht statthaft ist (§§ 294 Abs. 2, 920 Abs. 2, 936 ZPO), so klar zugunsten des Verfügungsklägers beantworten lässt, dass eine Fehlentscheidung praktisch ausgeschlossen ist. Die erforderliche Überzeugungsbildung muss dem Gericht daher allein aufgrund der Schlüssigkeit des Sachvortrages der Verfügungsklägerin sowie der von ihr präsentierten Privatgutachten als präsenten Beweismitteln möglich sein. Eine solche Überzeugung kann sich der Senat im Entscheidungsfall nicht bilden.
1.
Das Verfügungspatent betrifft die Verwendung von Dexmedetomidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Sedierung eines kritisch kranken Patienten, der unter Intensivbehandlung steht (vgl. Anlage VP 2, Abs. [0001]; die nachfolgenden Bezugnahmen beziehen sich jeweils auf die deutsche Übersetzung der Verfügungspatentschrift).
Die Verfügungspatentschrift führt in ihrer Einleitung aus, dass es bislang keine allgemein anerkannte sedative Therapie für kritisch kranke Patienten gibt. Diese Patienten erhielten daher während ihres Aufenthalts auf einer Intensivstation (ICU; Intensive Care Unit) häufig gleichzeitig eine Vielzahl von Medikamenten. In den meisten Fällen würden Arzneimittel verabreicht, damit sich der Patient wohlfühle, entspannt sei und unbequeme Behandlungsverfahren wie das Legen von intravenösen Zugängen oder anderer Katheter toleriere. Hierfür würden verschiedene Medikamente zur Anxiolyse, zur Amnesie, zur Analgesie, gegen Depressionen, zur Muskelrelaxation, zum Schlafen und zur Anästhesie verabreicht. Diese Mittel würden im Kontext mit Sedierung auf einer Intensivstation kumulativ als Sedativa bezeichnet. Die verfügbaren sedierenden Mittel wiesen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf, wie u.a. prolongierte Sedierung, Übersedierung, prolongierte Entwöhnung, Atemdepression, Hypotonie, Bradykardie, Toleranz und Orientierungslosigkeit. Neben diesen unerwünschten Wirkungen könne es bei Verabreichung mehrerer Mittel (Polypharmazie) auch zu unvorhersehbaren Nebenwirkungen und einer Änderung der Pharmakokinetik kommen. Beispielsweise könnten die Arzneimittel synergistisch oder aber toxisch wirken, wenn sie additiv verabreicht würden (vgl. Abs. [0002] bis [0005]).
Zudem habe sich der bevorzugte Sedierungsgrad für kritisch kranke Patienten in den letzten Jahren beträchtlich verändert. Die meisten Intensivmediziner bevorzugten heute, dass ihre intensivmedizinisch betreuten Patienten schliefen, wobei sie jedoch leicht aufweckbar sein sollten (vgl. Abs. [0006], [0010]).
Vor diesem Hintergrund liegt dem Verfügungspatent das Problem zugrunde, ein verbessertes Sedativum zur Behandlung von kritisch kranken Patienten, die intensivmedizinisch betreut werden müssen, bereitzustellen (vgl. BPatG, Urt. v. 07.07.2017 – 3 Ni 14/15 (EP), Anlage VP 18 [nachfolgend: NU], S. 18).
Zur Lösung dieser Problemstellung schlägt Patentanspruch 1 des Verfügungspatents in der Fassung des Urteils des Bundespatentgerichts vom 07.03.2017 die Kombination folgender Merkmale vor:
1. Verwendung von Dexmedetomidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments.
2. Das Medikament dient zum Sedieren
2.1 eines kritisch kranken Patienten, der unter Intensivbehandlung steht,
2.2. wobei der Patient erregbar und orientiert bleibt.
3. Das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird intravenös verabreicht.
4. Es werden eine Ladungsdosis und die Erhaltungsdosis verabreicht.
5. Das Dexmedetomidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird in einer solchen Menge verabreicht, dass eine Plasmakonzentration von 0,1 bis 2 ng/ml erreicht wird.
2.
Bei dem durch diese Merkmale gekennzeichneten Patentanspruch 1 des Verfügungspatents handelt sich um einen Herstellungsverwendungsanspruch nach Schweizer Vorbild („S. t. c.“).
