{"id":3516,"date":"2003-10-28T17:00:27","date_gmt":"2003-10-28T17:00:27","guid":{"rendered":"https:\/\/www3.hhu.de\/duesseldorfer-archiv\/?p=3516"},"modified":"2016-04-28T09:00:14","modified_gmt":"2016-04-28T09:00:14","slug":"4a-o-36202-screening-von-proteinen","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/d-prax.de\/?p=3516","title":{"rendered":"4a O 362\/02 – Screening von Proteinen"},"content":{"rendered":"

D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.:\u00a0 191<\/strong><\/p>\n

Landgericht D\u00fcsseldorf
\nUrteil vom 28. Oktober 2003, Az. 4a O 362\/02<\/p>\n

<\/p>\n

I.<\/p>\n

Die Beklagte wird verurteilt,<\/p>\n

es bei Meidung eines f\u00fcr jeden Fall der Zuwiderhandlung f\u00e4lligen Ordnungsgeldes von bis zu 250.000,- \u20ac, ersatzweise Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Wiederholungsfalle bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den Vorstandsmitgliedern der Beklagten zu vollstrecken ist, zu unterlassen,<\/p>\n

1.<\/p>\n

ein Verfahren durchzuf\u00fchren zur Bestimmung, ob ein Stoff ein Inhibitor oder Aktivator eines Proteins ist, dessen Vorkommen in einer Zelle als Reaktion eine \u00c4nderung in einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervor\u00adruft, die nicht die Menge des Proteins in der Zelle per se ist, wobei man<\/p>\n

a) eine erste Zelllinie bereitstellt, die das Protein \u00fcberproduziert und die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zeigt;<\/p>\n

b) eine zweite Zelllinie bereitstellt, die das Protein in geringerer Menge als die erste Zelllinie produziert oder die das Protein \u00fcberhaupt nicht produziert und die die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein in geringerem Ausma\u00df oder \u00fcberhaupt nicht zeigt;<\/p>\n

c) die erste und die zweite Zelllinie mit dem Stoff inkubiert, und<\/p>\n

d) die ph\u00e4notypische Reaktion der ersten Zelllinie auf den Stoff mit der ph\u00e4notypischen Reaktion der zweiten Zelllinie auf den Stoff vergleicht.<\/p>\n

2.<\/p>\n

eine Zelllinie, die ein ausgew\u00e4hltes Protein \u00fcberproduziert, in einem Verfahren wie unter I.1. definiert zu verwenden.<\/p>\n

3.<\/p>\n

ein Testkit herzustellen, zu gebrauchen oder zu besitzen, um damit eines der unter I.1. definierten Verfahren durchzuf\u00fchren, und das eine erste Zelllinie enth\u00e4lt, die ein Protein \u00fcberproduziert und eine ph\u00e4notypische Reaktion unter \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaften darauf zeigt.<\/p>\n

II.<\/p>\n

Die Kosten des Rechtsstreits tr\u00e4gt die Beklagte.<\/p>\n

III.<\/p>\n

Das Urteil ist f\u00fcr die Beklagte gegen Sicherheitsleistung in H\u00f6he von 2.000.000,- EUR vorl\u00e4ufig vollstreckbar. Die Sicherheit kann auch durch die unbedingte B\u00fcrgschaft einer im Gebiet der Europ\u00e4ischen Union ans\u00e4ssigen, als Zoll- und Steuerb\u00fcrgin zugelassenen Bank oder Sparkasse erbracht werden.<\/p>\n

Tatbestand:<\/p>\n

Der Kl\u00e4ger ist eingetragener Inhaber des europ\u00e4ischen Patentes 403 506 (Anlage K 1, nachfolgend: Klagepatent), dessen deutscher Teil unter der Registernummer 689 26 816 (Anlage K 2) bei dem Deutschen Patent- und Markenamt gef\u00fchrt wird. Das Klagepatent wurde am 9. Februar 1989 unter Inanspruchnahme der US-Priorit\u00e4t vom 10. Februar 1988 \u2013 US 154 206 \u2013 eingereicht und am 27. Dezember 1990 ver\u00f6ffentlicht. Das Deutsche Patent- und Markenamt ver\u00f6ffentlichte die deutsche \u00dcbersetzung des Klagepatentes, dessen Verfahrenssprache Englisch ist, am 9. Januar 1997. Das Klagepatent steht in Kraft und betrifft ein Screeningverfahren f\u00fcr Protein-Inhibitoren und \u2013Aktivatoren.<\/p>\n

