4a O 36/18 – Anti-HER2-Antikörper-Gemisch | Düsseldorfer Entscheidungen

Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2781

Landgericht Düsseldorf

Urteil vom 12.07.2018, Az. 4a O 36/18

I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung wird zurückgewiesen.
II. Die Kosten des einstweiligen Verfügungsverfahrens trägt die Verfügungsklägerin.
III. Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar. Die Verfügungsklägerin kann die Zwangsvollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 115 % des aufgrund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Verfügungsbeklagten vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 115 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leisten.
Tatbestand
Die Verfügungsklägerin nimmt die Verfügungsbeklagten wegen unmittelbarer Patentverletzung im Wege einer einstweiligen Verfügung auf Unterlassung in Anspruch.
Die A ist die im Register des Deutschen Patent- und Markenamts eingetragene Inhaberin des deutschen Teils des Europäischen Patents EP B(nachfolgend Verfügungspatent; vorgelegt als Anlage HL2). Das Verfügungspatent wurde unter Inanspruchnahme des Prioritätsdatum X1998 der C am X1999 angemeldet. Das Europäische Patentamt veröffentlichte am X2006 den Hinweis auf die Erteilung des Verfügungspatents. Eine deutsche Übersetzung des in englischer Verfahrenssprache erteilten Verfügungspatents ist als DE D veröffentlicht worden (vorgelegt als Anlage HL2a). Im Register ist die Erteilung einer ausschließlichen Lizenz am Verfügungspatent vermerkt.
Das Verfügungspatent steht in Kraft (vgl. den in Anlage HL39c vorgelegten Registerauszug des Deutschen Patent- und Markenamts). Gegen die Erteilung des Verfügungspatents wurde Einspruch eingelegt. Nachdem das Verfügungspatent von der Einspruchsabteilung (vgl. Anlage HL26) widerrufen wurde, ist es von der Technischen Beschwerdekammer mit Entscheidung vom 16.04.2015 (vgl. Anlage HL24) aufrechterhalten worden. Vor dieser Entscheidung war der britische Teil des EP E im Vereinigten Königreich durch den UK High Court für nichtig erklärt worden (neutrale Zitierung: X; vgl. Anlage HL25, AR13/13a, AR14/14a). Die Entscheidung des UK High Courts ist rechtskräftig.
Gegen das Verfügungspatent sind vor dem Bundespatentgericht zwei verbundene Nichtigkeitsklagen (Az. X) und X)) anhängig. Am 07.05.2018 erließ das Bundespatentgericht einen qualifizierten Hinweis, für dessen Inhalt auf Anlage HL37 verwiesen wird. Die mündliche Verhandlung im Nichtigkeitsverfahren ist für den 18.09.2018 terminiert.
In der von der Beschwerdeabteilung aufrecht erhaltenen Fassung lautet Anspruch 1 des Verfügungspatents wie folgt:
“A composition comprising a mixture of anti-HER2 antibody and one or more acidic variants thereof, wherein the amount of the acidic variant(s) is less than about 25%, and wherein the acidic variant(s) are predominantly deamidated variants wherein one or more asparagine residues of the anti-HER2 antibody have been deamidated, and wherein the anti-HER2 antibody is humMAb4D5-8, and wherein the deamidated variants have Asn30 in CDR1 of either or both VL regions of humMAb4D5-8 converted to aspartate.“
In deutscher Übersetzung lautet Anspruch 1:
“Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch aus Anti-HER2-Antikörper und einer oder mehreren sauren Varianten davon, worin die Menge der sauren Variante(n) weniger als etwa 25 % beträgt, und worin die saure(n) Variante(n) vorwiegend desamidierte Varianten sind, worin ein oder mehrere Asparaginreste des Anti-HER2-Antikörpers desamidiert wurden, und worin der Anti-HER2-Antikörper humMAb4D5-8 ist, und worin in den desamidierten Varianten Asn30 in CDR1 einer der beiden oder beider VL-Regionen von humMAb4D5-8 zu Aspartat geändert ist.”
Die Verfügungsklägerin ist die Muttergesellschaft der A. Die Verfügungsklägerin vertreibt über ihre jeweiligen nationalen Tochtergesellschaften das Medikament „F“, das im Ausland teilweise unter dem Namen „G“ vertrieben wird. Dieses Medikament enthält als Wirkstoff den humanisierten, monoklonalen IgG1-Antikörper Trastuzumab (= humMAb4D5-8). F ist ein sog. Biologikum, d.h. ein Arzneimittel, das mit Mitteln der Biotechnologie und genetisch veränderten Organsimen hergestellt wird.
Am 03.08.2001 schrieb A. an die US-Zulassungsbehörde (Food and Drug Administration), dass für F nun nicht mehr die Ionenaustauschchromatographie-Säule Bakerbond CSX (Testverfahren Q12543), sondern ein neues Testverfahren (Q12412) zur Kontrolle und Freigabe von Trastuzumab verwendet wird (vgl. Anlage HL11). Das neue Testverfahren Q12412 verwendet die Chromatographie-Säule Dionex ProPac.
Die Verfügungsbeklagte zu 1) stellt die Antikörperzusammensetzung für das Medikament „H“ (Arbeitsbezeichnung: „X“; nachfolgend angegriffene Ausführungsform genannt) her, welches von der Verfügungsbeklagten zu 2) in der Bundesrepublik Deutschland vertrieben wird. Hierfür besitzt die Verfügungsbeklagte zu 2) seit dem X.2018 die Marktzulassung der EU-Kommission. Wie F enthält die angegriffene Ausführungsform den Antikörper Trastuzumab als Wirkstoff. Bei der angegriffenen Ausführungsform handelt es sich um ein sog. Biosimilar von F. Biosimilar sind Produkte, die einem Biologikum nachempfunden sind und das gleiche pharmakologische Profil aufweisen. Bei Biosimilar existiert – anders als bei Generika-Präparaten – keine gesetzlich vorgeschriebene Substitution des Originalpräparats.
Die Verfügungsklägerin trägt vor, sie habe gegen die Verfügungsbeklagten einen Anspruch auf Unterlassung des Vertriebs der angegriffenen Ausführungsform.
Sie sei als Inhaberin einer ausschließlichen Lizenz am Verfügungspatent aus diesem aktivlegitimiert. Dies belege die vorgelegte Kopie des bestätigenden Lizenzvertrages (vgl. Anlage HL39/39a), bei dem es sich auch um eine erneute (ex nunc) Lizenzeinräumung handele.
Die Verfügungsklägerin trägt vor, die angegriffene Ausführungsform falle in den Schutzbereich von Anspruch 1 des Verfügungspatents. Dies werde dadurch belegt, dass die angegriffene Ausführungsform bei der Verwendung einer Dionex ProPac-Chromatographiesäule ein ähnliches Chromatographieprofil wie das Produkt der Verfügungsklägerin F aufweise, bei dem es sich wiederum um eine patentgemäße Ausführungsform handele. Dass F ein anspruchsgemäßes Produkt sei, zeige sich bei der Verwendung des im Verfügungspatent beschriebenen Testverfahrens mit einer Bakerbond-Chromatographiesäule.