Der Senat ist bereits in der Vergangenheit davon ausgegangen, dass ein solcher Herstellungsverwendungsanspruch wie ein „gewöhnlicher“ Verwendungsanspruch zu behandeln ist. Verwendungspatente, bei denen die Verwendung eines (vorbekannten) Stoffs oder einer (vorbekannten) Sache für einen neuen, erfinderischen Zweck unter Schutz gestellt ist, erfassen nicht nur diejenigen Handlungen, die unmittelbar die Anwendung betreffen, sondern darüber hinaus auch solche Handlungen, bei denen der Stoff oder die Sache zu der betreffenden Verwendung sinnfällig hergerichtet wird (vgl. BGHZ 68, 156, 161 = NJW 1977, 1104 – Benzolsulfonylharnstoff; BGHZ 101, 159 = GRUR 1987, 794 – Antivirusmittel; BGH, GRUR 1982, 548, 549 – Sitosterylglykoside; GRUR 1990, 505, 506 f. – Geschlitzte Abdeckfolie; GRUR 1992, 305, 307 – Heliumeinspeisung; GRUR 2001, 730 – Trigonellin; GRUR 2005, 845, 847 – Abgasreinigungsverfahren; GRUR 2016, 257 Rn. 55 – Glasfasern II; Senat, Urt. v. 11.09.2008 – 2 U 10/07; Senat, Urt. v. 31.03.2014 – I-2 U 54/11, BeckRS 2013, 11782 – Cistus Incanus; Urt. v. 07.08.2014 – I-2 U 8/14, BeckRS 2014, 21947; OLG Karlsruhe, GRUR 2014, 764; LG Düsseldorf, Mitt. 1999, 155, 157; GRUR-RR 2004, 193, 194 – Ribavirin; Benkard/Scharen, PatG, 11. Aufl., § 9 Rn. 50; Busse/Keukenschrijver, PatG, 8. Aufl., § 9 Rn. 116; Kühnen, Hdb. d. Patentverletzung, 10. Aufl., Kap. A Rn. 330). Die Wirkung eines Verwendungspatents erstreckt sich mithin nicht nur auf die patentgeschützte Verwendung als solche, sondern erfasst bereits im Vorfeld liegende Handlungen, mit denen die betreffende Sache zu der geschützten Verwendung sinnfällig hergerichtet und anschließend zur Verfügung wird. Die Vorverlagerung des Patentschutzes bei Verwendungspatenten trägt dem Umstand Rechnung, dass die gewerbliche Tätigkeit oftmals nicht bei der eigentlichen Verwendung der Sache stattfindet, sondern zuvor bei der Bereitstellung einer Sache, die von einem Dritten in bestimmter Weise gebraucht werden soll. Um den Schutzrechtsinhaber in einer solchen Konstellation nicht schutzlos zu stellen, ist es seit jeher gefestigte Rechtsprechung, dass nicht erst die eigentliche Verwendung der Sache patentverletzend ist, sondern dass bereits die ihr vorhergehende sinnfällige Herrichtung der Sache einen unmittelbaren Schutzbereichseingriff darstellt, wenn infolge der Herrichtungsmaßnahme Gewähr dafür geboten ist, dass es im weiteren Verlauf mit der hergerichteten Sache zu der patentgeschützten Verwendung kommt. Entsprechendes gilt schon nach der bisherigen Rechtsprechung des Senats (Urt. v. 07.08.2014 – 2 U 8/14, BeckRS 2014, 21947) für einen Herstellungsverwendungsanspruch nach Schweizer Vorbild, wie er den Gegenstand des vorliegenden Verfügungsverfahrens bildet. Insoweit entspricht es der Spruchpraxis des Senats, dass auch bei einem solchen Anspruch nicht nur der unmittelbare Einsatz des Stoffs zur Behandlung der bestimmten Erkrankung, sondern bereits jede Handlung, durch welche der zu der betreffenden therapeutischen Verwendung sinnfällig hergerichtete Stoff in Verkehr gebracht wird (BGH, GRUR 1983, 729 – Hydropyridin), patentverletzend sein kann. Im Ergebnis bedeutet dies, dass ein solcher Anspruch seinem Inhaber – wie ein Verwendungsanspruch – einen zweckgebundenen Stoffschutz vermittelt.
Das steht im Einklang mit der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs. Danach ist Gegenstand eines auf die Verwendung eines Stoffs zur Behandlung einer Krankheit gerichteten Patentanspruchs die Eignung des Stoffes für einen bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich eine dem Stoff innewohnende Eigenschaft (BGHZ 164, 220 = GRUR 2006, 135 – Arzneimittelgebrauchsmuster). In der Sache entspricht dies einem zweckgebundenen Stoffschutz, wie ihn § 3 Abs. 4 PatG und Art. 54 Abs. 5 EPÜ in der seit 13.12.2007 geltenden Fassung ausdrücklich vorsehen. Dies gilt nach der höchstrichterlichen Rechtsprechung unabhängig davon, ob der Patentanspruch seinem Wortlaut nach auf zweckgebundenen Stoffschutz, auf die Verwendung des Medikaments oder auf dessen Herrichtung zu einem bestimmten Verwendungszweck gerichtet ist (BGH, GRUR 2014, 461 Rn. 17 – Kollagenase I; GRUR 2016, 921 Rn. 83 – Pemetrexed). Für Ansprüche, die – wie der Verfügungspatentanspruch – entsprechend der früheren Rechtspraxis des Europäischen Patentamtes auf die Verwendung des Stoffes zur Herstellung eines Medikaments gerichtet sind, gilt nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs (GRUR 2016, 921 Rn. 84 – Pemetrexed) nichts anderes. Diese Anspruchsfassung trug dem Umstand Rechnung, dass die Verwendung eines Stoffs zur Behandlung einer Krankheit nach Auffassung des Europäischen Patentamtes der Patentierung nicht zugänglich war. Die stattdessen gewählte Lösung, den Schutz auf die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zu richten, ändert nichts daran, dass der Sache nach eine besondere Eigenschaft des Stoffes geschützt ist, die auch dem hergestellten Medikament innewohnt (BGH, GRUR 2016, 921 Rn. 84 – Pemetrexed). Völlig unabhängig von der konkreten Anspruchsformulierung, die für den auf die weitere medizinische Indikation gerichteten Patentschutz gewählt worden ist oder wegen der zur Zeit der Patenterteilung geltenden Rechtslage gewählt werden musste, geht die höchstrichterliche Rechtsprechung damit davon aus, dass sich der Patentschutz auf die Eignung des bekannten Wirkstoffs für den bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich auf eine dem Wirkstoff innewohnende Eigenschaft bezieht (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 342).
