{"id":6588,"date":"2016-10-06T17:00:26","date_gmt":"2016-10-06T17:00:26","guid":{"rendered":"https:\/\/www3.hhu.de\/duesseldorfer-archiv\/?p=6588"},"modified":"2017-02-06T09:02:49","modified_gmt":"2017-02-06T09:02:49","slug":"4b-o-5016-antikoerpernachweisverfahren","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/d-prax.de\/?p=6588","title":{"rendered":"4b O 50\/16 – Antik\u00f6rpernachweisverfahren"},"content":{"rendered":"

D\u00fcsseldorfer Entscheidungsnummer: 2572<\/strong><\/p>\n

Landgericht D\u00fcsseldorf<\/p>\n

Urteil vom 06. Oktober\u00a02016, Az.\u00a04b O 50\/16<\/span><\/p>\n

<\/p>\n

I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung vom 19.05.2016 wird zur\u00fcckgewiesen.<\/p>\n

II. Die Kosten des Verfahrens tr\u00e4gt die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin.<\/p>\n

III. Das Urteil ist vorl\u00e4ufig vollstreckbar. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin darf die Zwangsvollstreckung durch Sicherheitsleistung in H\u00f6he von 120 % des aufgrund dieses Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Verf\u00fcgungsbeklagten vor der Vollstreckung Sicherheit in H\u00f6he von 120 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leisten.<\/p>\n

Tatbestand<\/strong><\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin begehrt im Wege des einstweiligen Rechtsschutzes den Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung wegen einer Verletzung des deutschen Teils des europ\u00e4ischen Patents 0 912 XXX B1 (nachfolgend: Verf\u00fcgungspatent, Anlage AST 3).<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent wurde am 14.07.1997 unter Inanspruchnahme einer deutschen Priorit\u00e4t vom 18.07.1996 von Herrn Prof. Dr. A und Frau Dr. B angemeldet. Die Anmeldung wurde am 06.05.1999 ver\u00f6ffentlicht. Der Hinweis auf die Patenterteilung erfolgte am 05.12.2001. Das Verf\u00fcgungspatent steht in der Bundesrepublik Deutschland in Kraft (vgl. Anlage AST 4).<\/p>\n

Mit Vertrag vom 29.07.1997 (Anlage AST 5\/1, in deutscher \u00dcbersetzung vorgelegt als Anlage AST 5\/2) r\u00e4umten die Patentinhaber, Herr Prof. Dr. A und Frau Dr. B, der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin eine alleinige, exklusive, weltweite Lizenz f\u00fcr das Verf\u00fcgungspatent ein.<\/p>\n

Unter dem 07.04.2010 wurde bez\u00fcglich des deutschen Teils des Verf\u00fcgungspatents Nichtigkeitsklage vor dem Bundespatentgericht eingelegt. Daraufhin wurde das Verf\u00fcgungspatent mit Urteil des Bundespatentgerichts vom 28.06.2011 f\u00fcr nichtig erkl\u00e4rt (vgl. Anlage AST 1). Auf die hiergegen gerichtete Berufung der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin \u00e4nderte der Bundesgerichtshof mit Urteil vom 19.04.2016 das Urteil des Bundespatentgerichts ab und wies die Nichtigkeitsklage ab (vgl. Anlage AST 2).<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent betrifft ein Immunologisches Nachweisverfahren von Antik\u00f6rpern, die gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) gerichtet sind sowie die Verwendung von tTG zur Diagnose und Therapiekontrolle sowie ein orales pharmazeutisches Mittel enthaltend tTG. Der in diesem Verfahren geltend gemachte Verf\u00fcgungspatentanspruch 1 lautet:<\/p>\n

\u201eVerfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Z\u00f6liakie,<\/p>\n

dadurch gekennzeichnet, dass<\/p>\n

Antik\u00f6rper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus K\u00f6rperfl\u00fcssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktive Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden, wobei die Immunreaktion nicht mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes durchgef\u00fchrt wird.\u201c<\/p>\n

Bei der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin handelt es sich um einen der f\u00fchrenden Hersteller pharmazeutischer Produkte sowie medizinisch-chirurgischer und diagnostischer Ger\u00e4te.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagte zu 1 ist auf dem Gebiet der Entwicklung und Herstellung diagnostischer Ger\u00e4te zur Diagnose von Autoimmunerkrankungen t\u00e4tig. Auf ihrer Internetpr\u00e4senz www.C.com bewirbt sie die Produkte \u201eD\u00ae E\u201c (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausf\u00fchrungsform 1), \u201eD\u00ae F\u201c (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausf\u00fchrungsform 2), \u201eD\u00ae G\u201c (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausf\u00fchrungsform 3) sowie \u201eD\u00ae H\u201c (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausf\u00fchrungsform 4). Hierbei handelt es sich um Festphasen Enzym Immunoassays f\u00fcr die quantitative und qualitative Bestimmung von Antik\u00f6rpern gegen Gliadin-Gewebe-Transglutaminase-Komplexe (von den Verf\u00fcgungsbeklagten als \u201eI\u201c bezeichnet) in menschlichem Serum. Mit den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen k\u00f6nnen ausweislich der Beschreibung auf der Internetpr\u00e4senz der Verf\u00fcgungsbeklagten zu 1 IgA und\/oder IgG Antik\u00f6rper nachgewiesen werden. Mit der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform 1 k\u00f6nnen nur IgA-Antik\u00f6rper und mit der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform 2 nur IgG-Antik\u00f6rper nachgewiesen werden. Mit der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform 3 k\u00f6nnen sowohl IgA- als auch IgG-Antik\u00f6rper nachgewiesen werden, wobei diese separat nachgewiesen werden. Demgegen\u00fcber erm\u00f6glicht die angegriffene Ausf\u00fchrungsform 4 sowohl den Nachweis von IgA- als auch von IgG-Antik\u00f6rpern. Den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen ist gemeinsam, dass bei ihnen Mikrotiterplatten verwendet werden, die mit rekombinanter, menschlicher Gewebe-Transglutaminase beschichtet sind, wobei die tTG mit gliadinspezifischen Peptiden vernetzt ist, sodass ein Gliadin-Gewebe-Transglutaminase-Komplex entsteht (vgl. Anlage AST 9\/2, AST 8). Auf diese Mikrotiterplatte wird das zu testende Patientenserum gegeben.<\/p>\n

Bei der Verf\u00fcgungsbeklagten zu 2 handelt es sich um die Komplement\u00e4rgesellschaft der Verf\u00fcgungsbeklagten zu 1, der Verf\u00fcgungsbeklagte zu 3 ist ihr \u2013 der Verf\u00fcgungsbeklagten zu 2 – Gesch\u00e4ftsf\u00fchrer.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin sieht in dem Vertrieb der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen eine unmittelbare Verletzung des Verf\u00fcgungspatents. Die von ihr durchgef\u00fchrten Kompetitionstests w\u00fcrden nachweisen, dass die angegriffenen Tests der Verf\u00fcgungsbeklagten (auch) tTG-Antik\u00f6rper nachweisen und dass allein der Umstand, dass tTG an Gliadin gebunden sei, deren Antigenit\u00e4t und die Erkennung von tTG-Antik\u00f6rper im Patientenserum nicht beseitige. Ihre Kompetitionstests auf den Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen h\u00e4tten vielmehr eine deutliche Reduzierung des optischen Signals und damit eine deutliche Kompetition mit tTG gezeigt.<\/p>\n

Zum Schutzumfang des Verf\u00fcgungspatents geh\u00f6rten nicht nur Tests zum Nachweis von tTG, sondern auch Tests zum Nachweis von Analoga der tTG; bei dem angeblichen \u201eI\u201c der Verf\u00fcgungsbeklagten w\u00fcrde es sich jedenfalls um ein solches Analoga handeln.<\/p>\n