Gegen das Klagepatent wurde von dritter Seite Einspruch eingelegt. Die Einspruchsabteilung hat mit Zwischenentscheid vom 26. April 2000 (Anlage B 17) das Klagepatent im Rahmen der mit der vorliegenden Klage geltend gemachten Anspr\u00fcche im Wesentlichen unver\u00e4ndert aufrechterhalten. Gegen die Entscheidung der Einspruchsabteilung haben die Einsprechenden Beschwerde eingelegt, welcher die Beklagte beigetreten ist und \u00fcber welche noch nicht entschieden worden ist.<\/p>\n

Der f\u00fcr den vorliegenden Rechtsstreit ma\u00dfgebliche Patentanspruch 3 hat in der durch die Einspruchsabteilung eingeschr\u00e4nkt aufrechter\u00adhaltenen Fas\u00adsung folgenden englischen Wortlaut:<\/p>\n

\u201eA method of determining whether a substance is an inhibitor or activator of a protein whose presence in a cell evokes a responsive change in a phenotypic characteristic other than the level of said protein in said cell per se, which comprises:<\/p>\n

a) providing a first cell line which overproduces said protein and exhibits said phenotypic response to the protein;<\/p>\n

b) providing a second cell line which produces the protein at a lower level than the first cell line, or does not produce the protein at all, and which exhibits said phenotypic response to the protein to a lesser degree or not at all;<\/p>\n

c) incubating the first and second cell line with the substance; and<\/p>\n

d) comparing the phenotypic response of the first cell line to the substance with the phenotypic response of the second cell line to the substance.\u201c<\/p>\n

In deutscher \u00dcbersetzung hat der eingeschr\u00e4nkt aufrecht erhaltene Patent\u00adanspruch 3 folgenden Wortlaut:<\/p>\n

\u201eVerfahren zur Bestimmung, ob ein Stoff ein Inhibitor oder ein Aktivator eines Proteins ist, dessen Vorkommen in einer Zelle als Reaktion eine \u00c4nderung in einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft zeigt, die nicht die Menge des Proteins in der Zelle per se betrifft, wobei man<\/p>\n

a) eine erste Zelllinie bereitstellt, die das Protein \u00fcberproduziert und die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zeigt;<\/p>\n

b) eine zweite Zelllinie bereitstellt, die das Protein in geringerer Menge als die erste Zelllinie produziert oder die das Protein \u00fcberhaupt nicht produziert und welche die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zu einem geringeren Ausma\u00df oder \u00fcberhaupt nicht zeigt;<\/p>\n

c) die erste und die zweite Zelllinie mit dem Stoff inkubiert; und<\/p>\n

d) die ph\u00e4notypische Reaktion der ersten Zelllinie auf den Stoff mit der ph\u00e4notypischen Reaktion der zweiten Zelllinie auf den Stoff vergleicht.\u201c<\/p>\n

Wegen der lediglich insbesondere geltend gemachten Patentanspr\u00fcche 11, 17, 18 und 22 wird auf den Wortlaut der Klagepatentschrift sowie deren \u00c4nderungen durch die Einspruchsabteilung (Anlage K 4 und K 4a) verwiesen.<\/p>\n

Der Kl\u00e4ger hat weltweit das Klagepatent sowie parallele ausl\u00e4ndische Patente an f\u00fchrende pharmazeutische Unternehmen lizenziert.<\/p>\n