Die angegriffene Ausführungsform weise auch einen Anteil von weniger als etwa 25 % saure Varianten des Antikörpers auf. Saure Varianten im Sinne des Verfügungspatents seien nicht jegliche Varianten, die mit heutigen modernen Analysemethoden der Kationenaustauschchromatographie vor dem nativen Antikörper eluierten; dies gelte nur für Varianten, die schon mit dem im Verfügungspatent beschriebenen Analyseverfahren erkannt werden konnten. Dem Fachmann sei bekannt, dass das, was bei der Kationenaustauschchromatographie als links vom Hauptpeak eluierend gefunden wird, davon abhängig sein kann, welche Chromatographiesäule Verwendung findet. Der Schutzbereich dürfe sich nicht durch nach dem Prioritätstag gemachte Verbesserungen der Analysetechnik verändern. Die in Abs. [0109], [0111] Tabelle 3 und [0117] gezeigte Analysemethode sei eine Möglichkeit zur Bestimmung der sauren Varianten im Sinne des Verfügungspatents. Wenn eine Ausführungsform nach diesem Verfahren in den Schutzbereich des Verfügungspatents fällt, sei diese Ausführungsform auch dann von Anspruch 1 erfasst, wenn spätere Analysemethoden einen Anteil saurer Varianten von über 25 % ergeben. Die Verfügungsklägerin müsse nicht zeigen, dass Peak 3* im Chromatographieprofil von F mit der Dionex-Säule mit keiner zum Prioritätszeitpunkt verfügbaren Analysemethode gefunden werden könne. Die Verfügungsklägerin habe nachgewiesen, dass das im Verfügungspatent beschriebene Bakerbond-Testverfahren (mit der Bakerbond-Chromatographie-Säule CSx 4.6x250mm) bei F diesen Peak 3* nicht aufgelöst habe, sondern dieser Peak stattdessen im Hauptpeak des nativen Antikörpers enthalten war und damit nicht als saure Variante angesehen wurde. Eine angebliche „Schulter“ in den Messungen in Anlage HL42 sei nicht als saure Variante verstanden worden. Deshalb dürfe Peak 3* nicht als saure Variante betrachtet werden, selbst wenn man ihn nunmehr durch neuere Analysetechniken auffinden kann.
Da F nach dem Bakerbond-Verfahren patentgemäß sei, müsse dies auch für die insoweit vergleichbare angegriffene Ausführungsform gelten. Soweit im Chromatographie-Profil mit der Dionex-Säule bei der angegriffenen Ausführungsform ein Peak 4 ermittelt wird, dürfe dieser bei dem Anteil saurer Varianten gemäß dem Verfügungspatent nicht berücksichtigt werden. Peak 4 bei der angegriffenen Ausführungsform habe mit den Analysemethoden im Prioritätszeitpunkt nicht gefunden werden können. Denn dieser Peak 4 bei der angegriffenen Ausführungsform entspreche Peak 3* bei F nach dem Dionex-Verfahren und wäre – wie erwähnt – im Bakerbond-Verfahren nach dem Verfügungspatent nicht gefunden worden. Die angegriffene Ausführungsform sei dem Originalprodukt sehr ähnlich, so dass davon ausgegangen werden könne, dass die angegriffene Ausführungsform ebenfalls weniger als 25 % saure Varianten im Sinne des Verfügungspatents enthalte. Die Dionex-Säule ProPac WCX-10 sei auch nicht vor Mai 1999 – also nach dem Prioritätsdatum – erhältlich gewesen.
Die in Anlage HLV2 (X) für die angegriffene Ausführungsform gemessenen Peaks 1, 2 ,3 und 4 entsprächen dem Peaks a&b, 1, 2 und 3* bei F. Peak 3* bei F sei von der Bakerbond-Säule nicht aufgelöst worden und eluierte nach diesen Messungen mit dem Hauptpeak. Damit seien Peak3* bei F und entsprechend Peak 4 bei der angegriffenen Ausführungsform nicht als saure Variante anzusehen. Die Fläche unter den Peaks 1 bis 3 bei der angegriffenen Ausführungsform betrage X % oder X % und damit weniger als 25 %, wobei es sich überwiegend um an Asn30 desamidierte Varianten handele.
Im Übrigen seien in der angegriffenen Ausführungsform auch unter Berücksichtigung von Peak 4 bei einer Chromatographie mit der Dionex-Säule weniger als 25 % saure Varianten vorhanden, insbesondere wenn man Messungenauigkeiten berücksichtige. Dies belegten X (Anlage HLV3) für die angegriffene Ausführungsform. Hierin wird – unstreitig – beispielsweise für die Charge X ein Wert von X % als Summe der Peaks 1 bis 4 angegeben. X, so dass tatsächlich auch nur X % saure Varianten enthalten sein könnten. Da die Verfügungsbeklagten einen Bereich von X saure Varianten in ihren Prozessspezifikationen (Anlage HLV5) festgelegt haben, könnten X % aufgrund X von einem anderen Labor mit X % gemessen werden.
Es handele sich bei den in der angegriffenen Ausführungsform aufgefundenen, sauren Varianten auch um solche des Typs Asn30, die zu Aspartat (Asp) geändert ist, was Eingaben der Verfügungsbeklagten zu 1) an die X zeigten. Das Verfügungspatent verlange mit „vorwiegend“ nur, dass mehr Asn30 nach Asp desamidierte Varianten vorliegen als andere saure Varianten vorhanden sind. Die statistische Bewertung des Peptid-Mappings der Verfügungsbeklagte leide an einem logischen Fehler.
Der Rechtsbestand des Verfügungspatents sei durch die Entscheidung der Technischen Beschwerdekammer ausreichend gesichert. Die Verfügungsbeklagten hätten nicht dargelegt, warum diese Entscheidung unvertretbar sein solle. Die Entgegenhaltung WO I („Andya“, D6, NiK4 – vorgelegt in Anlage HL28) stehe dem Rechtsbestand nicht entgegen. Dies gelte auch für die Entgegenhaltung Waterside 1996 (D7, NiK8 – vorgelegt in Anlage HL29), ggf. in Kombination mit Andya (NiK4). Belegt werde dies von der vorläufigen Auffassung des Bundespatentgerichts (vgl. Anlage HL37), in der – unstreitig – der Nichtigkeitssenat von der Neuheit des Verfügungspatents ausgeht und eine unzulässige Erweiterung verneint. Soweit das Bundespatentgericht die erfinderische Tätigkeit von Anspruch 1 gegenüber einer Kombination der Nik4 und der Nik8 als fraglich bezeichnet, könne dies nicht zu Zweifeln am Rechtsbestand führen. Das Verfügungspatent sei gegenüber diesen Entgegenhaltungen erfinderisch. Schließlich beanspruche das Verfügungspatent das Prioritätsdatum 06.05.1998 wirksam, da das Recht auf Inanspruchnahme der Priorität wirksam auf die Anmelderin übertragen worden sei.
Das Verhalten der Verfügungsklägerin sei nicht treuwidrig oder rechtsmissbräuchlich. Die Verfügungsbeklagten seien weder Parteien des UK-Verfahrens noch deren Abnehmer. Da die Anspruchsauslegung eine Rechtsfrage ist, dürfte die Verfügungsklägerin ihre Auslegung jederzeit ändern. Für den Vergleichsvorschlag (Anlage AR15/15a) gelte ein Beweisverwertungsverbot; er sei zudem unverbindlich („without prejudice“) gewesen.