Im \u00dcbrigen w\u00fcrden auch die vorgelegten Kompetitionstests der Verf\u00fcgungsbeklagten nicht belegen, dass mit den Testsystemen nur solche Antik\u00f6rper nachgewiesen werden, die nur spezifisch an den Gliadin-tTG-Komplex binden. Sofern an die bei den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen verwendeten Gliadin-tTG-Komplexe nur spezifische Antik\u00f6rper binden w\u00fcrden und daher mit den Verletzungsformen keine tTG-Antik\u00f6rper nachgewiesen werden k\u00f6nnten, d\u00fcrfte ein Kompetitionstest keine Reduzierung des optischen Signals zeigen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin meint, die von den Beklagten vorgelegten Testergebnisse seien nicht aussagekr\u00e4ftig. So werde schon nicht mitgeteilt, woher die verwendeten Serumproben stammten. Auch h\u00e4tte vor der Versuchsreihe eine Kalibrierung vorgenommen werden m\u00fcssen, um zu \u00fcberpr\u00fcfen, in welcher Konzentration der Kompetitor eingesetzt werden m\u00fcsse, damit ein aussagekr\u00e4ftiges Ergebnis erzielt werden k\u00f6nne. Entsprechendes h\u00e4tten die Verf\u00fcgungsbeklagten vor den von ihr durchgef\u00fchrten Versuchen nicht getan.<\/p>\n

Selbst die von den Verf\u00fcgungsbeklagten durchgef\u00fchrten Untersuchungen zeigten, dass tTG bei den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen teilweise als Kompetitor wirke und die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen mithin Antik\u00f6rper gegen tTG nachweisen. Denn verschiedene Proben zeigten eine Reduzierung des optischen Signals sowohl auf den Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen als auch auf der tTg-Platte.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin beantragt,<\/p>\n

den Verf\u00fcgungsbeklagten bei Meidung eines f\u00fcr jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu 250.000,00 \u20ac – ersatzweise Ordnungshaft \u2013 oder einer Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlungen bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den jeweiligen gesetzlichen Gesch\u00e4ftsf\u00fchrern der Antragsgegnerinnen zu vollstrecken ist, es zu unterlassen,<\/p>\n

Testsysteme,<\/p>\n

zur Durchf\u00fchrung eines Verfahrens zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Z\u00f6liakie,<\/p>\n

Abnehmern im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland anzubieten und\/oder an solche zu liefern,<\/p>\n

bei dem Antik\u00f6rper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus K\u00f6rperfl\u00fcssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden, wobei die Immunreaktion nicht mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes durchgef\u00fchrt wird.
\nDie Verf\u00fcgungsbeklagten beantragen,<\/p>\n

den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung zur\u00fcckzuweisen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten sind der Ansicht, die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen w\u00fcrden von der Lehre des Verf\u00fcgungspatents keinen Gebrauch machen. Mit den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen k\u00f6nnten weder Antik\u00f6rper gegen tTG nachgewiesen werden, noch reagiere bei den Tests Gewebe-Transglutaminase durch eine Immunreaktion mit entsprechenden Ziel-Antik\u00f6rpern. Die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen seien mit einem Gliadin-tTG-Komplex beschichtet, der eine eigenst\u00e4ndige immunologische Charakteristik habe und nicht mit tTG-Antik\u00f6rpern reagieren k\u00f6nne. Der Gliadin-tTG-Komplex bestehe dabei aus einem Teil tTG und vier Teilen Gliadin. Diese Gliadine w\u00fcrden chemisch kovalent mit der tTG zu einem neuen polymeren Molek\u00fcl reagieren, wobei die tTG-spezifischen Epitope zerst\u00f6rt beziehungsweise eingeschlossen w\u00fcrden, so dass sie f\u00fcr eine Immunreaktion nicht mehr zur Verf\u00fcgung stehen.<\/p>\n

Sie meinen, die von ihnen durchgef\u00fchrten Tests w\u00fcrden belegen, dass die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen nur mit den im Patientenserum vorhandenen spezifischen Antik\u00f6rpern gegen Gliadin-tTG-Komplexe reagierten, nicht aber mit tTG-Antik\u00f6rpern. Denn bei den durchgef\u00fchrten Versuchen h\u00e4tte die Zugabe von Gewebs-Transglutaminase bei den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen keine das Ergebnis des Tests beeinflussende Wirkung auf die Farbreaktion gehabt.<\/p>\n

Die Ergebnisse der kl\u00e4gerischen Versuche seien hingegen nicht dazu geeignet, eine patentgem\u00e4\u00dfe Immunreaktion zu belegen. So seien die durchgef\u00fchrten Tests bereits l\u00fcckenhaft beschrieben und die Kl\u00e4gerin habe die Validit\u00e4t der Tests nicht gezeigt. \u00dcberdies habe die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin bei den Kompetitionstests nur eine einzige Konzentration des Kompetitors \u00fcber alle Versuche hinweg eingesetzt. Eine Aussagekraft der Ergebnisse sei aber nur dann gew\u00e4hrleistet, wenn eine Kalibrierung bezogen auf jede einzelne Probe vorgenommen werde. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin habe auch nur zwei Proben zur Kalibrierung verwendet, die nicht das gesamte Spektrum an Kompetitionsreaktionen abdecken k\u00f6nnten. Die durchgef\u00fchrten Versuche w\u00fcrden von Eigenschaften der tTG beeinflusst, die nichts mit der klagepatentgem\u00e4\u00dfen Immunreaktion zu tun h\u00e4tten.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten bestreiten weiterhin, dass es sich bei den von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin verwendeten Patientenproben um echte Serumproben und keine puren Antik\u00f6rper-Aufreinigungen handele. \u00dcberdies habe die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin keine Angaben dazu gemacht, wie lange die Inkubationszeiten gewesen seien, unter denen die Reaktionen getestet worden seien und welche Reaktionstemperatur geherrscht habe.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin habe bei den von ihr durchgef\u00fchrten Versuchen \u2013 was unstreitig ist – \u00fcberdies unbeachtet gelassen, dass die Mikrotiterplatte der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen nach der Beschichtung mit dem Gliadin-tTG-Komplex mit einem Blockierungspuffer behandelt werde, welcher Calcium enthalte. Das Calcium verf\u00e4lsche die Ergebnisse der Kompetitionsversuche mit tTG, wenn die Platte vorher nicht gewaschen und von dem Calcium befreit werde. Das Calcium l\u00f6se n\u00e4mlich die enzymatischen Eigenschaften der tTG aus, was dazu f\u00fchre, dass das zur Verdr\u00e4ngung eingesetzte tTG mit den Gliadin-tTG-Komplexen auf der Platte reagiere und neue Strukturen geschaffen w\u00fcrden.<\/p>\n

Schlie\u00dflich w\u00fcrden auch Versuche mit einem polyklonalen Antik\u00f6rper gegen humane tTG zeigen, dass dieser nicht an die \u201eI\u201c bindet.<\/p>\n

Die Beklagten haben sich ihr Vorbringen in dem parallelen Hauptsacheverfahren vor der Kammer (Az. 4b O 161\/10) zu Eigen gemacht.<\/p>\n

Die Akte 4b O 161 \/10 wurde beigezogen und war ebenfalls Gegenstand der m\u00fcndlichen Verhandlung.<\/p>\n

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die zur Akte gereichten Schrifts\u00e4tze nebst Anlagen verwiesen.
\nEntscheidungsgr\u00fcnde<\/strong>
\nDer Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung ist zul\u00e4ssig, hat aber in der Sache keinen Erfolg.<\/p>\n