Er vertritt die Auffassung, dass die Beklagte das Klagepatent in hundert\u00adtausenden von Versuchen verletzt habe, wie sich insbesondere an zwei Ver\u00f6ffentlichungen \u2013 Terstappen: Functional Analysis of Native and Recombinant Ion Channels Using a High-Capacity Nonradioactive Rubidium Efflux Assay in Analytical Biochemistry 272 (1999) 149 \u2013 155 (Anlage K 7. deutsche \u00dcbersetzung Anlage K 7a) und Becker et al.: Generation and Characterization of a Stable Soluble Guanylate Cyclase-Overexpressing CHO Cell Line in: Nitric Oxide: Biology and Chemistry Vol. 3, (1999) 55 \u2013 66 (Anlage K 8; deutsche \u00dcbersetzung Anlage K 8a) – der Beklagten zeige. Wegen des Inhalts der Ver\u00f6ffentlichungen wird auf die zur Gerichtsakte gereichten Ablichtungen Bezug genommen. Dass die Beklagte ein Verfahren nach dem Klagepatent ihren Versuchen zur Entwicklung neuer Wirkstoffe zugrunde gelegt habe, ergebe sich auch anhand der als Anlage K 9 vorgelegten Ver\u00f6ffentlichung von Stasch et al.: NO- and haem-independent activation of soluble guanylyl cyclase: molecular basis and cardiovascular implications of a new pharmacological principle in: British Journal of Pharmacology (2002) 136, 773 \u2013 783 (deutsche \u00dcbersetzung Anlage K 9a). Diese nehme auf die als Anlage K 8 vorgelegte Ver\u00f6ffentlichung Bezug.<\/p>\n

Der Kl\u00e4ger ist der Ansicht, dass es f\u00fcr die Verletzung des Verfahrens nach dem Klagepatent nicht darauf ankomme, ob die streitge\u00adgen\u00adst\u00e4ndliche ph\u00e4no\u00adtypische Eigenschaft mit dem Auge wahrzu\u00adneh\u00admen sei. Hierauf sei das Klagepatent nicht beschr\u00e4nkt. Auch seien von der Lehre nach dem Klagepatent nicht lediglich Eigenschaften um\u00adfasst, die dauerhafter Natur seien, sondern auch solche von lediglich transienter Dauer. Gegen eine Verletzung des Klagepatentes spreche auch nicht, dass die Beklagte im Hinblick auf ihre Wirkung \u2013 zumindest aus zellfreien System – bekannte Substanzen verwendet habe, da nicht die Ver\u00f6ffentlichung selbst die Patent\u00adver\u00adletzung darstelle, sondern die Nutzung des patent\u00adgem\u00e4\u00dfen Verfahrens in hunderttausenden von Wirkstoffscreenings.<\/p>\n

Der Kl\u00e4ger beantragt,<\/p>\n

zu erkennen, wie geschehen.<\/p>\n

Die Beklagte beantragt,<\/p>\n

die Klage abzuweisen,<\/p>\n

hilfsweise,<\/p>\n

den vorliegenden Rechtsstreit bis zur rechtskr\u00e4ftigen Erle\u00addigung der gegen das Klagepatent EP 403 506 eingelegten Ein\u00adspruchsbeschwerde gem\u00e4\u00df \u00a7 148 ZPO auszusetzen.<\/p>\n

Sie stellt eine Verletzung des Klagepatentes in Abrede. Der Kl\u00e4ger habe nicht nachgewiesen, dass die in den Ver\u00f6ffentlichungen darge\u00adstellten Verfahren von ihr zu Testzwecken neuer Wirksubstanzen heran\u00adgezogen worden seien. Der Hinweis auf hunderttausende von Untersuchungen sei zu pauschal.<\/p>\n

Aus den in Anlage K 7 bis K 9 vorgelegten Ver\u00f6ffentlichung ergebe sich auch keine Patentverletzung. Unter einer ph\u00e4notypischen Eigenschaften k\u00f6nnten nur mit dem blo\u00dfen Auge wahrnehmbare Eigenschaften verstanden werden und um solche handelte es sich nicht bei einer Untersuchung des Rubidium-Ausflusses sowie einer Messung des cGMP-Spiegels. Das Klagepatent gehe ersichtlich auch nicht von solchen ph\u00e4notypischen Eigenschaften aus, die lediglich transienter Natur seien und deren Nachweis nur durch eine Zerst\u00f6rung der Zelle erfolgen k\u00f6nne. Auch sei das Klagepatent auf die Untersuchung von Tumorzellen beschr\u00e4nkt. Die den Ver\u00f6ffentlichungen zugrunde liegenden Untersuchungen hingegen h\u00e4tten keinen Bezug zu der Untersuchung des Wachstums von Tumorzellen, sondern seien auf die Einrichtung einer neuen Zelllinie beschr\u00e4nkt und dienten nicht dem Medika\u00admenten\u00adscreening.<\/p>\n