Die Interessensabwägung spreche für die Verfügungsklägerin. Auf Biosimilare als angegriffene Ausführungsformen seien insofern die Maßstäbe wie für Generika anzuwenden. Wie bei einem Generikum gehe der Hersteller eines Biosimilars mit seinem Markteintritt kein wirtschaftliches Risiko ein. Auch führe der Markteintritt eines Biosimilars faktisch zu einer Reduzierung der Preise auch des Originalpräparats. Weiterhin könnte die Verfügungsklägerin bis zum Ablauf des Verfügungspatents im Mai 2019 keinen Rechtsschutz in einem Hauptsacheverfahren mehr erlangen.
Die Verfügungsklägerin beantragt,
die Verfügungsbeklagten zu verurteilen,
es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeld von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft – oder einer Ordnungshaft bis zu 6 Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt 2 Jahre, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertreters der Verfügungsbeklagten, zu unterlassen,
Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch aus Anti-HER2-Antikörper und einer oder mehreren sauren Varianten davon,
worin die Menge der sauren Variante(n) weniger als etwa 25 % beträgt, und worin die saure(n) Variante(n) vorwiegend desamidierte Varianten sind,
worin ein oder mehrere Asparaginreste des Anti-HER2-Antikörpers desamidiert wurden, und worin der Anti-HER2-Antikörper humMAb4D5-8 ist, und worin in den desamidierten Varianten Asn30 in CDR1 einer der beiden oder beider VL-Regionen von humMAb4D5-8 zu Aspartat geändert ist;
(Anspruch 1 von EP B)
– die Verfügungsbeklagte zu 2: in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in den Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen;
– die Verfügungsbeklagte zu 1: zu Zwecken der von der Verfügungsbeklagten zu 2 in der Bundesrepublik Deutschland begangenen Handlungen herzustellen und einzuführen.
Die Verfügungsbeklagten beantragen,
den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen;
hilfsweise:
Den Vollzug einer einstweiligen Verfügung von einer Sicherheitsleistung nicht unter EUR 3.000.000,00 abhängig zu machen.
Die Verfügungsbeklagten tragen vor, die Verfügungsklägerin sei bereits nicht aktivlegitimiert. Die Eintragung einer ausschließlichen Lizenz im Patentregister sei unerheblich. Ohne Vorlage des „Main Agreements“ könne die bestätigende Lizenzvereinbarung (Anlage HL39) eine Lizenzierung nicht nachweisen.
Zudem habe die Verfügungsklägerin keinen Verfügungsanspruch, da die angegriffene Ausführungsform das Verfügungspatent nicht verletze.
Die angegriffene Ausführungsform enthalte nicht weniger als etwa 25 % an sauren Varianten des Wirkstoffs Trastuzumab. Weniger als 25 % saure Variante müsse als weniger als 24,5 % verstanden werden, was die Verfügungsklägerin im UK-Verfahren endgültig akzeptiert habe.
Die sauren Varianten in Peak 4 des Chromatographieprofils der angegriffenen Ausführungsform mit der Dionex-ProPac-Säule müssten bei der Frage, ob deren Anteil weniger als etwa 25 % betrage, berücksichtigt werden. Das Verfügungspatent spezifiziere mit „weniger als etwa 25 %“ einen objektiven Grenzwert, den es einzuhalten gelte. Der Anspruch sei nicht auf ein Messergebnis nach der in Beispiel 1 des Verfügungspatents beschriebenen Messmethode beschränkt. Die Verfügungsklägerin weite den Schutzbereich durch eine Beschränkung auf eine Analysemethode aus, die nach den Aussagen der Patentinhaberin angeblich seit 17 Jahren nicht mehr verlässlich sei. Bei der Auslegung der Verfügungsklägerin sei der Schutzbereich nicht hinreichend sicher vorhersehbar; ein Dritter habe keine Möglichkeit, festzustellen, ob das Verfügungspatent verletzt sei oder nicht.
Die Verfügungsbeklagten behaupten, es sei mit den im (angeblichen) Prioritätszeitpunkt verfügbaren Analysemethoden möglich gewesen, Peak 3* im Chromatogramm von F zu finden und als saure Varianten zu identifizieren. Das Verfügungspatent sei nicht auf ein Messverfahren oder allgemein wenig sensitive Analyseverfahren beschränkt; vielmehr hätte der Fachmann zur Bestimmung des Anteils saurer Varianten die genauesten und sensitivsten zu Verfügung stehenden Analyseverfahren verwendet. Auch bei einer Analyse mit der im Verfügungspatent beschriebenen Bankerbond-Säule habe man Peak 3* / Peak 4 erkennen können, und zwar anhand einer „Schulter“ vor dem Hauptpeak im Chromatogramm. Der Nachweis saurer Varianten im vermeintlichen Hauptpeak sei mittels isoelektrischer Fokussierung im Prioriätstag möglich gewesen.
Im Übrigen könne die Verfügungsklägerin nicht aufzeigen, welche Ergebnisse mit einer Messmethode zum Prioritätstag (Bakerbond Widepore CSx HPIEX aus dem Jahre 1998) bei der angegriffenen Ausführungsform gemessen worden wären. Die Verfügungsklägerin könne keine Messung vorlegen, die zeigen würde, dass die angegriffene Ausführungsform unter Anwendung von am Prioritätstag bekannten Messmethoden weniger als etwa 25 % der sauren Variante enthalte. Aus der Biosimilarität zwischen F und der angegriffenen Ausführungsform könne kein Rückschluss auf vergleichbare Anteile saurer Varianten gezogen werden. Wenn überhaupt würde ein Vergleich zwischen der angegriffenen Ausführungsform und F die Nicht-Verletzung belegen, da auch F mehr als 25 % saure Varianten aufweise, da man Peak 3* als saure Varianten berücksichtigen müsse. Im Übrigen ignoriere die Verfügungsklägerin, dass das Herstellungsverfahren von F nach dem Jahr 2003 geändert worden ist. Die Verfügungsbeklagten bestreiten die Richtigkeit der Messungen in Bezug auf F. Es fehle an der Vergleichbarkeit der Analyse von F, die zum einen mit der Bakerbond-Säule und zum anderen mit der Dionex ProPac-Säule durchgeführt wurden, mit der Analyse der angegriffenen Ausführungsform mit der Dionex ProPac-Säule. Diese Vergleichbarkeit sei aber essentiell für die indirekte Verletzungsargumentation der Verfügungsklägerin.
Die Verfügungsklägerin habe nicht aufgezeigt, dass bei Berücksichtigung von Peak 4 das Verfügungspatent in Deutschland verletzt worden ist. Angegriffene Ausführungsformen, die weniger als 25 % saure Varianten aufweisen, würden nicht auf den Markt gelangen. Die von der Verfügungsklägerin angeführten Daten beträfen nur das Herstellungsverfahren (Validierungschargen), nicht aber das Endprodukt. So liege bei der Charge 14200A004 bei der späteren Analyse des Wirkstoffs der fragliche Anteil tatsächlich bei 27,54 %. Der höhere Anteil könne sich aus Desamidierungen und anderen Abbauprozessen bereits während des Herstellungsprozesses ergeben.