Der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin steht gegen die Verf\u00fcgungsbeklagten kein Anspruch auf Unterlassung aus Art. 64 Abs. 1 EP\u00dc in Verbindung mit \u00a7 139 Abs. 1 PatG zu.
\nI.
\nDie Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin ist aktivlegitimiert hinsichtlich des geltend gemachten Anspruchs wegen Verletzung des Verf\u00fcgungspatents. Denn sie hat mit Lizenzvertrag vom 29.07.1997 (Anlage AST 5\/1, in deutscher \u00dcbersetzung vorgelegt als Anlage AST 5\/2) eine das Verf\u00fcgungspatent betreffende ausschlie\u00dfliche Lizenz von den Patentinhabern erhalten (vgl. zur Berechtigung des ausschlie\u00dflichen Lizenznehmers BGH, GRUR 2004, 758 \u2013 Fl\u00fcgelradz\u00e4hler; BGH, GRUR 2008, 896 \u2013 Tintenpatrone I; K\u00fchnen, Handbuch der Patentverletzung, 8. Aufl., Kap. D, Rn. 113 ff.).
\nII.
\nDas Verf\u00fcgungspatent betrifft ein Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Z\u00f6liakie, in dem Antik\u00f6rper aus K\u00f6rperfl\u00fcssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden. Gegenstand des Verf\u00fcgungspatents ist auch die Verwendung von tTG und den genannten Substanzen zur Diagnose und Therapiekontrolle der Sprue oder Z\u00f6liakie sowie ein orales pharmazeutisches Mittel, das tTG, deren immunreaktive Sequenzen oder deren Analoga als Wirkstoff enth\u00e4lt und zur Behandlung von Sprue oder Z\u00f6liakie eingesetzt werden kann, da durch die orale Gabe der genannten Verbindungen eine Immuntoleranz erzeugt wird.<\/p>\n

In dem Verf\u00fcgungspatent wird eingangs ausgef\u00fchrt, dass die erfindungsgem\u00e4\u00dfe Lehre auf der Entdeckung beruhe, dass die Gewebe-Transglutaminase (tTG, EC 2.3.2.13) das Autoantigen der Sprue beziehungsweise Z\u00f6liakie sei. Auf der Basis dieser Erkenntnis sei das erfindungsgem\u00e4\u00dfe immunologische Verfahren zum Nachweis von Antik\u00f6rpern gegen tTG entwickelt worden.<\/p>\n

Die Z\u00f6liakie \u2013 so das Verf\u00fcgungspatent weiter \u2013 sei eine Erkrankung der D\u00fcnndarmschleimhaut mit Erstmanifestation vorwiegend im sp\u00e4ten S\u00e4uglings- und Kleinkindalter. Trete das Krankheitsbild erst beim Erwachsenen auf, so werde sie als einheimische Sprue bezeichnet. Beide Begriffe bezeichneten also die gleiche Krankheit. Die Sprue gehe mit einer entz\u00fcndlichen Ver\u00e4nderung der Mukosa und einer dadurch verursachten generalisierten Malabsorption einher. Sie reagiere meist morphologisch und klinisch auf eine Behandlung mit glutenfreier Di\u00e4t.<\/p>\n

Als krankheitsausl\u00f6sende Faktoren seien die Klebereiwei\u00dfe (Glutene) von Weizen, Gerste, Roggen und zum Teil Hafer bekannt, w\u00e4hrend die von phylogenetisch weniger verwandten Pflanzenarten wie Mais, Reis und Soja nicht pathogen seien. Unter den Gluten werde den alkoholl\u00f6slichen Prolaminen, speziell \u03b1-Gliadin, die Rolle des krankheitsausl\u00f6senden Agens zugeschrieben.<\/p>\n

Die Therapie der Sprue bestehe in der strikten Einhaltung einer lebenslangen glutenfreien Di\u00e4t, wobei nicht nur Gluten enthaltende Produkte aus Weizen, sondern auch aus Roggen, Gerste und Hafer ausgeschlossen werden m\u00fcssten. Dies bedeute f\u00fcr die Patienten gravierende Einschr\u00e4nkungen sowohl der Essgewohnheiten als auch der sozialen Interaktionen.<\/p>\n

Sofern die Sprue rechtzeitig diagnostiziert und therapiert werde, besitze sie eine gute Prognose. Jedoch seien aufgetretene Komplikationen h\u00e4ufig nicht g\u00e4nzlich reversibel. Werde die Krankheit dagegen nicht erkannt und behandelt, so k\u00f6nne es durch Malabsorption zu schwerwiegenden Krankheitserscheinungen kommen. Letztendlich bestehe das erh\u00f6hte Risiko einer Entwicklung eines intestinalen Lymphoms sowie anderer gastrointestinaler Neoplasien.<\/p>\n

F\u00fcr die Sprue und der Verlaufskontrolle unter glutenfreier Di\u00e4t sei gegenw\u00e4rtig die D\u00fcnndarm-Biopsie der Goldstandard. Zunehmend w\u00fcrden aber auch nicht-invasive Methoden der Diagnostik an Bedeutung gewinnen, die auf immunologischen Markern beruhen. Da in den Seren der Sprue-Patienten Antik\u00f6rper der IgA- und der IgG-Klasse vorkommen, die zum einen gegen Gliadin gerichtet seien und zum anderen gegen ein Autoantigen des Endomysiums, einem speziellen Bindegewebe, das unter anderem die Kollagene I, III und V, elastische Fasern, nichtkollagene Proteine wie zum Beispiel Fibronektin und Proteoglykane enthalte, k\u00f6nnten die Seren in ELISA auf IgG- und IgA-Antik\u00f6rper gegen Gliadin, sowie indirekte Immunfluroeszenz auf IgG- und IgA-Antik\u00f6rper gegen Endomysium getestet werden. W\u00e4hrend Antik\u00f6rper gegen Gliadin nicht spezifisch genug f\u00fcr die Sprue seien, werde f\u00fcr die IgA-AK gegen Endomysium eine hohe Sensitivit\u00e4t und Spezifit\u00e4t (97-100%) berichtet. F\u00fcr den Immunfloreszenz-Nachweis w\u00fcrden jedoch \u00d6sophagusschnitte von Primaten ben\u00f6tigt (Dig. Dis. Sci. 1991, S. 752-756; Arch. Dis. In Childhood 1991, S. 941,947; Arch. Dermatol. 1986, S. 459-462). Gegenw\u00e4rtige gebe es Versuche, die Endomysium-Antik\u00f6rper auch auf Nabelschnurmaterial nachzuweisen (Sig. Dis. Sci 1995, Abstract). Die DE 195 20 480 schlage den Einsatz von aus Affend\u00fcnndarm, Rattenleber und Schafslunge isolierten Antigengemischen zur Enzymimmunometrischen Diagnose der Z\u00f6liakie vor.<\/p>\n

Ein kDa gro\u00dfes Mannose-reiches Glykoprotein (mit ca. 20% Zuckeranteil), das als Bestandteil in der normalen Haut und der D\u00fcnndarmmukosa vorliege, sei 1984 in Lancet, 1984,20, S. 892-894 und in Journal of Immunol. Methods 1984, S. 327-336 beschrieben. Bei 10 von 20 Patienten mit Sprue\/Z\u00f6liakie und 7 von 12 Patienten mit Dermatitis hepertiformis (einer Erkrankung, welche als Manifestation der Sprue in der Haut angesehen werde) h\u00e4tten zirkulierende IgG-Immunkomplexe nachgewiesen werden k\u00f6nnen, die dieses Glykoprotein erkennen. Das beschriebene 90 kDa-Glykoptrotein sei durch einen 20%-Gehalt an Mannoseresten charakterisiert, w\u00e4hrend die tTG trotz 6 potentieller Glykosylierungsstellen nichtglykosyliert vorliege (Ichinose et al., J. Biol. Chem. 1990, 265, 13411-13414).<\/p>\n

1986 seien von Maury et al., in GUT 1986, 27, 147-152 diese Antik\u00f6rper in einem ELISA in Seren von Patienten mit Sprue sowie in Kontrollseren untersucht worden. Hierbei zeigten die Sprue-Patienten im Vergleich zu Patienten mit chronisch entz\u00fcndlichen Darmerkrankungen, rheumatoiden Erkrankungen oder Kontrollpersonen, einen signifikant h\u00f6heren Antik\u00f6rper-Titer (p<0,001), der nach Einhalten einer Gluten-freien Di\u00e4t auf Normalwerte absank. Eine Korrelation dieser Antik\u00f6rper mit Retikulinantik\u00f6rper habe nicht bestanden.<\/p>\n

Im Abstract von W. Dieterich, Gut 1995, Vol 37, Suppl. 2, A 1-A284 sei ein 90 kDa-Protein und ein 300 kDa-Protein beschrieben, die durch Immunpr\u00e4zipation erhalten wurden und von denen vermutet worden sei, dass es sich um Autoantigene der Sprue handelt.<\/p>\n