Die Beklagte vertritt weiter die Auffassung, dass sie sich auf das Versuchsprivileg des \u00a7 11 Nr. 2 PatG berufen k\u00f6nne und erhebt zudem die Einrede der Verj\u00e4hrung; der Kl\u00e4ger habe mindestens seit dem 17. Oktober 1999 Kenntnis von den Handlungen der Beklagten gehabt.<\/p>\n

Der Kl\u00e4ger weist die Einrede der Verj\u00e4hrung zur\u00fcck. Die Beklagte habe nicht nachgewiesen, dass eine Kenntnis bereits mehr als drei Jahre vor Klage\u00aderhebung vorgelegen habe. Die Beklagte beschr\u00e4nke sich lediglich auf Vermutungen. Selbst wenn positive Kenntnis von den verletzungs\u00adbegr\u00fcndenden Umst\u00e4nden vorgelegen habe, sei die Verj\u00e4hrung durch die Verhandlungen der Parteien gehemmt gewesen. Auch sei eine Hemmung durch das Einspruchsverfahren eingetreten. W\u00e4hrend dieser Zeit habe der Kl\u00e4ger, da er sich nicht sicher \u00fcber den Umfang des Klagepatentes habe sein k\u00f6nnen, nicht gegen die Beklagte vorgehen k\u00f6nnen. Jedenfalls sei durch die Ver\u00f6ffentlichung nach der Anlage K 9, da es sich um eine neue Verletzungshandlung handle, einer neuer Lauf der Verj\u00e4hrungsfrist in Gang gesetzt worden.<\/p>\n

Wegen der weiteren Einzelheiten des Parteivorbringens wird auf den vorgetragenen Inhalt der beiderseitigen Schrifts\u00e4tze und der mit ihnen vorgelegten Urkunden und Anlagen Bezug genommen.<\/p>\n

Entscheidungsgr\u00fcnde:<\/p>\n

Die zul\u00e4ssige Klage ist begr\u00fcndet. Dem Kl\u00e4ger steht der geltend gemachte Unterlassungsanspruch nach Art. 64 EP\u00dc, \u00a7 139 PatG zu.<\/p>\n

I.<\/p>\n

Das Klagepatent betrifft ein allgemeines Screeningverfahren zur Entdeckung und Identifizierung sowohl von Inhibitoren als auch Aktivatoren von Enzymen, Rezeptoren und anderen Proteinen.<\/p>\n

Im Stand der Technik wurden eine Anzahl von Testsystemen zur Entdeckung von Modulatoren des Zellwachstums eingesetzt, insbe\u00adson\u00addere zur Suche nach Medikamenten gegen Krebs, die speziell f\u00fcr Krebs\u00adzellen toxisch sind, nicht jedoch f\u00fcr normale Zellen. Dazu wurden ver\u00adschiedene Ver\u00e4nderungen herangezogen, wobei die h\u00e4ufigsten Ver\u00ad\u00e4nderungen die Aufhebung des transfor\u00admierten Ph\u00e4notyps, signi\u00adfikante Ver\u00e4nderungen in der Zellmor\u00adphologie oder der Cytotoxizit\u00e4t waren.<\/p>\n

In vitro-Cytotoxizit\u00e4tstests \u2013 so die Klagepatentschrift – umfassen die Bestimmung zellul\u00e4rer Parameter, die auf die Hemmung des Zell\u00adwachs\u00adtums oder der Cytotoxizit\u00e4t hinweisen. Diese umfassen beispielsweise die Bestim\u00admung der Hemmung bestimmter Stoffwechselwege als Reaktion auf eine Behandlung mit cytotoxischen Mitteln. In der Durchf\u00fchrung sind diese Ver\u00adfahren jedoch kompliziert. Sie erfordern in einigen F\u00e4llen die Verwendung radio\u00adaktiver Tracer. Au\u00dferdem sind die Ergebnisse unspezifisch, da jedes die Wachstumseigenschaften von Zellen ver\u00e4ndernde Mittel in diesen Test\u00adsystem positive Ergebnisse zeigt.<\/p>\n