Die Verfügungsbeklagten tragen weiter vor, die Verfügungsklägerin habe nicht glaubhaft gemacht, dass die sauren Varianten vorwiegend vom Typ Asn30Asp30 sind. „Vorwiegend“ sei dahingehend zu verstehen, dass eine „überwiegende Mehrheit“ – also deutlich über 50 % – der sauren Varianten des Antikörpers diesem Typ angehören und nur ein geringer Anteil der übrigen sauren Varianten vorhanden ist. Für die Merkmalsverwirklichung sei insofern nicht ausreichend, dass eine Ausführungsform an Asn30 desamidierte Variante enthält – diese müssten zusätzlich zu Aspartat (Asp) umgewandelt sein. Asn30 kann aber unstreitig auch zu Isoaspatat und Succinimid abgebaut werden. Da jeweils eine der beiden oder beide VL-Regionen (leichte Kette) an Asn30 desamidiert sein können, gibt es drei verschiedene Ausprägungen eines an Asn30 desamidierten Antikörpers. Daher könne aus der Angabe, wie viel Prozent einzelner, aufgespaltener Peptidketten eine Desamidierung aufweisen, nicht unmittelbar errechnet werden, wie viele der ursprünglich kompletten Antikörper (in sauren Varianten) eine oder zwei Desamidierungen aufgewiesen haben. Die Verteilung der Asn30-Modifikation auf saure Varianten der Antikörper habe großen Einfluss auf die tatsächliche Menge dieser Modifikation im Rahmen der sauren Varianten allgemein. Beziehe man dies ein, so liege der Anteil der Asn30-Modifikationen mit und ohne Peak 4 bei unter 50 %.
Aus der Zusammensetzung der sauren Varianten bei F könne nicht auf die Zusammensetzung der sauren Varianten bei der angegriffenen Ausführungsform geschlossen werden.
Darüber hinaus fehle auch ein Verfügungsgrund, da es erhebliche Zweifel am Rechtsbestand des Verfügungspatents gäbe. Dies zeige die rechtskräftige Vernichtung des Verfügungspatents durch den UK High Court wegen mangelnder Neuheit. Das Verfügungspatent sei nicht neu gegenüber der WO I („Andya“; Entgegenhaltung Nik4 bzw. D6; Anlage AR9) und/oder der Entgegenhaltung R.J. Harris („Waterside“, Entgegenhaltung NiK8 bzw. D7; Anlage AR10). Den nicht gesicherten Rechtsbestand belege der Hinweis des Bundespatentgerichts zu der Kombination der Entgegenhaltungen NiK4 (Andya) und NiK8 (Waterside). Diese Kombination habe die Technische Beschwerdekammer nicht berücksichtigt, so dass es sich um einen völlig neuen Rechtsbestandsangriff handele. Weiterhin beanspruche das Verfügungspatent das angegebene Prioritätsdatum zu Unrecht, da die Übertragung des Prioritätsrechts nicht nachgewiesen worden sei. Da somit auf den Anmeldetag abzustellen sei, werde die Lehre des Verfügungspatents durch das zu diesem Zeitpunkt schon kommerziell erhältliche Produkt F neuheitsschädlich vorweggenommen.
Die Anforderungen an einen gesicherten Rechtsbestand seien hier nicht zu lockern. Auf Biosimilare sei nicht die Rechtsprechung für Generika anwendbar, insbesondere seien die Kosten und der Zeitaufwand für die Entwicklung eines Biosimilars deutlich höher als bei einem Generikum. Daher führe der Markteintritt eines Biosimilars (auch mangels vorgeschriebener Substitution) nicht zu einem so deutlichen Preisverfall wie bei einem Generikum. Schließlich sei die Verfügungsklägerin nicht schutzwürdig, da ihr Produkt F (ebenfalls) nicht in den Schutzbereich des Verfügungspatents falle.
Jedenfalls habe die Verfügungsklägerin aufgrund ihres Verhaltens alle möglichen Ansprüche verwirkt. Durch das UK-Verfahren und den Vergleichsvorschlag (Anlage AR15/15a) sei ein Vertrauenstatbestand geschaffen worden, nach dem solche Ausführungsformen nicht vom Verfügungspatent erfasst werden, bei denen die Messung mit einer Dionex ProPac-Säule einen Wert von 24,5 % sauren Varianten oder mehr ergibt.
Für die weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird ergänzend auf die ausgetauschten Schriftsätze samt Anlagen sowie auf das Protokoll der mündlichen Verhandlung vom 28.06.2018 Bezug genommen.
Entscheidungsgründe
Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung war zurückzuweisen, da die Verfügungsklägerin keinen Verfügungsanspruch glaubhaft gemacht hat.
I.
Die Verfügungsklägerin hat gegen die Verfügungsbeklagten keinen Anspruch auf Unterlassung aus Art. 64 Abs. 1 EPÜ i.V.m. § 139 Abs. 1 PatG, da die Verfügungsklägerin nicht glaubhaft gemacht hat, dass die angegriffene Ausführungsform von der Lehre von Anspruch 1 des Verfügungspatents Gebrauch macht.
1.
Das Verfügungspatent (nachfolgend entstammen Abs. ohne Quellenangabe der Übersetzung des Verfügungspatents in Anlage HL2a) betrifft die Reinigung von Proteinen.
In seiner einleitenden Beschreibung schildert das Verfügungspatent, dass die großangelegte wirtschaftliche Reinigung von Proteinen zunehmend zu einem wichtigen Problem für die Biotechnologie-Industrie wird. Im Allgemeinen werden Proteine durch Zellkultur produziert, wobei entweder Säugetier- oder Bakterien-Zelllinien verwendet werden, die durch Insertion eines rekombinanten Plasmids, das das Gen für dieses Protein enthält, so verändert sind, dass das Protein von Interesse produziert wird. Da die verwendeten Zelllinien lebende Organismen sind, müssen sie mit einem komplexen Wachstumsmedium ernährt werden, das Zucker, Aminosäuren und Wachstumsfaktoren enthält, üblicherweise bereitgestellt durch Tierserum-Präparate. Die Abtrennung des gewünschten Proteins vom Gemisch aus den Zellen zugeführten Verbindungen und aus den Nebenprodukten der Zellen selbst bis zu einer Reinheit, die für die Verwendung als Human-Therapeutikum ausreicht, bezeichnet das Verfügungspatent dabei als eine „enorme Herausforderung“ (Abs. [0002]).
Das Verfügungspatent erläutert weiterhin, dass die anzuwendenden Verfahren zur Reinigung von Proteinen aus Zelltrümmern zunächst vom Ort der Expression des Proteins abhängig sind. So ist es bei manchen Proteinen möglich zu bewirken, dass sie direkt aus der Zelle in die umgebenden Wachstumsmedien ausgeschieden werden; andere werden dagegen intrazellulär gebildet.
Sobald eine geklärte Lösung erhalten worden ist, die das Protein von Interesse enthält, wird üblicherweise versucht, das gewünschte Protein von den anderen von der Zelle produzierten Proteinen abzutrennen, indem eine Kombination unterschiedlicher Chromatographietechniken eingesetzt wird (Abs. [0004]). Diese Techniken trennen Gemische aus Proteinen auf Basis ihrer Ladung, ihres Hydrophobiegrads oder ihrer Größe. Für jede dieser Techniken sind mehrere verschiedene Chromatographieharze verfügbar, die ein Maßschneidern des Reinigungsschemas für das jeweils betroffene Protein ermöglichen. Diese Trennungsverfahren sind alle darauf ausgerichtet, dass Proteine entweder dazu gebracht werden können, sich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten eine lange Säule hinunter zu bewegen, wodurch eine physikalische Trennung erzielt wird, oder dazu, selektiv am Trennmedium zu haften, wobei sie dann mit verschiedenen Lösungsmitteln differentiell eluiert (ausgegeben) werden. In manchen Fällen wird das gewünschte Protein von Verunreinigungen getrennt, indem nur die Verunreinigungen spezifisch an der Säule haften, das Protein von Interesse hingegen nicht, so dass Letzteres im „Durchfluss“ enthalten ist (Abs. [0004]).