Aus der Qualifikation von Arzneimittelverwendungs- und Arzneimittelherstellungsverwendungspatenten als „zweckgebundene Stoffschutzpatente“ folgt, dass für sie – wie für jedes andere Sachpatent – die Vorschrift des § 9 Nr. 1 PatG gilt, wonach, wenn Gegenstand des Patents ein Erzeugnis ist, es jedem Dritten verboten ist, dieses Erzeugnis herzustellen, anzubieten, in den Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuführen oder zu besitzen. Im Unterschied zu „regulären“ Stoffpatenten, die ihrem Inhaber absoluten Sachschutz vermitteln und deshalb völlig unabhängig davon eingreifen, zu welchem konkreten Zweck die patentgeschützte Sache angeboten oder vertrieben wird, besteht die Besonderheit zweckgebundener Stoffpatente darin, dass – als zwangsläufige Folge der Zweckbindung des gewährten Sachschutzes – die in § 9 Nr. 1 PatG genannten Handlungen zur Herbeiführung eines ganz bestimmten therapeutischen Zwecks erfolgen müssen. Zweckgebundene Stoffpatente (auch in der Form von Herstellungsverwendungspatenten) erlegen daher jedem Dritten das Verbot auf, den geschützten Wirkstoff für den patentgeschützten Zweck (sic: die patentgemäße medizinische Indikation) anzubieten und/oder zu vertreiben. Bei dieser Klassifizierung findet die eigentliche Benutzungshandlung nicht mehr bei der schlussendlichen therapeutischen Verwendung der Sache (als verfahrensähnlichem Akt) statt, sondern bei dessen Übermittlung in den Geschäftsverkehr durch Angebot und Vertrieb, die eben nur nicht unter allen Umständen verboten ist, sondern – eingeschränkt – bloß dann, wenn sie für den bestimmten, patentgeschützten Therapiezweck geschieht. Wegen des durch die Zweckbindung begrenzten Stoffschutzes liegt eine unmittelbare Benutzung des Verwendungspatents/zweckgebundenen Stoffpatents daher nur vor, wenn der angebotenen oder vertriebenen Sache die erforderliche therapeutische Zweckrichtung, auf die der Patentschutz beschränkt ist, eigen ist (Senat, Beschl. v. 05.05.2017 – I-2 W 6/17, GRUR 2017, 1107 Rn. 38 – Östrogenblocker; Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 342).
Dies kann – entsprechend der bisherigen Rechtsprechung (siehe oben) – zunächst aktiv dadurch bewerkstelligt werden, dass die Arzneimittelzusammensetzung vor ihrem Vertrieb eigens sinnfällig für den patentgemäßen Einsatzzweck hergerichtet, nämlich so aufbereitet wird, dass es mit ihr absehbar zu dem geschützten therapeutischen Gebrauch kommt. Solches kann durch eine auf den speziellen Verwendungszweck abgestellte Formulierung und Konfektionierung des Arzneimittels sowie durch seine Dosierung, aber auch z.B. durch Beifügung einer Gebrauchsanleitung in Form eines Beipackzettels oder einen Hinweis auf der Umverpackung geschehen (vgl. Senat, GRUR 2017, 1107 Rn. 39; vgl. auch Senat, Urt. v. 31.03.2014 – I-2 U 54/11, BeckRS 2013, 11782; Urt. v. 07.08.2014 – 2 U 8/14, BeckRS 2014, 21947 m. w. Nachw.). Da nach Auffassung des Bundesgerichtshofs im Zentrum des durch ein Herstellungsverwendungspatent vermittelten Schutzes die objektive Eignung des betreffenden Arzneimittels für die patentgemäße Verwendung steht, ist eine Haftung des Präparatvertreibers aber auch ohne eigene sinnfällige Herrichtungsmaßnahme denkbar, also auch dann, wenn das Produkt nicht nach herkömmlichen Maßstäben sinnfällig hergerichtet ist (Senat, GRUR 2017, 1107 Rn. 39; Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 349; zustimmend Neuhaus in seiner Anmerkung zum vorbezeichneten Senatsurteil in GRUR 2017, 1111, 1112). Mit Rücksicht auf den nicht allumfassenden, sondern eingeschränkten, nämlich zweckgebundenen Stoffschutz müssen lediglich Bedingungen erfüllt sein, die auf andere Weise die geforderte Zweckbindung für den geschützten Wirkstoff sicherstellen: Erstens muss das Produkt für den patentgemäßen Zweck tauglich sein und Zweitens muss sich der Vertreiber Umstände zunutze machen, die – in ähnlicher Weise wie eine aktive sinnfällige Herrichtung durch ihn – dafür sorgen, dass es mit dem angebotenen oder vertriebenen Präparat zu dem zweckgebundenen therapeutischen Gebrauch kommt. Letzteres verlangt einen hinreichenden, nicht bloß vereinzelten Verwendungsumfang nach Maßgabe des Klage- bzw. Verfügungspatents sowie ein dahingehendes Wissen oder zumindest ein treuwidriges Verschließen des Lieferanten vor der diesbezüglichen Kenntnisnahme. Wo die äußeren Rahmenbedingungen für das Angebot und den Vertrieb eines Erzeugnisses bereits auf dessen patentgeschützten Therapieeinsatz hinauslaufen, erübrigt sich eine gesonderte Herrichtung durch den Lieferanten, weshalb in ihr auch nicht der entscheidende Haftungsgesichtspunkt gesehen werden kann. Ihn zu fordern, besteht auch vor dem Hintergrund dessen kein vernünftiger Anlass, dass sich der Patentschutz nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs – unabhängig von der konkreten Anspruchsformulierung – „auf die Eignung des bekannten Wirkstoffs für den bestimmten medizinischen Einsatzzweck und damit letztlich auf eine dem Wirkstoff innewohnende Eigenschaft“ bezieht. Angesichts eines so verstandenen Patentschutzes liegt es geradezu neben der Sache, die Haftungsvoraussetzungen für die Inanspruchnahme aus einem Herstellungsverwendungspatent auf Konstellationen zu beschränken, bei denen sich der fragliche therapeutische Einsatz aufgrund einer aktiven Herrichtungsmaßnahme des Vertreibers einstellt, einen Patentschutz jedoch zu versagen, wenn es bei gleicher Eignung der Sache deshalb zu dem besagten patentgeschützten Therapiegebrauch kommt, weil andere Umstände ihn herbeiführen (Senat, GRUR 2017, 1107 Rn. 39). Die besagten Anforderungen können in der Praxis vor allem bei einem so genannten cross-abel-use gegeben sein (Senat, GRUR 2017, 1107 Rn. 39), der sich dadurch auszeichnet, dass ein Arzneimittel zwar erklärtermaßen für die patentfreie Indikation vertrieben wird, der Gebrauch in nennenswertem Umfang tatsächlich jedoch, meist aufgrund entsprechender ärztlicher Verordnung, in der patentgeschützten Indikation erfolgt (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 350). Wenn dem Generikaunternehmen in einem solchen Fall die ihm günstige Verschreibungspraxis geläufig ist oder jedenfalls hätte bekannt sein müssen und es diese Praxis durch Belieferung seiner Großhändler dennoch für sich ausnutzt, ist es gerechtfertigt und angemessen, den Generikahersteller auch dafür in die patentrechtliche Pflicht zu nehmen (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 350).