Es wurden im Stand der Technik auch Mittel bez\u00fcglich ihrer F\u00e4higkeit unter\u00adsucht, das Wachstum transformierter (krebsartiger) Zellen auf Weich\u00adagar zu hemmen. Dieses Verfahren basiert auf der Beobach\u00adtung von Freedman und Shin (1974), dass die Kolonie\u00adbildung von Zellen auf Weichagar der in vitro-Test ist, der die beste Basis f\u00fcr die Vorhersage ist, ob die Zellen eines Versuchstieres Tumore bilden. Die Durchf\u00fchrung dieses Verfahrens ist nach den Angaben der Klagepatentschrift relativ einfach, da das Koloniewachstum nach zwei oder mehreren Wochen im Allgemeinen ausreichend gro\u00df ist, so dass es mit dem blo\u00dfen Auge zu sehen ist. Die Auswertung der Ender\u00adgeb\u00adnisse kann daher entweder von einer technischen Laborkraft ohne umfassende Aus\u00adbildung in Gewebekulturen durchgef\u00fchrt werden oder durch ein automatisiertes Extinktions-Nachweissystem erfolgen. Wie der in-vitro-Cytotoxizit\u00e4tstest ist auch dieses Verfahren unspezifisch. Jedes das Zell\u00adwachstum auf irgendeine Weise hemmende Mittel zeigt in diesem Test\u00adsystem positive Ergebnisse, gleichg\u00fcltig, ob es das Protein von Interesse hemmt oder nicht, was das Klagepatent als nachteilig ansieht.<\/p>\n

Antimikrobielle in-vitro-Tests umfassen die Verwendung von Bakterien- oder Hefest\u00e4mmen, die als Testorganismen zum Screening verwendet werden. Bei diesem Verfahren wird der Bakterien- oder Hefestamm auf Platten mit Standardmedien gez\u00fcchtet. Potentielle Mittel werden an verschiedenen Stellen der Platte aufgetragen. Falls ein Mittel wachstums\u00adhemmende Eigen\u00adschaften aufweist, bildet sich auf der Platte an der Auftragungsstelle eine Klarzone, die sich aus der Unf\u00e4hig\u00adkeit des Teststammes zum Wachstum in diesem Bereich ergibt. Dieses Verfahren ist \u2013 so die Beschreibung des Klagepatentes \u2013 schnell und kann von einer technischen Laborkraft ohne umfassende Ausbildung in Gewebekulturverfahren durchgef\u00fchrt werden, wobei die Ergebnisse jedoch im allgemeinen unspezifisch sind, da gegen Bakterien- oder Hefe\u00adst\u00e4mme wirksame Mittel das Wachstum von S\u00e4ugerzellen h\u00e4ufig wirk\u00adsam beeinflussen (oder keinen Einfluss darauf aus\u00fcben).<\/p>\n

Weitere Screeningsysteme h\u00e4ngen von einer morphologischen Ver\u00e4n\u00adderung der Testzellen ab, die zur Bestimmung der Wirksamkeit eines be\u00adstimm\u00adten Mittels mit potentiellen Mitteln behandelt werden (Uehara et al., 1985). Dieses Ver\u00adfahren ist nach dem Stand der Technik das wirksamste Verfahren zur Ent\u00adwicklung spezifischer Mittel, die mit einem bestimmten Protein in Wechsel\u00adwirkung treten oder eine spezifische Eigenschaft von Zellen ver\u00e4ndern. Diese Screeningsysteme sind in der Praxis schwer anzuwenden, da die Wirkung jedes einzelnen Mittels auf die Morpho\u00adlogie der Testzellen mikroskopisch untersucht werden muss. Das Verfah\u00adren erfordert die Betrachtung der Zellen durch einen erfahrenen Wissen\u00adschaftler.<\/p>\n

Vor dem Hintergrund dieses Standes der Technik schl\u00e4gt das Klage\u00adpatent zur L\u00f6sung des technischen Problems (\u201eAufgabe\u201c) in seinem eingeschr\u00e4nkt aufrechterhaltenen Patentanspruch 3 ein Verfahren mit folgenden Merkmalen vor:<\/p>\n