Nach dem Verfügungspatent ist die Ionenaustauschchromatographie eine Chromatographietechnik, die üblicherweise für die Reinigung von Proteinen eingesetzt wird (Abs. [0005]). Hierbei werden geladene Bereiche auf der Oberfläche des gelösten Stoffs durch entgegengesetzte Ladungen angezogen, die an eine Chromatographiematrix gebunden sind, sofern die Ionenstärke des umgebenden Puffers gering ist. Die Elution wird im Allgemeinen erreicht, indem die Ionenstärke (d.h. die Leitfähigkeit) des Puffers so erhöht wird, dass er mit dem gelösten Stoff um die geladenen Stellen der Ionenaustauschmatrix konkurriert. Daneben ist die Änderung des pH und dadurch der Ladung des gelösten Stoffs eine weitere Methode, um die Elution des gelösten Stoffs zu erzielen. Die Änderung der Leitfähigkeit oder des pH kann allmählich (Gradientenelution) oder stufenweise (Step-Elution) erfolgen. Das Verfügungspatent merkt hierzu an, dass im Stand der Technik diese Änderungen (der Leitfähigkeit oder des PH) progressiv waren; d.h. der pH oder die Leitfähigkeit werden in nur einer Richtung erhöht oder verringert. Anschließend geht das Verfügungspatent auf verschiedene Schriften aus dem Stand der Technik ein (Abs. [0006] ff.).
Eine konkrete Aufgabe nennt das Verfügungspatent nicht. Es lässt sich aber als technisches Problem des Verfügungspatents ansehen, ein Antikörper-Gemisch mit einer höheren Reinheit bereitzustellen.
2.
Diese Aufgabe (technisches Problem) löst das Verfügungspatent mit einer Zusammensetzung nach Maßgabe von Anspruch 1, der sich in Form einer Merkmalsanalyse wie folgt darstellen lässt:
1 Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch aus Anti-HER2-Antikörper, worin der Anti-HER2-Antikörper humMAb4D5-8 ist
2 und einer oder mehreren sauren Varianten davon,
3 worin die Menge der sauren Variante(n) weniger als etwa 25 % beträgt,
4 und worin die saure(n) Variante(n) vorwiegend desamidierte Varianten sind, worin ein oder mehrere Asparaginreste des Anti-HER2-Antikörpers desamidiert wurden, und worin in den desamidierten Varianten Asn30 in CDR1 einer der beiden oder beider VL-Regionen von humMAb4D5-8 zu Aspartat geändert ist.
3.
Anspruch 1 ist gerichtet auf ein Gemisch aus Exemplaren eines bestimmten Antikörpers (humMAb4D5-8, auch als Trastuzumab bezeichnet) und sauren Varianten davon. Patentgemäß sollen diese sauren Varianten weniger als etwa 25 % des Gemischs darstellen (Merkmal 3) und vorwiegend eine bestimmte, desamidierte, saure Variante enthalten (Merkmal 4). Das Verfügungspatent schützt also vereinfacht ausgedrückt eine im Hinblick auf saure Varianten besonders reine Variante eines Antikörpergemischs.
Das Verfügungspatent offenbart hierzu ein Verfahren, mit dem Antikörper gereinigt werden können und durch das ein anspruchsgemäßes Gemisch produziert werden kann. In seiner allgemeinen Beschreibung der Erfindung (Abs. [0011]) erläutert das Verfügungspatent, dass ein Ionenaustauschchromatographieverfahren offenbart werde, worin ein Polypeptid von Interesse (der gewünschte Antikörper) an das Ionenaustauschmaterial mit einer anfänglichen Leitfähigkeit oder einem anfänglichen pH gebunden wird und dann das Ionenaustauschmaterial mit einem Zwischenpuffer mit einer anderen Leitfähigkeit oder einem anderen pH oder beidem gewaschen wird.
Anders als im Stand der Technik soll nach dem im Verfügungspatent offenbarten Verfahren an einem spezifischen Punkt nach dieser Zwischenwäsche der Ionenaustauschchromatographie das Ionenaustauschmaterial mit einem Waschpuffer gewaschen werden. Hierbei soll die Änderung der Leitfähigkeit oder des pH oder beider vom Zwischenpuffer zum Waschpuffer entgegengesetzt zur Änderung der Leitfähigkeit oder des pH oder beider erfolgen, die in den vorherigen Schritten erzielt wurde.
Erst nach dem Waschen mit dem Waschpuffer ist das Ionenaustauschmaterial dazu bereit, das Polypeptidmolekül von Interesse (Antikörper) durch Anwendung des Elutionspuffers mit einer Leitfähigkeit oder einem pH oder beidem, die sich von der Leitfähigkeit oder dem pH oder beidem der in vorherigen Schritten verwendeten Puffer unterscheiden, zu eluieren (vgl. Abs. [0011]). Dieses Verfahren bezeichnet das Verfügungspatent als besonders nützlich für die Abtrennung von Verunreinigungsmolekülen, die sehr eng mit dem Produktmolekül (das erhalten werden soll) verwandt sind, wenn sowohl Reinheit als auch hohe Ausbeute angestrebt werden (Abs. [0012]).
Anspruch 1 des Verfügungspatents ist allerdings weder auf ein Reinigungsverfahren, noch auf einen nach dem Reinigungsverfahren gereinigten Antikörper gerichtet. Vielmehr gewährt Anspruch 1 (absoluten) Stoffschutz hinsichtlich des dort definierten Antikörper-Gemischs, ohne dass es darauf ankommt, wie dieses erzeugt wurden (vgl. Abs. [0013], wonach das geschützte Gemisch mit dem dort beschriebenen Verfahren gewonnen werden kann).
4.
Die Verfügungsklägerin hat nicht glaubhaft gemacht, dass die angegriffene Ausführungsform von Merkmal 3 des Verfügungspatents,
„worin die Menge der sauren Variante(n) weniger als etwa 25 % beträgt“,
Gebrauch macht.
a)
Die Verfügungsklägerin argumentiert zur Verwirklichung von Merkmal 3, dass ihr Arzneimittel F in den Schutzbereich von Anspruch 1 falle, wobei dessen Anteil saurer Varianten mit der Bakerbond-Säule gemessen worden sei und deutlich weniger als 25 % betrage. Ein mit der Dionex-Säule heute gefundener Peak 3* sei mit der Bakerbond-Säule im Prioritätszeitpunkt nicht gefunden und damit auch nicht als saure Variante identifiziert worden. Entsprechend dürfe dieser Peak 3* nicht als saure Variante im Sinne von Merkmal 3 angesehen werden.