3.
Die Überzeugung, dass die Beklagte unter Anwendung dieser Rechtsgrundsätze das Verfügungspatent durch den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform verletzt, vermag sich der Senat im Rahmen des vorliegenden Verfügungsverfahrens nicht zu bilden. Dies findet seinen Grund darin, dass der Senat ohne sachverständige Beratung nur einen relativ eng begrenzten Schutzbereich des Verfügungspatents sicher festzustellen mag, dessen Verletzung durch die angegriffene Ausführungsform sich ohne die Unterstützung durch einen unabhängigen technischen Experten nicht feststellen lässt.
a)
Das Verfügungspatent verlangt gemäß Merkmal 4 der oben wiedergegebenen Merkmalsgliederung die Verabreichung des Wirkstoffs Dexmedetomidin in einer
„Ladungsdosis“ („loading dose“) sowie einer anschließenden „Erhaltungsdosis“ („maintenance dose“).
Dazu, auf welche Weise „Ladungsdosis“ und „Erhaltungsdosis“ dem Patienten appliziert werden, verhält sich Patentanspruch 1 nicht, weswegen die diesbezüglichen Einzelheiten grundsätzlich im Belieben des Fachmanns stehen. Von daher kommt sowohl eine einmalige Gabe per Injektion als Bolus in Betracht als auch die Applikation mittels einer Kurzinfusion (z.B. über 10 Minuten, vgl. Unteranspruch 5 und Abs. [0031]).
Was mit einer „Ladungsdosis“ und einer „Erhaltungsdosis“ gemeint ist, ergibt sich hinlänglich bereits aus den im Patentanspruch 1 verwendeten Begrifflichkeiten.
„Ladungsdosis“ bezeichnet eine solche verabreichte Wirkstoffmenge, die ausreicht, um im Körper des Patienten – je nach dem angestrebten Sedierungsgrad und dem Allgemeinzustand des behandelten Patienten (vgl. Abs. [0028]) – die für eine therapeutische Wirksamkeit erforderliche Plasmakonzentration (von 0,1 bis 2 ng/ml) bereitzustellen, während „Erhaltungsdosis“ eine solche verabreichte Wirkstoffmenge meint, die den im Anschluss an die Ladungsdosis durch Metabolisierung des Dexmedetomidin eintretenden Wirkstoffverlust ausgleicht und somit die – zuvor „geladene“ – therapeutische Wirkstoffmenge über den Behandlungszeitraum hinweg aufrechterhält (perpetuiert).
In diesem sich bereits aus den im Patentanspruch verwendeten Begrifflichkeiten ergebenden Verständnis sieht sich der Fachmann durch die Patentbeschreibung bestätigt. Denn in Absatz [0028] heißt es (Unterstreichung hinzugefügt):
„Der Dosierungsbereich von Dexmedetomidin lässt sich in Form von Zielplasmakonzentrationen beschreiben. Der erwartete Plasmakonzentrationsbereich für eine Sedierung bei der Patientenpopulation auf der ICU schwankt zwischen 0,1 und 2 ng/ml, abhängig vom gewünschten Sedierungsgrad und dem Allgemeinzustand des Patienten. Diese Plasmakonzentrationen lassen sich durch intravenöse Verabreichung mit einer Bolusdosis und weiter mit einer stetigen Erhaltungsinfusion erreichen. Der Dosisbereich für den Bolus, um den oben genannten Plasmakonzentrationsbereich bei einem Menschen zu erreichen, beträgt beispielsweise 0,2 bis 2 µg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 2 µg/kg, besonders bevorzugt 1,0 µg/kg, die in etwa 10 Minuten oder langsamer verabreicht werden sollen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 0,1 bis 2 µg/kg/h. Der Zeitraum für die Verabreichung von Dexmedetomidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon hängt von der gewünschten Anwendungsdauer ab.“
Durch die in dieser Beschreibungsstelle angesprochene Bolusdosis, die hier als Ladungsdosis verabreicht wird, soll die im Patentanspruch 1 angegebene Plasmakonzentration erreicht werden. Dient die Ladungsdosis dazu, die gewünschte Plasmakonzentration herbeizuführen, soll die anschließende Erhaltungsdosis offensichtlich den durch Metabolisierung des Dexmedetomidin eintretenden Wirkstoffverlust ausgleichen und die therapeutische Wirkstoffmenge über den Behandlungszeitraum hinweg aufrechterhalten.