1. Verfahren zur Bestimmung<\/p>\n

2. ob ein Stoff ein Inhibitor oder ein Aktivator eines Proteins ist<\/p>\n

3. dessen Vorkommen in einer Zelle als Reaktion eine \u00c4nderung in einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervorruft,<\/p>\n

4. die nicht die Menge des Proteins in der Zelle per se betrifft, wobei man<\/p>\n

5a. eine erste Zelllinie bereitstellt,<\/p>\n

5b. die das Protein \u00fcberproduziert<\/p>\n

5c. und die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zeigt;<\/p>\n

6a eine zweite Zelllinie bereitstellt,<\/p>\n

6b. die das Protein in geringerer Menge als die erste Zelllinie produziert oder die das Protein \u00fcberhaupt nicht produziert<\/p>\n

6c. und die die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein in geringerem Ausma\u00df oder \u00fcberhaupt nicht zeigt;<\/p>\n

7. die erste und die zweite Zelllinie mit dem Stoff inkubiert, und<\/p>\n

8. die ph\u00e4notypische Reaktion der ersten Zelllinie auf den Stoff mit der ph\u00e4notypischen Reaktion der zweiten Zelllinie auf den Stoff vergleicht.<\/p>\n

Das patentgem\u00e4\u00dfe Verfahren l\u00e4sst sich \u2013 nach den Angaben der Klagepatentschrift \u2013 ebenso schnell und einfach wie der Weichagar-Test durchf\u00fchren und ist dar\u00fcber hinaus spezifischer als der Morphologie-Test. Das erfindungsgem\u00e4\u00dfe Verfahren umfasst ent\u00adsprechend die Erzeugung einer Zelllinie, die zum Zwecke des Nachweises sowohl stimulierender als auch hemmender Mittel ver\u00e4ndert wurde, die f\u00fcr ein bestimmtes, Kultur- oder morphologische Eigenschaften der Zelle beeinflussendes Protein vollkommen spezifisch sind.<\/p>\n

Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, dass, falls es zu einer \u00dcber\u00adpro\u00adduktion eines in gewisser Weise an der Kontrolle des Zellwachs\u00adtums\u00adbeteiligten Proteins (nachfolgend das \u201eProtein von Interesse\u201c oder \u201ePOI\u201c) in Zellen kommt, POI aktivierende oder hemmende Arzneimittel zu ver\u00e4nderten Wachstumseigenschaften der Zellen f\u00fchren k\u00f6nnen. Die Empfindlichkeit der Zellen h\u00e4ngt von ihrer POI-Produktion ab, einem Ph\u00e4nomen, das in der Erfindung als \u201eabgestufte zellul\u00e4re Reaktion\u201c auf das pharmakologisch wirk\u00adsame Mittel bezeichnet wird (vgl. Anlage K 1 Seite 3 Zeile 1 f. und Anlage K 2 Seite 3 Abs. 5).<\/p>\n

Ph\u00e4notypische Eigenschaften sind nach der Beschreibung des Klage\u00adpatentes (Anlage K 1 Seite 4 Zeilen 41 ff. und Anlage K 2 Seite 8 Abs. 3 f.) vorzugsweise Kultur- oder morphologische Eigenschaften der Zelle. Kultur\u00adeigenschaften umfassen zum Wachstum erforderliche N\u00e4hrstoffe; N\u00e4hrstoffe, die, obwohl nicht zum Wachstum erforderlich, dennoch das Wachstum deutlich f\u00f6rdern, das Wachstum beeinflussende physikalische Bedingungen (Temperatur, pH-Wert, Gase in der Umgebung, osmotischer Zustand und Anker-Abh\u00e4ngigkeit oder Anker-Unabh\u00e4ngigkeit) und das Wachstum hem\u00admende oder die Zellen sogar abt\u00f6tende Stoffe, sind jedoch nicht darauf beschr\u00e4nkt. Morphologische Eigenschaften umfassen die Gr\u00f6\u00dfe und Form der Zellen, ihre Anordnung, Zelldifferenzierung und subzellul\u00e4ren Strukturen, sind jedoch nicht darauf beschr\u00e4nkt.<\/p>\n