Die angegriffene Ausführungsform weise ein ähnliches Chromatogramm mit der Dionex-Säule wie F auf, wobei der Peak 3* bei F Peak 4 bei der angegriffenen Ausführungsform entspreche – und damit ebenfalls bei der Prüfung von Merkmal 3 ignoriert werden müsse. Über die Ähnlichkeit zwischen der angegriffenen Ausführungsform und der patentgemäßen Ausführungsform F werde so nachgewiesen, dass die angegriffene Ausführungsform von Merkmal 3 Gebrauch macht.
b)
Es kann aber von der Kammer nicht festgestellt werden, dass der Fachmann Merkmal 3 so versteht, dass bestimmte, vor dem Hauptpeak eluierende (saure) Varianten – wie Peak 3* bei F oder Peak 4 bei der angegriffenen Ausführungsform – bei der Berechnung des Anteils von „weniger als etwa 25%“ nicht berücksichtigt werden.
aa)
Merkmal 3 definiert das beanspruchte Antikörper-Gemisch durch die Angabe eines maximalen Anteils saurer Varianten des Antikörpers. Damit schließt das Verfügungspatent solche Antikörper-Gemische vom Schutzbereich aus, die bereits im Stand der Technik existierten (und ohne das im Verfügungspatent offenbarte Reinigungsverfahren erhalten werden konnten).
Die auf diese Weise anteilsmäßig begrenzten „sauren Varianten“ definiert das Verfügungspatent in Abs. [0030] als „eine Variante eines Polypetids von Interesse, die stärker sauer“ ist als jenes Polypetid. Wie sich aus dem Anspruch ergibt, ist die native Form des Antikörpers humMAb4D5-8 (Trastuzumab) das „Polypetid von Interesse“. Saure Varianten des Antikörpers sieht das Verfügungspatent dagegen letztlich als eine Art von Verunreinigung an (vgl. Abs. [0012] f., [0026], [0028] ff.).
bb)
Für das Verständnis von „weniger als etwa 25 %“ kommt es darauf an, wie der Fachmann diesen Wert im Prioritätszeitpunkt aufgefasst hätte. Die Auslegung hat aus Sicht eines Durchschnittsfachmanns im Prioritätszeitpunkt bzw. – wenn kein Prioritätszeitpunkt existiert – im Anmeldezeitpunkt zu erfolgen (Kühnen, Hdb. der Patentverletzung, 10. Aufl. 2018, Kap. A. Rn. 93). Die Auslegung eines Patentanspruchs hat auf der Grundlage des Fachwissens sowie der Kenntnisse, Fähigkeit und Erfahrung der einschlägigen Fachwelt zu erfolgen, die im Prioritätszeitpunkt vorhanden waren (Benkard/Scharen, PatG, 11. Aufl. 2015, § 14 Rn. 60 m.w.N.). Nachträglich gewonnene Erkenntnisse können daher nicht zur Bestimmung des Schutzberiech herangezogen werden (Benkard/Scharen, a.a.O.). Hierdurch wird auch gewährleistet, dass der Schutzbereich nicht nachträglich durch neue Erkenntnisse verändert wird. Denn es ist ein anerkannter Auslegungsgrundsatz, dass der Schutzbereich ab der Erteilung unverändert fortbesteht, bis der Anspruch geändert oder das Patent widerrufen oder vernichtet wird (Benkard/Scharen, PatG, 11. Aufl. 2015, § 14 Rn. 11).
Der vom Verfügungspatent angegebene Prioritätstag ist der 06.05.1998. Hierauf ist für die Auslegung abzustellen. Dem steht nicht entgegen, dass die Verfügungsbeklagten die Wirksamkeit der Inanspruchnahme dieses Datums bestreiten. Die Wirksamkeit der Inanspruchnahme bedarf vorliegend keiner Entscheidung: Es ist nicht vorgetragen oder sonst ersichtlich, dass sich der Kenntnisstand zwischen Prioritäts- und Anmeldedatum in einem für die vorliegende Streitfrage relevanten Punkt geändert hat. Zudem erscheint fraglich, ob im Falle einer unwirksamen Prioritätsbeanspruchung für die Auslegung auf den Anmeldetag abzustellen ist. Denn der Fachmann kann dem Verfügungspatent nur das Prioritätsdatum entnehmen, nicht aber die Wirksamkeit von dessen Inanspruchnahme.
cc)
Der Fachmann entnimmt dem Verfügungspatent, dass er zur Bestimmung des Anteils saurer Varianten im Antikörpergemisch jedes im Prioritätszeitpunkt verfügbare, geeignete Analyseverfahren verwenden kann.
Wird – wie hier – im Anspruch ein Wert ohne Bezugnahme auf ein Messverfahren definiert, versteht dies der Fachmann als absoluten Wert auf Grundlage der im Prioritätszeitpunkt verfügbaren Messtechniken. Dem Fachmann ist bekannt, dass in der Biologie ein gemessener Wert davon abhängen kann, welche Messmethoden zu dessen Ermittlung verwendet werden. Nach dem übereinstimmenden Vortrag der Parteien ist dem Fachmann bekannt, dass die Verwendung unterschiedlicher Säulen zur Analyse derselben Antikörperzusammensetzung zu abweichenden Ergebnissen führen kann. Fehlt eine Bezugnahme auf ein Mess- oder Analyseverfahren, wird der Fachmann eine Wertangabe als unabhängig von einem bestimmten Verfahren begreifen. Auch ansonsten finden sich im Verfügungspatent keine Anhaltspunkte dafür, dass der Fachmann eine bestimmte Methodik verwenden muss, um den für Merkmal 3 relevanten Anteil in einem Antikörpergemisch zu ermitteln.
dd)
Entgegen der Ansicht der Verfügungsklägerin reicht es deshalb zur sicheren Feststellung der Merkmalsverwirklichung nicht ohne weiteres aus, wenn nur eine Analysemöglichkeit im Prioritätszeitpunkt bei einem Gemisch einen Anteil von weniger als etwa 25 % ergibt. Vielmehr hat der Fachmann zur objektiven Bestimmung des Anteils grundsätzlich sämtliche im Prioritätszeitpunkt verfügbaren Messmethoden im Blick. Um den Wert von weniger als etwa 25 % objektiv zu bestimmen, wird er insbesondere die Messmethoden anwenden, die ein möglichst präzises Ergebnis liefern. Nur wenn sich feststellen lässt, dass ein Fachmann hiervon ausgehend einen Anteil von weniger als etwa 25 % gemessen hätte, ist dieses Gemisch auch dann als patentverletzend anzusehen, wenn neuere Messmethoden zeigen, dass diese Messungen unzutreffend waren und der Wert tatsächlich bei über 25 % lag.
ee)
Eine Möglichkeit, den Wert von „weniger als etwa 25 %“ zu bestimmen, nennt das Verfügungspatent in Abs. [0114]: Hier werden Untersuchungschromatographien mit Hilfe einer „Bakerbond Wide-Pore CSx-NPIEX-Säule (4,6 x 250 mm)“ (nachfolgend: Bakerbond-Säule) offenbart. Allerdings ist der Anteil saurer Varianten in Merkmal 3 – wie erwähnt – absolut definiert, d.h. ohne Bezugnahme auf ein bestimmtes Messverfahren. Angesichts des Einflusses der Messmethodik auf das Messergebnis geht der Fachmann ohne weitere Angaben davon aus, dass er auch eine andere, im Prioritätszeitpunkt verfügbare, geeignete Messmethode wählen kann (vgl. die Ausführungen oben).