Dem Fachmann ist vor diesem Hintergrund klar, dass es sich bei der Ladungsdosis nicht bloß um irgendeine erste Dosis bzw. Initialdosis und bei der Erhaltungsdosis nicht bloß um irgendeine nachfolgend verabreichte zweite Dosis handelt. Soweit in Absatz [0030] der Verfügungspatentbeschreibung von einer „zweistufigen Infusion“ die Rede ist, ergibt sich hieraus nichts anderes. Denn durch den Klammerzusatz nach dieser Angabe wird klargestellt, dass es sich bei der angesprochenen zweistufigen Infusion um „eine Ladungsdosis … gefolgt von einer Erhaltungsdosis“ handelt.
Was die „Ladungsdosis“ anbelangt, wird diese, wie sich aus dem Beschreibungstext im Absatz [0028], vor allem aber aus den (aufrechterhaltenen) Unteransprüchen 4 bis 9 ergibt, bevorzugt als Infusion über die Dauer von 10 Minuten in einer
Konzentration von 0,2 bis 2 μg/kg Körpergewicht (Unteranspruch 5) und besonders bevorzugt als Infusion in einer Dosierung von 1 μg/kg Körpergewicht (Unteranspruch 6) verabreicht. Die Infusionsdauer kann, weil es sich nur um Ausführungsbeispiele handelt, selbstverständlich kürzer, aber auch länger (vgl. Abs. [0028]) sein. Im Interesse eines kurzfristigen Erreichens des therapeutischen Plasmaspiegels ist es jedenfalls notwendig, höhere Dosen zu geben als sie erforderlich wären, wenn der angestrebte Plasmaspiegel additiv aus über einen längeren Zeitraum nacheinander verabreichten Einzeldosen aufgebaut, der therapeutisch nützliche Wirkstoffspiegel im Patienten also langsam angeflutet werden soll.
Als Erhaltungsdosis ist bevorzugt eine Wirkstoffmenge von 0,1 bis 2 μg/kg/h (Unteranspruch 7), weiter bevorzugt von 0,2 bis 0,7 μg/kg/h (Unteranspruch 8), ganz besonders bevorzugt von 0,4 bis 0,7 μg/kg/h (Unteranspruch 9), vorgesehen.
Der Durchschnittsfachmann ist sich bewusst, dass die Ladungsdosis prinzipiell in
kürzerer Zeit verabreicht werden soll. Dies leuchtet schon deshalb ein, weil es um die Intensivbehandlung kritisch kranker Patienten geht, deren Zustand kurzfristig verbessert werden muss, womit es nicht zu vereinbaren wäre, wenn die therapeutische Plasmakonzentration durch eine länger andauernde, geringer dosierte Wirkstoffgabe erst nach und nach herbeigeführt würde. Dies bestätigt auch der Privatgutachter der Verfügungsklägerin Prof. Dr. H. in seiner eidesstattlichen Versicherung vom 21.08.2017. Danach ist im klinischen Alltag ein langes Zeitintervall bis sich eine gleichbleibende Wirkstoffkonzentration im Plasma eines Patienten einstellt, insbesondere bei der Therapie mit hochwirksamen Substanzen, bei kritisch kranken Patienten prinzipiell nicht erwünscht (Anlage VP 23, S. 2), wobei dies insbesondere und gerade für die Sedierung kritisch kranker Patienten auf einer Intensivstation gilt (Anlage VP 23, S. 4). Vor dem geschilderten Hintergrund ist nicht zu erkennen, dass bereits die erörterten Unteransprüche 7 bis 9 dafür herangezogen werden können, dass die Erhaltungsdosis höher dosiert sein kann als die Ladungsdosis.
Gesondert zu betrachten sind insoweit diejenigen auf einer Intensivstation zu behandelnden Patienten, die wegen einer z.B. operationsbedingten Narkose mit noch nicht wieder abgebauten Sedativa versorgt sind, wenn sie auf der Intensivstation eintreffen. Diesen – dem Fachmann schon als solches geläufigen – Anwendungsfall einer sedierenden Behandlung mit Dexmedetomidin auf einer Intensivstation hat auch das Verfügungspatent im Blick, denn es widmet sich auf Seite 9 der Verfügungspatentschrift fast über eine ganze Spalte hinweg der besagten Konstellation. In Bezug auf den dort angesprochenen Patienten Nr. 8, der nach einem operativen Eingriff mit anderen Wirkstoffen vorsediert ist, wird umfangreich dargelegt, dass er für die weitere Behandlung auf der Intensivstation auf Dexmedetomidin umgestellt worden ist. Am angegebenen Ort (Seite 9, linke Spalte, 3. Absatz) lässt das Verfügungspatent keinen Zweifel daran, dass es sich bei dem genannten Szenario um einen bedeutsamen Einsatzbereich der Verabreichung von Dexmedetomidin handelt. Denn die Verfügungspatentschrift betont explizit die Bedeutung der Verabreichung von Dexmedetomidin, bevor die vor der Aufnahme auf der Intensivstation verabreichten Analgetika ihre Wirkung verloren haben. Für vorsedierte Patienten versteht es sich von selbst, dass bei der Gabe von Dexmedetomidin auf die bereits zuvor verabreichten anderen Sedativa Rücksicht genommen werden muss, die sich noch im Organismus des Patienten befinden. Aus diesem Grund verbietet sich die Applikation einer solchen Menge an Dexmedetomidin, die den bei alleiniger Gabe von Dexmedetomidin zur Sedierung notwendigen Plasmaspiegel kurzfristig herstellen würde. Vielmehr muss die anfängliche Dosis an Dexmedetomidin die übrigen noch vorhandenen Sedativa berücksichtigen, was bedeutet, dass mit einer – im Vergleich zu nicht vorsedierten Patienten – geringeren „Anfangsdosis“ gestartet wird. Nachfolgend kann die Dosis in dem Maße gesteigert werden, wie es einerseits der fortschreitende Abbau der übrigen Sedativa erlaubt und andererseits das Erreichen des therapeutischen Plasmaspiegels verlangt. Da die Ladung mit Dexmedetomidin bis zu dem für den konkreten Patienten richtigen Plasmaspiegel im Falle einer Vorsedierung nicht in einem einzigen Schritt, sondern – nach Maßgabe der Metabolisierungsrate der übrigen, zuvor verabreichten Sedativa – nur schrittweise konsekutiv erfolgen kann, vollzieht sich die Verabreichung der Ladungsdosis in diesem Fall in mehreren, sich im Zweifel entsprechend dem Abbau der anderen Sedativa steigernden Teilakten.