Bei rechtzeitiger Diagnose und konsequenter Einhaltung einer glutenfreien Di\u00e4t k\u00f6nne die Erkrankung in Remission gehalten und damit auch das erh\u00f6hte Malignom-Risiko der Patienten auf den Normalwert gesenkt werden. Es sei folglich von gro\u00dfem Interesse, einen geeigneten Nachweistest f\u00fcr die Sprue zu entwickeln. Da der Personenkreis mit einer latenten Sprue ebenfalls zur Risikogruppe geh\u00f6re, sollten alle in Betracht kommenden Personen (vor allem Verwandte 1. Grades), letztendlich alle Schulkinder, wie dies in Italien erwogen werde, mit einem sensitiven, spezifischen, leicht durchf\u00fchrbaren und preiswerten Test untersucht werden.<\/p>\n

Gro\u00dfe Screening-Programme w\u00fcrden bisher an folgenden Problemen scheitern:<\/p>\n

– Die invasiven Duodenal-Biopsien symptomfreier Personen seien unzumutbar und viel zu aufwendig.
\n– Ein auf Antik\u00f6rpern gegen Gliadin beruhender ELISA-Nachweis sei aufgrund seiner geringen Spezifit\u00e4t kaum brauchbar.
\n– Der auf Primaten-\u00d6sophagus basierende Immunfloreszenz-Nachweis von Endomysium-Antik\u00f6rpern der IgA-Klasse sei als generelle Screeningmethode zu aufwendig. Ferner sei die Beurteilung subjektiv und erlaube nicht die Erfassung von Sprue-Patienten mit einer IgA-Defizienz (2 % der Patienten).<\/p>\n

Es existiere also bisher kein nicht-invasiver, spezifischer, quantitativer, schnell, leicht und kosteng\u00fcnstig durchzuf\u00fchrender Nachweistest f\u00fcr die Sprue\/Z\u00f6lakie und deren Therapie-Kontrolle.<\/p>\n

Zur L\u00f6sung dieser Aufgabe sieht das Verf\u00fcgungspatent in Anspruch 1 ein Verfahren mit folgenden Merkmalen vor:<\/p>\n

1. Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Z\u00f6liakie,
\n2. wobei Antik\u00f6rper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus K\u00f6rperfl\u00fcssigkeiten nachgewiesen werden,
\n3. durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga,
\n4. wobei die Immunreaktion nicht mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes durchgef\u00fchrt wird.<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent erl\u00e4utert insoweit, dass die Gewebe-Transglutaminase (tTG, EC 2.3.2.13) das Autoantigen der Sprue sei. Die Gewebe-Transglutaminase geh\u00f6re zur Klasse der Transglutaminasen. Die TGn (EC2.3.2.13) seien Enzyme, die Ca 2+ -abh\u00e4ngig einen Acryltransfer katalysieren, wobei die \u03b3-Carboxamidgruppen von Peptid-gebundenen Glutaminresten als Acyl-Donoren agieren. Als Acyl-Akzeptoren dienten prim\u00e4r proteingebundene Lysinreste, so dass der Transfer in einer \u0190- (\u03b3-Glutamyl-) Lysin-Bindung resultiere. Die Substratspezifit\u00e4t der TGn bez\u00fcglich der Acyl-Donoren sei sehr hoch (Abh\u00e4ngigkeit von der Aminos\u00e4uren-Sequenz), wohingegen ein au\u00dfergew\u00f6hnlich breites Spektrum an Akzeptoren zur Verf\u00fcgung stehe. Die entstandenen kovalenten Peptidbindungen seien sehr stabil und proteaseresistent, wodurch sich eine erh\u00f6hte Best\u00e4ndigkeit der vernetzten Proteine gegen\u00fcber chemischen, enzymatischen oder physikalischen Einfl\u00fcssen ergebe.
\nIII.
\nIm Hinblick auf den Streit der Parteien bedarf das Merkmal 3 der n\u00e4heren Erl\u00e4uterung.<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent beschreibt ein Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Z\u00f6liakie (Merkmal 1), wobei Antik\u00f6rper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus K\u00f6rperfl\u00fcssigkeiten nachgewiesen werden (Merkmal 2) durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga (Merkmal 3).<\/p>\n

Unter tTG-Analoga versteht das Verf\u00fcgungspatent alle antigenen Strukturen, die mit Antik\u00f6rpern gegen tTG eine Immunreaktion eingehen, zum Beispiel synthetische Peptide (vgl. Anlage K 1, Abs. [0020]), und diese dadurch nachweist. Dabei versteht der Fachmann unter Antigenen Stoffe, an die sich Antik\u00f6rper und bestimmte Rezeptoren binden k\u00f6nnen.<\/p>\n

Als immunreaktive Sequenzen im Sinne des Klagepatents sind hingegen proteolytisch, synthetisch oder gentechnisch hergestellte Fragmente der tTG und deren durch Austausch von Aminos\u00e4uren erhaltene Varianten zu verstehen (vgl. Abs. [0020] der Anlage K 1).<\/p>\n

IV.
\nEin Verf\u00fcgungsanspruch ist nicht glaubhaft gemacht. Es l\u00e4sst sich nicht feststellen, dass die Verf\u00fcgungsbeklagten mit den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen ein Mittel anbieten und vertreiben, mit dem Antik\u00f6rper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus K\u00f6rperfl\u00fcssigkeiten (Merkmal 2) durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden k\u00f6nnen (Merkmal 3).<\/p>\n

Der Nachweis einer Tatsache ist durch Glaubhaftmachung im Sinne des \u00a7 294 ZPO nur dann erbracht, wenn das Gericht ihr Vorliegen f\u00fcr \u00fcberwiegend wahrscheinlich h\u00e4lt (vgl. M\u00fcnchener Kommentar\/Pr\u00fctting, ZPO, 5. Aufl. 2016, \u00a7 294 Rn. 24).<\/p>\n

Eine solche \u00dcberzeugung konnte die Kammer unter freier W\u00fcrdigung des gesamten Vorbringens beider Parteien sowie der vorgelegten Urkunden nicht erlangen. Auf der Grundlage des bis zum Schluss der m\u00fcndlichen Verhandlung unterbreiteten Sachverhalts gen\u00fcgen die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin beigebrachten Mittel zur Glaubhaftmachung nicht, um die M\u00f6glichkeit des Nachweises von tTG-Antik\u00f6rpern mittels der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen feststellen zu k\u00f6nnen. Denn die Verf\u00fcgungsbeklagten haben zu den einzelnen relevanten Behauptungen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin im Einzelnen Stellung genommen (vgl. OLG D\u00fcsseldorf, BeckRS 2010, 22211) und ihrerseits konkrete Versuchsergebnisse bezogen auf die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen vorgelegt und diese ebenfalls mittels eidesstattlicher Versicherungen glaubhaft gemacht.<\/p>\n

1.
\nSoweit die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin sich zum Nachweis der Eignung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen zur Ermittlung von Antik\u00f6rpern gegen tTG auf die in der Antragsschrift dargestellten Kompetitionstests beruft, sind diese nicht dazu geeignet eine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit daf\u00fcr zu begr\u00fcnden, dass mithilfe der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen tats\u00e4chlich Antik\u00f6rper gegen tTG nachgewiesen werden k\u00f6nnen. Zwar l\u00e4sst sich den Versuchsergebnissen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin eine deutliche Hemmwirkung der hinzugef\u00fcgten tTG-Antigene, mithin ein deutlicher R\u00fcckgang der optischen Dichte auf der Mikrotiterplatte f\u00fcr den Fall, dass dem Patientenserum freie tTG zugegeben wurde, gegen\u00fcber den urspr\u00fcnglichen Testergebnissen mit den unver\u00e4nderten Serumproben ohne zus\u00e4tzliche Zugabe von tTG entnehmen. Der Kammer sind indes Feststellungen dahingehend, inwieweit den von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin durchgef\u00fchrten Tests Aussagekraft beigemessen werden kann, nicht m\u00f6glich. Hinsichtlich der konkreten Testergebnisse der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin wird auf die nachstehend eingeblendete Graphik verwiesen, welche der Anlage AST 13\/2 entnommen ist.<\/p>\n