Entsprechend wird die Analyse mit der Bakerbond-Säule nur als Beispiel vom Verfügungspatent erwähnt, nicht aber im Rahmen der allgemeinen Beschreibung der Erfindung. Derartige Ausführungsbeispiele stellen lediglich eine bevorzugte Gestaltung dar, auf welche die Erfindung nicht reduziert werden darf (BGH, GRUR 2008, 779 – Mehrgangnabe; BGH, GRUR 2012, 1242 – Steckverbindung).
Zwar ist zu berücksichtigen, dass ein Anspruch regelmäßig so auszulegen ist, dass Ausführungsbeispiele vom Patentanspruch erfasst werden. Eine Auslegung des Patentanspruchs, die zur Folge hätte, dass keines der in der Patentschrift geschilderten Ausführungsbeispiele vom Gegenstand des Patents erfasst würde, kommt nur dann in Betracht, wenn andere Auslegungsmöglichkeiten, die zumindest zur Einbeziehung eines Teils der Ausführungsbeispiele führen, zwingend ausscheiden oder wenn sich aus dem Patentanspruch hinreichend deutliche Anhaltspunkte dafür entnehmen lassen, dass tatsächlich etwas beansprucht wird, das so weitgehend von der Beschreibung abweicht (BGH, GRUR 2015, 972 – Kreuzgestänge; BGH, GRUR 2015, 875, 876 Rn. [16] – Rotorelemente; BGH, GRUR 2015, 159 Rn. [26] – Zugriffsrechte). Es kann aber nicht festgestellt werden, dass dieser Auslegungsgrundsatz hier einer Auslegung entgegensteht, wonach der Anspruch nicht auf ein Anteil gemessen mit der Bakerbond-Säule beschränkt ist. Dies wäre nur der Fall, wenn festgestellt werden könnte, dass eine Messung des im Ausführungsbeispiel des Verfügungspatents erörterten Gemischs mit einer anderen Analysemethode dazu führen würde, dass eine Messung mit einer anderen geeigneten, im Prioritätszeitpunkt verfügbaren Methodik einen Anteil über 25 % sauren Varianten für jenes Gemisch ergeben hätte. Dies kann aber hier nicht festgestellt werden. Es ist nicht ersichtlich, welches Antikörpergemisch konkret verwendet wurde. Zudem weisen die Verfügungsbeklagten nachvollziehbar darauf hin, dass das Verfügungspatent insoweit kein Chromatogramm enthält, sondern nur eine Auswertung der Chromatographie, was eine Überprüfung der Ergebnisse unmöglich mache.
ff)
Wenn also der Fachmann mit den im Prioritätszeitpunkt verfügbaren Techniken einen Teil der sauren Varianten nicht als solche erkennen konnte, sondern diese fälschlich als native Form des Antikörpers verstehen musste, so wäre also dieses Verständnis für den Wert von 25 % maßgeblich. Die nicht erkennbaren Varianten dürften dann nicht in den Wert von 25 % mit einbezogen werden.
Dies kann aber von der Kammer ohne fachmännische Hilfe nicht hinreichend festgestellt werden. Vielmehr erscheint es plausibel, dass der Fachmann bereits im Prioritätszeitpunkt alle sauren Varianten erkannt hätte. Und zwar auch diejenigen, die nahe am Hauptpeak eluieren, etwa solche wie sie von der Dionex ProPac-Säule heute als Peak 3* (F) bzw. Peak 4 (angegriffene Ausführungsform) gefunden werden.
(1)
Nach der Erklärung von Herrn Wang vom 29.06.2011 (Anlage HL42) wurde F mit einer Bakerbond-Säule gemessen, wobei die Methodik aus “Harris et al 1995“ verwendet wurde; also eine Messmethode, die zum Prioritätszeitpunkt schon zur Verfügung stand. Das Ergebnis der Chromatographie ist in Annex 3 Anlage HL42 gezeigt, wovon nachfolgend eine verkleinerte Fassung eingeblendet wird, in der von den Verfügungsbeklagten ein roter Kreis eingezeichnet wurde (von Bl. 199 GA):
Wie die Verfügungsbeklagten nachvollziehbar ausgeführt haben, deutet eine solche Schulter vor dem Hauptpeak darauf hin, dass tatsächlich hierin ein weiterer Peak vorhanden ist und der vermeintliche Hauptpeak nicht nur aus nativen Antikörpern besteht. Dies hat sie auch mit der eidesstattlichen Versicherung von Prof. J (Anlage AR20, dort Rn. 42) glaubhaft gemacht. Es erscheint auch aufgrund der Aussagen in Anlage AR45 plausibel, dass der Hauptpeak nicht die ideale Peakform aufweist und dies jedenfalls darauf hindeutet, dass sich hierin ein weiterer Peak „versteckt“. Die Kammer kann auch unter Berücksichtigung des Gegenvortrags der Verfügungsklägerin ohne sachverständige Hilfe nicht hinreichend feststellen, dass der Vortrag der Verfügungsbeklagten in diesem Punkt unrichtig ist oder auf Wissen basiert, das zum Prioritätszeitpunkt noch nicht vorhanden war.
Für die Erkennbarkeit von Peak 3* sprechen auch Unterlagen der Patentinhaberin. In einem Schreiben vom 03.08.2001 (Anlage HL11/11a) berichtet A. der amerikanischen Zulassungsbehörde (Food and Drug Administration), dass das Testverfahren zur Bestimmung der Reinheit von F geändert wurde. Hierin wird zwar erwähnt, dass das neue Testverfahren (Q12543; Dionex ProPac WCX-Säule) Peak 3* findet, der mit der bisherigen Methode (Q12412; Bakerbond-Säule) nicht gefunden wurde und bisher als Teil des Hauptpeaks angesehen wurde. Jedoch wird zur Begründung der Änderung des Testverfahrens ausgeführt (vgl. „Page 4“, letzter Abs. Anlage HL11), die Bakerbond-Säule zeigten u.a. „eine ausgeprägte Frontierung des Hauptpeaks“. Eine solche Frontierung deutet nach dem Vortrag der Verfügungsbeklagten gerade darauf hin, dass in dem vermeintlichen Hauptpeak (native Form) ein weiterer Peak mit sauren Varianten vorhanden ist, was mit der Bakerbond-Säule – also zum Prioritätsverfahren – erkennbar war. Die Verfügungsklägerin hat auch nicht hinreichend dargelegt, dass sich diese Frontierung aufgrund von Änderungen der Säule ergeben hat.
(2)
Es erscheint auch nicht ausgeschlossen, dass der Fachmann im Prioritätszeitpunkt mit Hilfe der Technik der isoelektrischen Fokussierung die sauren Varianten im vermeintlichen Hauptpeak hätte finden können. Diese Technik wird im Verfügungspatent genannt (Abs. [0070], [0087]), so dass deren Verfügbarkeit im Prioritätszeitpunkt nachgewiesen ist. Zwar ist die isoelektrische Fokussierung in Abs. [0087] als Mittel zur Aufreinigung der Antikörperzusammensetzung erörtert; dies ändert aber nichts daran, dass diese Methode im Prioritätszeitpunkt auch zur Analyse von Peaks über die Ermittlung des „‘pi‘ oder ‚isolektrischen Punkts‘“ (Abs. [0070]) verwendet wurde. Diese pI-Einheiten werden vom Verfügungspatent als Maß zur Unterscheidung zwischen dem nativen Polypetid (Antikörper) und verunreinigten (sauren) Varianten hiervon in Abs. [0098] genannt. Hier heißt es:
„Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung ist besonders geeignet, um ein Polypeptidmolekül von Interesse gegenüber zumindest einer Verunreinigung aufzulösen, wenn sich die Verunreinigung und das Polypeptidmoleküle (sie!) von Interesse nur geringfügig in ihrer Ionenladung unterscheiden. Beispielsweise können die pl’s des Polypeptids und der Verunreinigung nur „leicht unterschiedlich“ sein, beispielsweise können sie sich um nur etwa 0,05 bis etwa 0,2 pl-Einheiten unterscheiden.“
Aufgrund des Vortrags der Verfügungsbeklagten geht die Kammer auch davon aus, dass der Einsatz dieser Technik das Vorhandensein einer erheblichen Menge saurer Varianten im vermeintlichen Hauptpeak aufgezeigt hätte.