Das Verfügungspatent lehrt den Fachmann damit, innerhalb vergleichsweise kurzer Zeit im Patienten zunächst denjenigen Wirkstoffspiegel an Dexmedetomidin zu laden (herzustellen), der zu der angesichts des angestrebten Sedierungsgrades und mit Rücksicht auf den individuellen Gesundheitszustand richtigen Plasmakonzentration führt (Ladungsdosis). Die Ladung des Dexmedetomidinspiegels kann sich in einem einzigen Schritt vollziehen (sic.: bei nicht vorsedierten Patienten), er kann aber auch mehrere Teilakte mit unterschiedlicher Wirkstoffdosierung erfordern (sic.: bei vorsedierten Patienten, bei denen zunächst die anderen Sedativa ausgeschlichen werden müssen). Nachdem der beabsichtigte Plasmaspiegel – in einem oder in mehreren Teilakten, jedenfalls aber kurzfristig – geladen ist, ist die Gabe von Dexmedetomidin in der Weise fortzusetzen, dass nur noch die Abbaurate an Dexmedetomidin ausgeglichen und somit der im ersten Schritt erreichte Ladungszustand perpetuiert wird (Erhaltungsdosis).
Was die grundsätzlich zulässige Verabreichung der Ladungsdosis in mehreren Schritten anbelangt, sieht sich der Senat ohne sachverständige Beratung außer Stande zu beurteilen, wie der Fachmann das besagte kurze Zeitfenster genau bemisst und wie er die Verabreichung der Ladungsdosis in mehreren Teilakten von einer – nicht patentgemäßen – „anflutenden“ Verabreichung des Wirkstoffs über mehrere kleinere Dosen im Detail abgrenzt. Insbesondere bleibt für das Gericht unklar, ob dasjenige, was der Beschreibungstext zu dem angesprochenen Patienten Nr. 8 ausführt, in vollem Umfang unter die geltende (eingeschränkte) Fassung des Patentanspruchs 1 fällt. Nachdem im Anschluss an die beschränkte Aufrechterhaltung des Verfügungspatents keine neue, angepasste Patentschrift existiert, kann es ebenso gut sein, dass die Darlegungen zum Patienten Nr. 8 zwar ein Ausführungsbeispiel unter Geltung der erteilten Anspruchsfassung betreffen (bei der es noch nicht auf eine Ladungs- und Erhaltungsdosis ankam), infolge der Teilvernichtung des Verfügungspatents jedoch, jedenfalls in der vollen Breite der dortigen Offenbarung, außerhalb des Verfügungspatents liegen. Da der Senat dies mit der gebotenen Sicherheit nicht ausschließen kann, verbietet es sich, den den Patienten Nr. 8 betreffenden Beschreibungstext zur Grundlage von Verletzungsfeststellungen zu machen.
b)
Bei der gegebenen Ausgangslage vermag der Senat im Rahmen des vorliegenden Verfügungsverfahrens nicht festzustellen, dass die Fachinformation zur angegriffenen Ausführungsform (Anlage VP 6) eine Handhabung empfiehlt, wie sie Gegenstand des Verfügungspatents in seiner für bestandskräftig gehaltenen Fassung ist.
aa)
Das gilt zunächst in Bezug auf die Verabreichung der angegriffenen Ausführungsform an vorsedierte Patienten.
Zur Umstellung vorsedierter Patienten auf Dexmedetomidin sieht die in der Fachinformation (Ziff. 2) enthaltene Dosierungsanleitung das folgende Prozedere vor:
 Anfängliche Infusion mit 0,7 μg/kg/h Dexmedetomidin;
 danach schrittweise Umstellung auf eine Dosierung, die im Bereich zwischen 0,2 μg/kg/h und 1,4 μg/kg/h liegt, „um die gewünschte Sedierungstiefe gemäß dem individuellen Ansprechen (des Patienten) zu erreichen“.
Zieht man den obigen Wortlaut in Betracht, so spricht schon er dagegen, dass der Patient hiernach in einem ersten Schritt auf diejenige Wirkstoffdosis geladen wird, die dem therapeutischen Ziel-Plasmaspiegel entspricht, und dass dieser Wert anschließend nur noch konserviert wird, indem der durch die fortlaufende Metabolisierungsrate eintretende Wirkstoffverlust durch eine entsprechende Gabe von neuem Dexmedetomidin ausgeglichen wird. Denn der vorstehend durch Kursivschrift hervorgehobene Text belegt, dass erst auf der zweiten Stufe der Gabe von Dexmedetomidin die für die gewünschte Sedierungstiefe erforderliche Plasmakonzentration im Patienten erreicht wird, so dass der Patient mit Dexmedetomidin geladen ist, welches fortan allein für die Sedierung verantwortlich ist.