II.<\/p>\n

Die von der Beklagten im Rahmen ihrer Ver\u00f6ffentlichung nach Anlage K 9 in Verbindung mit der Anlage K 8 beschriebenen Wirkstoff-Screenings machen von der Lehre nach dem Klagepatent Gebrauch.<\/p>\n

Zu den von Mitarbeitern der Beklagten durchgef\u00fchrten Versuchen der als Anlage K 8 vorgelegten Ver\u00f6ffentlichung \u201eGeneration and Characterization of a Stable Soluble Guanylate Cyclase-Overexpressing CHO Cell Line\u201c k\u00f6nnen folgende Feststellungen getroffen werden:<\/p>\n

Es wurde eine stabil transfizierte CHO-Zelllinie, die l\u00f6sliche Guanylatcyclase \u00fcberexprimierte, zur Charakterisierung verschiedener Aktivatortypen der l\u00f6slichen Guanylat\u00adcyclase (sGC) erzeugt. Polyklonale Antik\u00f6rper gegen beide Untereinheiten des Rattenenzyms wurden verwendet, um beide Unter\u00adeinheiten im Zytosol der transfizierten CHO-Zellen nachzuweisen. Die Wirkungen verschiedener Stickstoffmonoxid-donatoren wie SNP und DEA\/NO und insbesondere den direkten, NO-unabh\u00e4ngigen Stimulator der l\u00f6slichen Guanylatcyclase, 3\u2018-(5\u2018-Hydroxymethyl-2\u2018-furyl)-1-benzylindazol (YC-1) wurden im Hinblick auf die intrazellul\u00e4re Produktion von cyclischem Guanosin-3\u2018, 5\u2018-monophosphat (cGMP) untersucht. Es wurde festgestellt (vgl. Figur 3), dass DEA\/NO, SNP und YC-1 einen konzentrationsabh\u00e4ngigen intrazellul\u00e4ren cGMP-Anstieg induzierte mit maximaler Wirkung von 16-facher (DEA\/NO), 8-facher (SNP) bzw. 6-facher (YC-1) Stimulierung im Vergleich zu Kontrollen.<\/p>\n

Die Guanylatcyclase katalysiert die Biosynthese von cGMP aus Guano\u00adsintriphosphat (GTP). Durch die Bildung von cGMP als second-messenger spielt sGC eine wichtige Rolle bei verschiedenen physiologischen Verfahren, z.B. der Entspannung und Proliferierung der glatten Muskulatur, der Blutpl\u00e4ttchenaggregation und \u2013adh\u00e4sion und der neuronalen Transmission (vgl. Anlage K 8 Seite 55 rechte Spalte bis Umbruch Seite 56 linke Spalte und Anlage K 8a Seite 2 Abs. 2). In mehreren Studien erwies sich YC-1 als antithrombotisches Mittel, welches die Blutpl\u00e4ttchen\u00adaggregation und die Proliferation vaskul\u00e4rer glatter Muskelzellen inhibiert. YC-1 aktivierte sGC in vaskul\u00e4ren glatten Muskelzellen (VSMC) und induzierte die Vasorelaxation von zuvor kontraktierten freigelegten Endothelium-Ratten-Aortaringen, indem die intrazellul\u00e4ren cGMP-Spiegel angehoben wurden (vgl. Anlage K 8 Seite 56 linke Spalte und Anlage K 8a Seite 2 Umbruch Seite 3). Es wird weiter ausgef\u00fchrt, dass das Testen dieser neuen sGC-Aktivatortypen auf vaskul\u00e4re glatte Muskelzellen und Endothelzellen das Risiko umfasst, dass man das Endergebnis aus verschiedenen stimulatorischen Effekten auf die cGMP-Produktion beobachtet, welche durch eine direkte Wirkung auf sGC und eine durch die Wechselwirkung mit endogen produziertem NO erzeugte synergistische Wirkung vermittelt werden. Um die direkten Wirkungen auf sGC von NO-Donatoren und YC-1 in zellul\u00e4ren System zu untersuchen, wurden die potentiellen Wechselwirkungen von sGC mit YC-1 und endogen produziertem NO ausgeschlossen. Daf\u00fcr wurde eine gut eingef\u00fchrte und genau definierte Zelllinie ohne sGC und eNOS, wie die CHO-Zellen, f\u00fcr die Transfektion mit beiden Untereinheiten von Rattenlungen-sGC transfiziert, um eine Zelllinie zu erhalten, welche unabh\u00e4ngig von der prim\u00e4ren Zellkultur ist und sGC \u00fcber mehrere Passagen stabil exprimiert. An diesem Zellsystem wurde dann die Wirkung verschiedener Aktivatoren auf die sGC-Aktivierung anhand der Messung des Anstiegs des cGMP-Siegels, wie sich aus der nachfolgend abgebildeten Figur 3 ergibt, untersucht.<\/p>\n