Kompetitionstests in diesem Sinne beruhen unstreitig auf der Annahme, dass ein Antik\u00f6rper, nachdem er an eines seiner spezifischen Antigenmolek\u00fcle gebunden hat, nicht mehr an ein zweites Antigen-Molek\u00fcl des gleichen Typs binden kann, da seine Erkennungsstelle bereits durch das erste Molek\u00fcl besetzt ist. Derartige Tests werden angewandt, um die Spezifizit\u00e4t der Erkennung beziehungsweise die Identit\u00e4t der erkannten Molek\u00fcle zu zeigen. Um nachzuweisen, ob mithilfe eines bestimmten Tests \u2013 hier den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen \u2013 ein Nachweis von tTG-Antik\u00f6rpern m\u00f6glich ist, wird auf eine beschichtete Mikrotiterplatte Serum des Patienten, welches den nachzuweisenden Antik\u00f6rper enth\u00e4lt, gegeben. Dieser Antik\u00f6rper bindet \u2013 soweit die Platte mit tTG beschichtet ist – an die verschiedenen Epitope der an die Mikrotiterplatte gebundenen tTG-Antigene. Die Menge der gebundenen Antik\u00f6rper l\u00e4sst sich dann anhand der Farbreaktion photometrisch bestimmen. Die Farbreaktion ist dabei umso st\u00e4rker, je mehr Antik\u00f6rper an die auf der Mikrotiterplatte immobilisierten Antigene binden. F\u00fcr den kompetitiven Test hingegen werden dem Patientenserum tTG-Antigene hinzugef\u00fcgt bevor der Nachweistest durchgef\u00fchrt wird. Hierdurch kommt es zu einer Konkurrenz der hinzugef\u00fcgten freien tTG-Antigene mit dem auf der Mikrotiterplatte immobilisierten tTG um die tTG-Antik\u00f6rper im Patientenserum und die Anti-tTG-Antik\u00f6rper werden teilweise an die hinzugef\u00fcgte freie tTG und teilweise an die immobilisierte tTG auf der Mikrotiterplatte gebunden. Dadurch steht weniger tTG zur Verf\u00fcgung, so dass es zu einer Reduktion der Farbreaktion auf der Mikrotiterplatte, im Vergleich zu der Versuchsdurchf\u00fchrung ohne vorherige Zugabe von tTG in das Patientenserum, kommt.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin hat bei der Durchf\u00fchrung der Kompetitionstests k\u00e4uflich erworbene Proben, die tTG-Antik\u00f6rper der Immunglobulinklasse A (IgA) enthalten, verwendet. Zun\u00e4chst hat sie mit zwei unterschiedlichen Seren und zwei tTG-Pr\u00e4parationen eine Kalibrierung des Kompetitors tTG durchgef\u00fchrt, um zu bestimmen, welche Konzentration der tTG an den Reaktanten eingesetzt werden muss, um Abweichungen in der optischen Dichte wahrnehmen zu k\u00f6nnen, wenn diese Abweichungen auf einem tats\u00e4chlichen Kompetitionseffekt beruhen. Hierbei ist sie zu dem Ergebnis gelangt, dass erst bei einer Konzentration im Bereich von 10-100 \u00b5g\/ml die optische Dichte abnimmt. Vor diesem Hintergrund hat sie bei ihren Versuchen tTG in einer Konzentration von 100 \u00b5g\/ml verwendet.<\/p>\n

In einem weiteren Schritt f\u00fchrte sie zun\u00e4chst einen herk\u00f6mmlichen Test zum Nachweis von Antik\u00f6rpern gegen tTG in den getesteten Serumproben durch. Einen derartigen Test f\u00fchrte sie sowohl unter Verwendung eines von ihr hergestellten herk\u00f6mmlichen Testkits, als auch unter Verwendung einer Mikrotiterplatte der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen durch. In einem parallelen Test gab sie den gleichen Serumproben 100 \u00b5g\/ml freie tTG als Kompetitor hinzu und testete diese Probe wiederum \u2013 sowohl unter Verwendung eines von ihr hergestellten herk\u00f6mmlichen Testkits, als auch unter Verwendung einer Mikrotiterplatte der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen \u2013 auf tTG-Antik\u00f6rper (Kompetitionstest). Im Anschluss hieran verglich sie die Testergebnisse miteinander. Zur Glaubhaftmachung der ordnungsgem\u00e4\u00dfen Durchf\u00fchrung der dargestellten Kompetitionstests hat die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin in der Anlage AST 14\/1 (in deutscher \u00dcbersetzung vorgelegt als Anlage AST 14\/2) eine eidesstattliche Versicherung des die Versuche durchf\u00fchrenden Dr. J vorgelegt.<\/p>\n

Die Kammer vermag vor dem Hintergrund der von der von den Verf\u00fcgungsbeklagten konkret vorgebrachten Einw\u00e4nden gegen die Versuchsanordnung der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin nicht zu beurteilen, ob die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin durchgef\u00fchrten Tests hinsichtlich ihrer Ergebnisse aussagekr\u00e4ftig sind.<\/p>\n

Bereits der Umstand, dass die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin eine Kalibrierung des Kompetitors tTG \u2013 unstreitig – nicht bezogen auf jede einzelne Probe vorgenommen hat, vermag Zweifel an dem Aussagegehalt der Ergebnisse zu begr\u00fcnden. Denn die Kompetitor-Konzentration muss letztlich auf die Menge an Reagenz abgestimmt werden, die sich auf der jeweiligen Mikrotiterplatte wiederfindet. Es ist deshalb nicht auszuschlie\u00dfen, dass die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin vorgenommene Kalibrierung nicht die beschr\u00e4nkte Bindungskapazit\u00e4t der Mikrotiterplatte und die Bandbreite ber\u00fccksichtigt, innerhalb der die optische Dichte der Ergebnisse eine Interpretation im Sinne einer Linearit\u00e4t des Anstiegs oder Abfalls der optischen Dichte zul\u00e4sst.<\/p>\n

Auch ist nicht auszuschlie\u00dfen, dass die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin gefundenen Ergebnisse mangels Reinigung der Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform vor der Versuchsdurchf\u00fchrung von dem aufgebrachten Blockierungspuffer \u2013 welcher Calcium enth\u00e4lt – verf\u00e4lscht wurden.<\/p>\n

Die Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen bestehen aus Kunststoff und werden ausweislich des unbestrittenen Vortrags der Verf\u00fcgungsbeklagten zun\u00e4chst mit einer unspezifischen Schicht versehen, um Gliadin-tTG-Komplexe aufnehmen zu k\u00f6nnen. Bei der anschlie\u00dfenden Beschichtung verbleiben Gliadin-tTG-Komplexe auf der Platte, wobei nicht die gesamte Platte bedeckt wird, sondern blanke Stellen verbleiben. Bleiben diese Stellen blank, w\u00fcrde der Test nach den Angaben der Verf\u00fcgungsbeklagten unbrauchbar werden, da diese offenen Stellen verschiedenste Bestandteile des Patientenserums binden k\u00f6nnten. Vor diesem Hintergrund versehen die Verf\u00fcgungsbeklagten die Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen \u2013 was durch die eidesstattliche Versicherung des Verf\u00fcgungsbeklagten zu 3 glaubhaft gemacht wurde – mit einem Blockierungspuffer welcher Calcium enth\u00e4lt und sich auf die blanken Stellen legt.<\/p>\n

Das in dem Blockierungspuffer enthaltene Calcium l\u00f6st nach dem Vortrag der Verf\u00fcgungsbeklagten, dem die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin nicht erheblich entgegengetreten ist, die enzymatischen Eigenschaften der tTG aus. Dies f\u00fchrt dazu, dass das zur Verdr\u00e4ngung eingesetzte tTG mit den Gliadin-tTG-Komplexen auf der Mikrotiterplatte reagiert und neue Strukturen auf der Platte geschaffen werden. Denn die Gliadin-tTG-Komplexe weisen ausweislich des Vortrags der Verf\u00fcgungsbeklagten Gliadinpeptide auf, die mit der tTG bei Anwesenheit von Calcium erneut reagieren. Hierdurch kommt es zu unkontrollierten Ver\u00e4nderungen der Ie auf der Mikrotiterplatte und in der Folge dazu, dass f\u00fcr eine Bindung an Gliadin-tTG-Komplex-Antik\u00f6rper aus dem Serum die Gliadin-tTG-Komplexe nicht mehr in derselben Weise und Vielzahl f\u00fcr Bindungen zur Verf\u00fcgung stehen, wie dies in dem Versuch ohne Zugabe eines Kompetitors der Fall ist.<\/p>\n