Ist dem so, könnte es sich bei der zweiten Stufe der Gabe von Dexmedetomidin zwar um den zweiten Teilakt der Verabreichung einer (mehrstufigen) Ladungsdosis handeln, auf die alsdann eine – in der Dosierungsanleitung allerdings nicht mehr erwähnte – Erhaltungsdosis folgen würde. Insoweit stellt sich jedoch die Frage, in welchen zeitlichen Abständen die empfohlene schrittweise Verabreichung von Dexmedetomidin erfolgen soll und ob hierin noch die Verabreichung einer Ladungsdosis im Sinne des Verfügungspatents, gefolgt von einer nur noch aufrechterhaltenden Dosis, liegt. Welche genaue Anweisung der Arzt diesbezüglich der Fachinformation entnimmt und wie er insoweit vorgeht, ist unklar. Die Privatsachverständigen der Parteien sind sich insoweit uneins. Der Senat vermag sich im Rahmen des vorliegenden Verfügungsverfahrens deswegen keine hinreichend sichere Überzeugung zu bilden.
Das gilt letztlich auch für die zwischen den Parteien streitige Frage, was die Fachinformation zur angegriffenen Ausführungsform mit „Aufsättigungsdosis“ meint. In der Fachinformation wird die Verabreichung einer „Aufsättigungsdosis“ von Dexmedetomidin ausdrücklich nicht empfohlen. So heißt es bereits unter der allgemeinen Überschrift „Dosierung und Art der Anwendung“ in Ziffer 4.2 der Fachinformation, dass die Anwendung einer Aufsättigungsdosis von Dexmedetomidin nicht empfohlen wird. Ferner findet sich unter der Überschrift „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ in Ziffer 4.4 nochmals der Hinweis, dass die angegriffene Ausführungsform nicht als Aufsättigungs- oder Bolusdosis gegeben werden soll. Unter „kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichtsmaßnahmen“ wird dort ferner erwähnt, dass eine vorübergehende Hypertonie vornehmlich unter der Ladungsdosis in Verbindung mit den peripheren vaskokonstruktiven Wirkungen von Dexmedetemodin beobachtet wurde und daher eine „Aufsättigungsdosis“ nicht empfohlen wird. Schließlich wird in Ziffer 4.8 zu „Nebenwirkungen“ und der „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ nochmals hervorgehoben, dass eine Hypertonie mit der Gabe einer Ladungsdosis assoziiert worden ist. Die Fachinformation rät damit von der Verabreichung einer „Aufsättigungsdosis“ ab. Insoweit spricht aus Sicht des Senats zwar vieles dafür, dass mit „Aufsättigungsdosis“ nur eine deutlich oberhalb der in der Fachinformation angegebenen Höchstdosis von 1,4 µg/k/h liegende Dosierung gemeint ist (vgl. Eidesstattliche Versicherung Prof. Dr. T. v. 19.05.2017, S. 5). In diesem Falle stünde der in Rede stehende Warnhinweis der Empfehlung einer patentgemäßen Empfehlung von vornherein nicht entgegen. Da dies so in der Fachinformation nicht gesagt wird und sich die Privatgutachter der Parteien auch darüber uneins sind, was mit „Aufsättigungsdosis“ gemeint ist, kann auch dies hier nicht verlässlich festgestellt werden.
Keine Bedeutung hat in jedem Fall der Umstand, dass die Fachinformation bloß eine Empfehlung ausspricht und keine Kontraindikation formuliert. Denn schon die Empfehlung, etwas nicht zu tun, steht der Annahme entgegen, dass die Sache für eben diese Verwendung hergerichtet ist.
bb)
In Bezug auf nicht vorsedierte Patienten enthält die Fachinformation zur angegriffenen Ausführungsform keinerlei Dosierungsanleitung. In Bezug auf solche Patienten wird der behandelnde Arzt der Fachinformation im Zweifel nur entnehmen, dass auch bei diesen Patienten die angegebene Höchstdosis von 1,4 µg/kg/h nicht überschritten und dass Dexmedetomidin nicht als „Aufsättigungsdosis“ gegeben werden soll. Selbst wenn diese Warnhinweise durch den Hinweis in Ziffer 4.8 der Fachinformation darauf, dass sich die Nebenwirkung einer Hypertonie, welche mit der Gabe einer Aufsättigungsdosis assoziiert worden ist, durch die Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit oder der Stärke der Aufsättigungsdosis reduzieren lässt, aus Sicht des Arztes relativiert werden sollten, was der Senat ebenfalls nicht abschließend beurteilen kann, wird in der Fachinformation zur angegriffenen Ausführungsform in Bezug auf nicht vorsedierte Patienten jedenfalls nicht explizit eine Handhabung empfohlen, wie sie Gegenstand des Verfügungspatents ist.
b)
Auf eine tatsächliche Handhabung des angegriffenen Präparates, die im Widerspruch zur beigegebenen Dosierungsanweisung steht und/oder zu der sich die Dosierungsanweisung ausschweigt, könnte zugunsten der Verfügungsklägerin allenfalls dann abgestellt werden, wenn es sich um einen derart gebräuchlichen Umgang mit ihrem Arzneimittel handeln würde, dass er der Verfügungsbeklagten zugerechnet werden könnte, weil er ihr bekannt ist und sie sich ihn zunutze macht. Dies kann der Senat im Rahmen des vorliegenden Verfügungsverfahrens jedoch ebenfalls nicht feststellen.
Was die Anwendung von Dexmedetomidin anbelangt, ist nach den Ausführungen der Verfügungsklägerin zwischen der Verabreichung des Wirkstoffs an bereits vorsedierte Patienten und der Verabreichung an nicht vorsedierte Patienten zu unterscheiden.