(3)
Es kann von der Kammer auch nicht hinreichend ausgeschlossen werden, dass der Fachmann im Prioritätszeitpunkt Peak 3* – bzw. den Anteil saurer Varianten im vermeintlichen Hauptpeak – mittels der kapillar-isoelektrischen Fokussierung (cIEF) hätte erkennen und quantifizieren können. Diese Technik wird in einem Artikel aus dem Jahre 1996 der Patentinhaberin A. beschrieben (vgl. Anlagen AR47/47a, vorgelegt in der mündlichen Verhandlung vom 28.06.2018), war also schon im Prioritätszeitpunkt bekannt. In dem Artikel wird eine Analyse eines rhuMAbHER2-Antikörpers mit Quantifizierung der Peaks beschrieben. Die Verfügungsklägerin ist dem Vortrag der Verfügungsbeklagten in der mündlichen Verhandlung vom 28.06.2018 nicht hinreichend entgegen getreten, dass über die kapillar-isoelektrische Fokussierung im Prioritätszeitpunkt Peak 3* hätte gefunden werden können.
gg)
Es kann für den vorliegenden Streit dahingestellt bleiben, ob ein Anteil von „weniger als etwa 25 %“ jeden Wert kleiner als 25 % (also etwa 24,99 %) erfasst oder weniger als 24,5 % vorhanden sein müssen. Der Anspruchswortlaut mag auch die erste Möglichkeit zulassen; für die zweite Möglichkeit könnte dagegen sprechen, dass mit „etwa“ ein Bereich ausgeklammert wird, der eben nicht erst oberhalb von 25,00 % beginnt. Letzteres würde der bei der Auslegung zu berücksichtigenden (vgl. BGH, GRUR 2010, 950 – Walzenformgebungsmaschine) Ansicht des UK High Court entsprechen, wonach „weniger als etwa 25 %“ als weniger als 24,5 % zu verstehen ist (vgl. S. 34 / Rn. 187 Anlage HL27). Dagegen könnte der Hinweis des BPatG (vgl. S. 1 Nr. 3 Anlage HL37 – „insgesamt weniger als 25 %“), der eine relevante fachmännische Äußerung darstellt, eher die erste Auslegungsmöglichkeit stützen. Dies bedarf aber – wie erwähnt – keiner Entscheidung durch die Kammer.
c)
Aufgrund des Vortrags der Verfügungsklägerin kann eine Verwirklichung von Merkmal 3 durch die angegriffene Ausführungsform nicht festgestellt werden.
aa)
Aufgrund der oben unter Ziff. I.4.a) dargestellten (indirekten) Verletzungsargumentation der Verfügungsklägerin lässt sich eine Merkmalsverwirklichung nicht feststellen. Es ist für die Kammer nicht ersichtlich, dass ein Fachmann im Prioritätszeitpunkt den Peak 4 im Chromatogramm der angegriffenen Ausführungsform nicht zu den sauren Varianten im Sinne von Merkmal 3 gezählt hätte.
Unter Einbeziehung von Peak 4 lässt sich bei den angegriffenen Ausführungsformen ein Anteil von weniger als 25 % saurer Varianten nicht feststellen (vgl. auch sogleich unter bb)).
bb)
Soweit man bei der Berechnung des Anteils saurer Varianten in der angegriffenen Ausführungsform die im Rahmen von Peak 4 eluierenden sauren Varianten berücksichtigt, kann eine Verwirklichung von Merkmal 4 nicht festgestellt werden.
Die Verfügungsklägerin hat keine Messung einer tatsächlich im Inland vertriebenen angegriffenen Ausführungsform vorgelegt. Vielmehr bezieht sie sich auf Daten aus dem Herstellungsverfahren. Die Verfügungsklägerin ist auch dem Vortrag der Verfügungsbeklagten, der Anteil der sauren Varianten im auf den Markt gebrachten Produkt sei höher als während des Herstellungsverfahrens, nicht ausreichend entgegen getreten. Da die Herstellung der angegriffenen Ausführungsform – unstreitig – nicht im Inland stattfindet, kommt es aber auf das Produkt an, welches tatsächlich in Deutschland vertrieben wird. Für dieses kann kein Anteil saurer Varianten von unter 25 % festgestellt werden.
Im Übrigen konnte die Verfügungsklägerin nur auf eine Probe einer angegriffenen Ausführungsform während der Herstellung verweisen, bei der ein Wert von 24 % für die Peaks 1 bis 4 angegeben wurde (Batch 14200A004 während der „Production in Production Bioreactors“, vgl. S. 24 Anlage HLV3) bzw. darauf, dass bei den Messungen der Anteil mindestens 24 % betrug (vgl. S. 53 Anlage HLV3). Die übrigen Werte lagen bei 25 % oder darüber. Es kann weder festgestellt werden, dass das so gemessene Produkt auch im Auslieferungszustand weniger als etwa 25 % saure Anteile aufgewiesen hat; noch ist eine entsprechende Lieferung nach Deutschland behauptet worden. Zudem erscheint es hier möglich, dass der Wert von 24 % auf einem Messfehler beruht, da die übrigen Messwerte höher sind.
Soweit die Verfügungsklägerin argumentiert, aufgrund von Messungenauigkeiten könnte auch bei einem angegebenen Anteil der Peaks 1 bis 4 von 25 % oder mehr der tatsächliche Anteil saurer Varianten in der angegriffenen Ausführungsform weniger als etwa 25 % betragen, reicht dies zur Glaubhaftmachung der Patentverletzung nicht aus. Die Möglichkeit von Messungenauigkeiten reicht nicht zur Glaubhaftmachung aus, dass die angegriffene Ausführungsform tatsächlich einen geringeren oder gar den geringsten unter Berücksichtigung der Messungenauigkeit denkbaren Anteil saurer Varianten aufweist. Genauso wahrscheinlich ist es, dass der Anteil tatsächlich höher liegt. Weiterhin handelt es sich hierbei ebenfalls nicht um Messungen einer fertigen, tatsächlich in Deutschland vertriebenen angegriffenen Ausführungsform.
II.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 91 Abs. 1 S. 1 ZPO.
Die Entscheidung zur vorläufigen Vollstreckbarkeit folgt aus §§ 708 Nr. 6, 711 ZPO.
III.
Die von den Parteien nach Schluss der mündlichen Verhandlung eingereichten Schriftsätze fanden bei der Entscheidung keine Berücksichtigung, § 296a ZPO.
IV.
Der Streitwert wird auf EUR 3.000.000,00 festgesetzt.

Düsseldorfer Entscheidungen

D-Prax.de

4a O 36/18 – Anti-HER2-Antikörper-Gemisch

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