Der weitere Vortrag der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin in dem nicht nachgelassenen Schriftsatz vom 29.09.2016, wonach sich sowohl ohne als auch nach Durchf\u00fchrung von Waschschritten zur Entfernung des Calciums auf der Mikrotiterplatte eine deutliche Kompetition zeigt, ist nach \u00a7 296a ZPO nicht zu ber\u00fccksichtigen. Dieser Vortrag erfolgte nach Schluss der m\u00fcndlichen Verhandlung.<\/p>\n

Selbst wenn man der eidesstattlichen Versicherung des Verf\u00fcgungsbeklagten zu 3 aufgrund des Umstands, dass der ihn vertretende Patentanwalt seine Erkl\u00e4rung im Termin zur m\u00fcndlichen Verhandlung zu Protokoll verlesen hat, eine geringere Glaubhaftmachungswirkung zuerkennen wollte, wogegen der Umstand spricht, dass der Verf\u00fcgungsbeklagte zu 3 im Termin pers\u00f6nlich anwesend war und die Richtigkeit der Angaben best\u00e4tigt hat, w\u00fcrde dies nichts an der rechtlichen W\u00fcrdigung durch die Kammer \u00e4ndern. Denn die an Eides statt versicherten Angaben sind jedenfalls dazu geeignet, Zweifel an dem Aussagegehalt der Versuchsergebnisse der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin zu wecken, so dass eine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit f\u00fcr die Richtigkeit ihres Vortrag nicht festgestellt werden kann.<\/p>\n

2.
\nAuch soweit die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin sich zum Nachweis einer Patentverletzung erg\u00e4nzend auf weitere Versuche mit den angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen beruft \u2013 bez\u00fcglich derer sie zur Glaubhaftmachung eine eidesstattliche Versicherung des Dr. J vorlegt (Anlage AST 21\/1, in deutscher \u00dcbersetzung Anlage AST 21\/2) – welche sie nach dem Protokoll des in einem italienischen Verfahren unter Beteiligung unter anderem der hiesigen Parteien t\u00e4tigen gerichtlichen Sachverst\u00e4ndigen K durchgef\u00fchrt hat, h\u00e4lt die Kammer auch auf Grund dessen die M\u00f6glichkeit eines Nachweises von tTG-Antik\u00f6rpern mittels der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen nicht f\u00fcr wahrscheinlicher als das Gegenteil. Dies vor dem Hintergrund der von den Beklagten vorgebrachten substantiierten Einw\u00e4nde:<\/p>\n

Die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin durchgef\u00fchrten Versuche sollen zeigen, dass die Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen mit Antik\u00f6rpern gegen tTG reagieren. Dabei zeigten die Test-Kits der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen bei einer Verd\u00fcnnung der zugegebenen Antik\u00f6rper gegen tTG von 1:100 Werte zwischen 1,820 und 2,003. Auch bei einer Verd\u00fcnnung von 1:200 lagen die Werte noch zwischen 1,020 und 1,195 und damit um eine Zehnerpotenz h\u00f6her als die Werte der Negativkontrolle.<\/p>\n

Bei der Durchf\u00fchrung dieser weiteren Tests hat die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin zum einen Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen verwendet und zum anderen als Positivkontrolle, das hei\u00dft als Test bei dem von vornherein feststeht, dass er mit tTG beschichtet ist, einen Test-Kit Eurospital Eu-tTG igG, Ref. 9105 lot 8192. Als Antik\u00f6rper wurde ein Anti-human tTG polyklonaler Antik\u00f6rper (Kaninchen IgG)-M, cat: PA 5-16272 verwendet. Als negative – also nicht relevante – Kontrolle verwendete die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin eine Mikrotiterplatte Eurospital Gliadin Peptide IgA REF 9137 lot 8340.<\/p>\n

Bei der Durchf\u00fchrung des Tests wurde ein Streifen von jeder Platte f\u00fcr den tTG Nachweis gem\u00e4\u00df dem Testprotokoll aus dem italienischen Verfahren (Anlage AST 19\/1, in deutscher \u00dcbersetzung vorgelegt als Anlage AST 19\/2) verwendet. Dabei wurden die Pr\u00fcfungen mit zwei verschiedenen Antik\u00f6rperverd\u00fcnnungen durchgef\u00fchrt: 1:100 und 1:200. Bez\u00fcglich der Einzelheiten des Testprotokolls wird auf die Anlage AST 19\/2 verwiesen.<\/p>\n

Die Kammer vermag aufgrund der von Verf\u00fcgungsbeklagtenseite vorgebrachten nachvollziehbaren Einw\u00e4nde nicht zu beurteilen, ob die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin durchgef\u00fchrten Tests hinsichtlich ihrer Ergebnisse aussagekr\u00e4ftig sind.<\/p>\n

So erfolgte bei den Versuchen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin keine versuchsbegleitende Validierung unter Ber\u00fccksichtigung der verwendeten Substanzen und Skalen, innerhalb derer verl\u00e4sslich gemessen werden kann. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass bei den Versuchen tTG-Antik\u00f6rper verwendet wurden, die seitens des Herstellers nicht f\u00fcr ELISA validiert waren, erscheint es erforderlich, erst die Testbedingungen zu ermitteln, um dem Testszenario und dem Ziel des Tests gerecht zu werden.<\/p>\n

Vor dem Hintergrund der fehlenden Validierung wurde auf Konzentrationen des anti-tTG Thermo zur\u00fcckgegriffen, die der Hersteller f\u00fcr Western Blot, ein Verfahren bei dem Proteine auf eine Tr\u00e4germembran aufgebracht werden, die anschlie\u00dfend \u00fcber unterschiedliche Reaktionen nachgewiesen werden k\u00f6nnen, angegeben hat. Es kann vor diesem Hintergrund nicht ausgeschlossen werden, dass der tTG-Antik\u00f6rper f\u00fcr ELISA mit wesentlich h\u00f6heren Verd\u00fcnnungen h\u00e4tte verwendet werden m\u00fcssen.<\/p>\n