Die Verfügungsklägerin trägt diesbezüglich vor, dass folgende Verabreichungspraxis besteht:
 Nicht vorsedierte Patienten (zu denen sich die Fachinformation nicht verhält): Anfangsdosis von 1,2 bis 1,4 μg/kg/h (Infusion über 10 – 20 Minuten); danach Folgeinfusionen von 0,2 bis 0,5 μg/kg/h.
 Vorsedierte Patienten: Anfangsdosis von 0,7 μg/kg/h (Infusion über 10 – 20 Minuten); danach Folgeinfusionen von 0,2 bis 0,5 μg/kg/h.
Für den Vortrag der Verfügungsklägerin sprechen zwar die von ihr vorgelegten Privatgutachten (vgl. Eidesstattliche Versicherung, Dr. F. v. 18.05.2017, Anlage VP 15, S. 2; Eidesstattliche Versicherung Prof. Dr. H. v. 21.08.2017, Anlage VP 23, S. 5; Eidesstattliche Versicherung Prof. Dr. T. v. 14.12.2017, Anlage VP 24, S. 1 f.). Diesen Stellungnahmen stehen jedoch die Ausführungen des Privatgutachters der Verfügungsbeklagten entgegen. Danach wird bei kritisch kranken Patienten die Sedierung mit Dexmedetomidin in einer relativ niedrigen Dosierung begonnen (Eidesstattliche Versicherung Prof. Dr. K. v. 06.06.2016, Anlage AG 4, S. 10) und entspricht es nicht der Erfahrung des Privatgutachters der Verfügungsbeklagten, dass bei vorsedierten Patienten in der Praxis üblicherweise ausgehend von einer Initialdosis von 0,7 μg/kg/h eine Erhaltungsdosis von 0,2 bis 0,5 μg/kg/h eingestellt wird, während bei nicht vorsedierten Patienten die Initialdosis zwischen 1,2 und 1,4 μg/kg/h liegt und dann auf 0,2 bis 0,5 μg/kg/h herabgesenkt wird (Gutachterliche Stellungnahme Prof. Dr. K. v. 17.01.2018, Anlage AG 11, S. 2). Die Verfügungsklägerin kann sich zwar auf die Stellungnahmen mehrere Privatgutachter stützen, wohingegen die Verfügungsbeklagte sich lediglich auf die Stellungnahme eines Privatsachverständigen berufen kann. Auch ist es möglich, dass sich die von der Verfügungsklägerin geschilderte Verabreichungspraxis erst in jüngerer Zeit herausgebildet hat und dem emeritierten und nicht mehr als klinischer Direktor tätigen Privatgutachter der Verfügungsbeklagten deshalb nicht bekannt sein könnte. Gleichwohl verbleiben insoweit im Hinblick auf die Ausführungen des Privatgutachters der Verfügungsbeklagten Zweifel. Der Senat kann sich insoweit im Rahmen des vorliegenden Verfügungsverfahrens nicht die hinreichend sichere Überzeugung bilden, dass es sich bei der von der Verfügungsklägerin behaupteten Verabreichungspraxis um einen derart gebräuchlichen Umgang mit ihrem Arzneimittel handelt, dass dieser der Verfügungsbeklagten zugerechnet werden kann.
4.
Damit kann im Rahmen des vorliegenden Verfügungsverfahrens nicht festgestellt werden, dass die Verfügungsbeklagte das Verfügungspatent durch das Angebot und den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform unmittelbar verletzt.
Ebenso scheidet der Erlass einer einstweiligen Verfügung wegen einer mittelbaren Patentverletzung aus. Das gilt schon deshalb, weil das, was (noch) als unmittelbare Patentbenutzung anzusehen ist bzw. wäre, keine bloß mittelbare Patentbenutzung sein kann, die sich definitionsgemäß gerade im Vorfeld der unmittelbaren Benutzung und diese vorbereitend abspielt (vgl. Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 354). Entsprechend der oben dargelegten Zweiteilung in Fällen unmittelbarer Patentverletzung durch eigene sinnfällige Herrichtung der Sache und ohne diese ergeben sich für die mittelbare Verletzung nur folgende mögliche Haftungstatbestände (Kühnen, a.a.O., Kap. A Rn. 355 ff.):
 Haupttat – Angebot/Vertrieb einer sinnfällig hergerichteten Sache: Anbieten/Liefern einer neutralen Sache, die hergerichtet und anschließend weitervertrieben werden soll; Angebot/Vertrieb von Komponenten, aus denen der patentgeschützte Wirkstoff hergestellt und dieser anschließend patentgemäß eingesetzt werden soll;
 Haupttat – Angebot/Vertrieb einer nicht sinnfällig hergerichteten Sache: Anbieten/Liefern einer neutralen Wirkstoffkomponente, aus der das patentierte Erzeugnis gefertigt werden soll, wenn dessen indikationsgerechte therapeutische Verwendung zu erwarten ist.
Eine solche Fallgestaltung steht hier nicht in Rede. Selbst wenn man dies aber anders sehen wollte, kommt hier angesichts der oben aufgezeigten Zweifel auch der Erlass einer einstweiligen Verfügung wegen einer mittelbaren Patentverletzung nicht in Betracht.
III.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 97 Abs. 1 ZPO.
Eines Ausspruchs zur vorläufigen Vollstreckbarkeit bedurfte es nicht, weil das vorliegende Urteil als zweitinstanzliche Entscheidung im Verfahren der einstweiligen Verfügung keinem Rechtsmittel mehr unterliegt (§ 542 Abs. 2 S. 1 ZPO) und ohne besonderen Ausspruch endgültig vollstreckbar ist.

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I- 2 U 30/17 – Dexmedetomidin

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