Auch ist nicht auszuschlie\u00dfen, dass die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin gefundenen Ergebnisse aufgrund der mangelnden Einstellung der Versuchsparameter auf die Aufnahmekapazit\u00e4t und die maximal aussagekr\u00e4ftige optische Dichte nicht aussagekr\u00e4ftig sind. Die Verf\u00fcgungsbeklagten haben schl\u00fcssig aufgezeigt, dass sofern ELISA Absorbanzen zeigt, die \u00fcber 2,5 liegen, die experimentellen Bedingungen, wie vor allem die Antik\u00f6rperkonzentration, die Konjugatkonzentration, die Temperatur und die Reaktionsbedingungen angepasst werden m\u00fcssen, damit der Versuch aussagekr\u00e4ftig bleibt. Dies insbesondere vor dem Hintergrund, dass bei Messungen mit Absorptionen \u00fcber 2,0 fast kein Licht mehr durch die Probe geht und damit an den Detektor gelangt. Vor diesem Hintergrund werden nach anerkannten wissenschaftlichen Grunds\u00e4tzen unstreitig keine Absorbanzen \u00fcber 2,0-2,5 in validierten Assays akzeptiert. Den von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin als Anlage AST 19\/2 (dort Seiten 7 und 8) vorgelegten Testergebnissen ist demgegen\u00fcber zu entnehmen, dass bei dem \u201eAblesen 3\u201c die Auslesem\u00f6glichkeiten des verwendeten ELISA Plate Readers \u00fcberschritten wurden und es zu einem sogenannten \u00dcberlauf (in der Anlage durch \u201e***\u201c gekennzeichnet) kam. In Reaktion hierauf hat die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin eine Verd\u00fcnnung von 1:1 vorgenommen, die Messungen nochmals durchgef\u00fchrt und die gefundenen Ergebnisse mit 2 multipliziert. Insofern bestehen erhebliche Zweifel, ob ein derartiges Vorgehen nach wissenschaftlichen Grunds\u00e4tzen als ordnungsgem\u00e4\u00df und aussagekr\u00e4ftig angesehen werden kann. \u00dcberdies begegnet auch der Umstand, dass die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin durchgef\u00fchrten Tests Werte von \u00fcber 4 beziehungsweise \u00fcber 6 zeigen, vor dem Hintergrund der vorstehend geschilderten Umst\u00e4nde Zweifeln. Schlie\u00dflich haben die Verf\u00fcgungsbeklagten unbestritten vorgetragen, dass sich bei einer h\u00f6heren Verd\u00fcnnung eine Verringerung der abgelesenen Absorbanzen h\u00e4tte ergeben m\u00fcssen, da weniger anti-tTG Antik\u00f6rper zur Verf\u00fcgung stehen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten haben ferner durch den als Anlage CBH 10 vorgelegten Versuchsbericht \u2013 zu dessen Glaubhaftmachung sie einen Scanausdruck einer eidesstattlichen Versicherung des Herrn L, welcher die Versuche durchgef\u00fchrt hat, vorgelegt haben \u2013 plausibel aufgezeigt, dass der von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin bei ihren Versuchen verwendete tTG-Antik\u00f6rper bei entsprechender Konzentration in verschiedenen ELISA-Tests unspezifisch binden kann. Die von ihnen vorgelegten Versuchsergebnisse zeigen insoweit, dass die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen ebenso wie andere Nicht-tTG-Platten unspezifisch binden k\u00f6nnen, also keine Immunreaktion anzeigen, die auf tTG spezifische Epitope zur\u00fcckgehen. Die Reaktionen der Nicht-tTG-Platten lagen zwischen 3 und 30 %, wobei Ausschl\u00e4ge selbst bei Platten sichtbar waren, die unter keinen Umst\u00e4nden tTG-spezifische Epitope aufweisen k\u00f6nnen (z.B. ASCA; Vaskulitis Screen oder Protein C).<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten haben zur Durchf\u00fchrung ihrer Tests insoweit einen tTG-Antik\u00f6rper von M sowie der Fa. N getestet. Neben Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen haben sie eine Vielzahl weiterer ELISA-Tests parallel untersucht, die nichts mit tTG oder Gliadin-tTG-Komplexen zu tun haben. Die Versuchsbedingungen wurden bei ihnen dabei so validiert, dass keine Absorbanzen \u00fcber 3,0 erreicht wurden.<\/p>\n

Durchgreifende Einw\u00e4nde gegen die von den Verf\u00fcgungsbeklagten durchgef\u00fchrten Tests hat die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin nicht vorgebracht. Soweit sie zun\u00e4chst eingewendet hat, die Verf\u00fcgungsbeklagten h\u00e4tten keine experimentellen Details mitgeteilt, haben die Beklagten mit Schriftsatz vom 19.08.2016 in dem parallelen Hauptsacheverfahren (4b O 161\/10) substantiiert zu der Versuchsdurchf\u00fchrung vorgetragen.<\/p>\n

3.
\n\u00dcberdies haben die Verf\u00fcgungsbeklagten auch durch eigene Versuchsans\u00e4tze plausibel aufgezeigt, dass mit Hilfe der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen tats\u00e4chlich keine Antik\u00f6rper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) nachgewiesen werden k\u00f6nnen. Eine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit f\u00fcr die Eignung der angegriffenen Tests zum Nachweis von tTG-Antik\u00f6rpern l\u00e4sst sich daher auch vor dem Hintergrund dieser Testergebnisse nicht feststellen.<\/p>\n

(1)
\nDie Verf\u00fcgungsbeklagten haben als Anlage CBH 1 die Ergebnisse eigener Kompetitionsversuche vorgelegt und als Mittel zur Glaubhaftmachung einen Scanausdruck einer eidesstattlichen Versicherung der die Versuche durchf\u00fchrenden Frau O vorgelegt. Diese Versuche zeigen jedenfalls nicht, dass die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen tTG-spezifische Antik\u00f6rper binden. Die vorgelegten Ergebnisse sind zwar nicht konsistent. Denn verschiedene Proben (cel 8, cel 20 auf Seite 1 und cel 12 auf Seite 2 der Anlage CBH 1) zeigen eine Reduzierung des optischen Signals, w\u00e4hrend andere Proben einen Anstieg in der Farbreaktion und damit der optischen Dichte (coel 4, coel 6, cel 4, cel 28, J3, i32 und i52) zeigen und wieder andere erst eine Reduktion und dann wieder eine Zunahme (cel 9) beziehungsweise erst eine Zunahme und dann eine Reduktion der Farbreaktion (i18) zeigen. Im Hinblick auf die konkreten Ergebnisse der Versuche wird auf die Anlage CBH 1 Bezug genommen. Gerade weil die von den Verf\u00fcgungsbeklagten gefundenen Ergebnisse \u2013 anders als bei tTG-Platten \u2013 nicht eindeutig sind, ergeben sich vor dem Hintergrund, dass es sich um biochemische Prozesse handelt, welche \u00fcblicherweise Abweichungen aufweisen k\u00f6nnen, dennoch Zweifel an den Versuchsergebnissen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten verwendeten bei der Durchf\u00fchrung ihrer Kompetitionstests Seren von Z\u00f6liakie-Patienten, die bei P k\u00e4uflich erworben wurden. Den verschiedenen Seren gaben sie sodann tTG als Kompetitor in folgenden Konzentrationen bei: 0,125 U\/ml, 0,25 U\/ml, 0,5 U\/ml und 1 U\/ml. F\u00fcr die h\u00f6chste Kompetitorkonzentration bedeutet dies nach dem Vortrag der Verf\u00fcgungsbeklagten ca. 330 \u00b5g\/ml und damit die dreifache Menge an Kompetitor, die die Beklagte gegen\u00fcber der Kl\u00e4gerin verwendet hat. Die Serumproben wurden anschlie\u00dfend mit jeder Konzentration des Kompetitors gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und anschlie\u00dfend in die Kavit\u00e4ten pipettiert. Als Referenzwert wurden Serumproben ohne Kompetitor verwendet.<\/p>\n

Auf der Grundlage auch dieser Tests kann eine Eignung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen zum Nachweis von Antik\u00f6rpern gegen tTG daher nicht festgestellt werden. Etwas anderes folgt insbesondere nicht aus dem Umstand, dass die eidesstattliche Versicherung der Frau O bis zum Schluss der m\u00fcndlichen Verhandlung nicht im Original, sondern lediglich als Scanausdruck vorlag. Denn schon eine per Telefax \u00fcbermittelte eidesstattliche Versicherung ist in den Verfahren der einstweiligen Verf\u00fcgung als rechtswirksam und damit als taugliches Beweismittel nach \u00a7 294 Abs. 1 ZPO anzusehen. Jede Telekopie gibt den Inhalt eines Schriftst\u00fcckes und die Unterschrift der das Schriftst\u00fcck unterzeichnenden Person einwandfrei und zuverl\u00e4ssig wieder. Denn hierdurch wird das Erscheinungsbild der Vorlage einschlie\u00dflich der Unterschrift originalgetreu wiedergegeben und am Empfangsort festgehalten. Hierdurch wird ein erh\u00f6htes Ma\u00df an Zuverl\u00e4ssigkeit der \u00dcbermittlung und eine gr\u00f6\u00dfere Sicherheit gegen unbefugten Gebrauch gew\u00e4hrleistet (BGH, NJW 1983, 1498). Vor diesem Hintergrund bestehen keine solchen durchgreifenden Bedenken gegen die Abgabe einer eidesstattlichen Versicherung per Telefax\/Scanausdruck, dass dieser keine Bedeutung beizumessen w\u00e4re.<\/p>\n

(2)
\nIm Rahmen der Duplik vom 19.08.2016 haben die Verf\u00fcgungsbeklagten sodann Versuchsergebnisse wiederholter Kompetitionstests dargestellt und die Richtigkeit der gefundenen Ergebnisse durch eine eidesstattliche Versicherung des Verf\u00fcgungsbeklagten zu 3 glaubhaft gemacht. Die Versuchsergebnisse zeigen \u2013 unter Ber\u00fccksichtigung \u00fcblicher Toleranzen \u2013 keine Verdr\u00e4ngung der detektierten Antik\u00f6rper bei der Zugabe von tTG.<\/p>\n

Der auf Seite 14 der Duplik eingeblendeten Graphik der Verf\u00fcgungsbeklagten, welche die Ergebnisse der von ihnen durchgef\u00fchrten Kompetitionstests wiedergibt, ist zu entnehmen, dass die optische Dichte sowohl bei der Versuchsdurchf\u00fchrung ohne Zugabe eines Kompetitors, als auch bei der Zugabe verschiedener Mengen an tTG (1 \uf06dg\/ml, 10 \uf06dg\/ml, 100 \uf06dg\/ml) unver\u00e4ndert bleibt. Hinsichtlich der konkreten Testergebnisse wird auf die nachfolgend eingeblendete Graphik Bezug genommen. Damit haben die Verf\u00fcgungsbeklagten plausibel aufgezeigt, dass es nicht zu einer Verdr\u00e4ngung der detektierten Antik\u00f6rper bei der Zugabe von tTG kommt und damit die Versuchsergebnisse der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin erheblich bestritten.
\nDie Verf\u00fcgungsbeklagten verwendeten nach ihrem Vortrag bei der Durchf\u00fchrung der Kompetitionstests Seren von bekannten und gut charakterisierten Patienten. Den verschiedenen Seren gaben sie sodann tTG als Kompetitor in folgenden Konzentrationen bei: 1 \uf06dg\/ml, 10 \uf06dg\/ml, 100 \uf06dg\/ml. Die Serumproben wurden anschlie\u00dfend mit jeder Konzentration des Kompetitors gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und anschlie\u00dfend in die Kavit\u00e4ten pipettiert. Als Referenzwert wurden Serumproben ohne Kompetitor verwendet.<\/p>\n

(3)
\nEbenso arbeiteten die Verf\u00fcgungsbeklagten die Versuche nach dem Protokoll in dem parallelen italienischen Verfahren mit anderen Konzentrationen nach (vgl. Protokolle zur Versuchsdurchf\u00fchrung CBH 9). Die Verf\u00fcgungsbeklagten haben insoweit anhand der von ihnen durchgef\u00fchrten Versuche mit einem polyklonalen Antik\u00f6rper gegen humane tTG aufgezeigt, dass dieser nicht an die Gliadin-tTG-Komplexe auf den Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen binden kann und sich derartige Antik\u00f6rper deshalb nicht mit der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform nachweisen lassen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten verwendeten bei den von ihnen durchgef\u00fchrten Versuchen zum einen eine Gliadin-tTG-Komplex-Platte und zum anderen eine tTG-Platte, die mit unterschiedlichen Konzentrationen eines polyklonalen Antik\u00f6rpers \u2013 also eines solchen, der mehrere Epitope auf dem tTG-Molek\u00fcl erkennen kann \u2013 inkubiert wurden.<\/p>\n

Die auf Seite 16 der im Hauptsacheverfahren eingereichten Duplik eingeblendete und nachstehend wiedergegebene Graphik der Verf\u00fcgungsbeklagten zeigt, dass die aufgebrachten Antik\u00f6rper bei Verwendung der tTG-Platte deutlich erkannt werden. Die Reaktion ist umso st\u00e4rker, je st\u00e4rker die Konzentration des aufgebrachten Antik\u00f6rpers ist. Demgegen\u00fcber zeigt die Gliadin-tTG-Komplex-Platte nur eine minimale Reaktion bei sehr hohen Antik\u00f6rperkonzentrationen, die nach unwidersprochen gebliebenem Vortrag der Verf\u00fcgungsbeklagten unspezifischer Natur ist. Auch diese Versuchsanordnung bietet damit Anhaltspunkte daf\u00fcr, dass die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen nicht auf tTG-Antik\u00f6rper reagieren, diese also nicht nachweisen, und begr\u00fcndet damit Zweifel an dem gegenteiligen Vortrag der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin.<\/p>\n

4.
\nAuch aufgrund der als Anlagen K 8a (S. 3) und K 13a (S. 1) vorgelegten Werbebrosch\u00fcren der Verf\u00fcgungsbeklagten zu 1 vermochte die Kammer nicht zu der \u00dcberzeugung zu gelangen, dass es wahrscheinlicher ist, dass die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen zum Nachweis von Antik\u00f6rpern gegen tTG geeignet sind, als das Gegenteil. Zwar hat die Verf\u00fcgungsbeklagte zu 1 in diesen Werbematerialien ausdr\u00fccklich angegeben, dass die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen in der Lage sind, drei verschiedene Arten von Antik\u00f6rpern, darunter auch Antik\u00f6rper gegen tTG, nachzuweisen. Die Verf\u00fcgungsbeklagten haben hierzu jedoch plausibel vorgetragen, dass der diesbez\u00fcgliche Hinweis in den Werbematerialien unzutreffend ist, da die wissenschaftlichen und technischen Zusammenh\u00e4nge zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Materialien noch nicht aufgearbeitet waren. Entsprechend findet sich auch in der Gebrauchsanweisung f\u00fcr die angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen kein Hinweis auf einen Nachweis von tTG-Antik\u00f6rpern, sondern vielmehr wird stets und ausschlie\u00dflich auf den Nachweis von Gliadin-tTG-Komplex-Antik\u00f6rper verwiesen (vgl. Zitat S. 2 der Duplik vom 19.08.2016 in dem parallelen Hauptsacheverfahren 4b O 161\/10, Bl. 142 der dortigen Akte).<\/p>\n

5.
\nSoweit beide Parteien zur Begr\u00fcndung der M\u00f6glichkeit\/fehlenden M\u00f6glichkeit des Nachweises von Antik\u00f6rpern gegen tTG mittels der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen auf wissenschaftliche Publikationen (vgl. Anlagen AST 12\/2, CBH 2, CBH 3) Bezug nehmen, beziehungsweise die Verf\u00fcgungsbeklagten wissenschaftliche Angaben dazu machen, warum der von ihnen als I bezeichnete Komplex nur I-spezifische Antik\u00f6rper und keine tTG-Antik\u00f6rper binden kann, fehlt es insoweit an klaren Belegen als Glaubhaftmachungsmitteln, aus denen die Kammer die feste \u00dcberzeugung f\u00fcr die eine oder die andere Beschaffenheit des Gliadin-tTG-Komplexes gewinnen k\u00f6nnte.<\/p>\n

6.
\nDa die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin schon nicht glaubhaft gemacht hat, dass mithilfe der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen IgA-Antik\u00f6rper gegen tTG nachgewiesen werden k\u00f6nnen, kann auch nicht festgestellt werden, dass ein Nachweis von IgG-Antik\u00f6rpern gegen tTG mittels der angegriffenen Ausf\u00fchrungsformen m\u00f6glich ist.
\nV.
\nDie Kostenentscheidung beruht auf \u00a7 91 ZPO.<\/p>\n

Die Entscheidung \u00fcber die vorl\u00e4ufige Vollstreckbarkeit folgt aus \u00a7 708 Nr. 6, 711 ZPO.<\/p>\n

Streitwert: 500.000,00 \u20ac<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

D\u00fcsseldorfer Entscheidungsnummer: 2572 Landgericht D\u00fcsseldorf Urteil vom 06. Oktober\u00a02016, Az.\u00a04b O 50\/16<\/p>\n","protected":false},"author":18,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[18,2],"tags":[],"class_list":["post-6588","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-18","category-lg-duesseldorf"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6588","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/18"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=6588"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6588\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6589,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/6588\/revisions\/6589"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=6588"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=6588"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=6588"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}