Das vorstehend beschriebene Verfahren macht von der Lehre nach dem Patentanspruch 3 Gebrauch.<\/p>\n

Merkmal 1 und 2 des Klagepatentes sehen ein Verfahren zur Bestimmung vor, ob ein Stoff ein Inhibitor oder ein Aktivator eines Proteins ist. Der Begriff des Proteins stellt dabei den Oberbegriff f\u00fcr alle Proteinformen wie Enzymen, Rezeptoren und anderen Proteinformen dar (vgl. Anlage K 1 Seite 2 Zeile 8 und Anlage K 2 Seite 1 Abs. 1). Erst in Unteranspruch 13 erfolgt eine Konkre\u00adtisierung dahingehend, dass es sich um eine bestimmte Enzym\u00adklasse handeln soll.<\/p>\n

Entgegen der Auffassung der Beklagten ist das Klagepatent nicht auf Proteine beschr\u00e4nkt, die im Zusammenhang mit der Untersuchung von Tumor\u00adwachstum stehen. Aus der allgemeinen Fassung des Anspruchs\u00adwort\u00adlautes ergibt sich eine solche Einschr\u00e4nkung nicht. Erst in den Unter\u00adanspr\u00fcchen erfolgt eine Konkretisierung auf Proteine, die das Tumor\u00adwachstum betreffen bzw. Zellver\u00e4nderungen, die im Zusammenhang mit dem Tumorwachstum stehen.<\/p>\n

Auch anhand der Beschreibung des Klagepatentes gelangt der Fachmann nicht notwendigerweise zu der Auffassung, dass lediglich solche Proteine vom Schutz des Klagepatentes umfasst sein sollen, die im Zusammenhang mit dem Tumorwachstum stehen. Zwar geht das Klagepatent bei der Beschreibung des Standes der Technik vorwiegend auf solche Modulatoren (= Stoffe) von Zellsystemen ein, welche die Erforschung von Medikamenten gegen Krebs betreffen. Die Erw\u00e4hnung von Tumorzellsystemen erfolgt jedoch stets erst nach Beschreibung des allgemeinen erfindungsgem\u00e4\u00dfen Gedankens (vgl. u.a. Anlage K 1 Seite 5 Zeile 41 f. und Anlage K 2 Seite 12 Abs. 4), so dass der Fachmann keine Anhaltspunkte f\u00fcr eine etwaige Beschr\u00e4nkung des Klagepatentes hat. Es ist der Beklagten zwar zuzugeben, dass sich die Klagepatentschrift in ihrer allgemeinen Beschreibung sowie der Beschreibung bevorzugter Ausf\u00fchrungsformen vorwiegend mit Tumorzellen befasst. Ausgangspunkt f\u00fcr die Bestimmung des Schutzbereiches eines Patentes sind jedoch die Patentanspr\u00fcche. Die f\u00fcr die Auslegung relevanten Patentanspr\u00fcche geben keine Anhalts\u00adpunkte f\u00fcr eine Beschr\u00e4nkung des Klagepatentes auf Tumorzellen. Der f\u00fcr den vorliegenden Rechtsstreit ma\u00dfgebliche Patentanspruch 3 ist insoweit eindeutig.<\/p>\n

Das gem\u00e4\u00df der Anlage K 8 durchgef\u00fchrte Verfahren dient der Bestimmung, ob ein Stoff ein Inhibitor oder ein Aktivator eines Proteins ist. So wird bereits in der Einleitung der Ver\u00f6ffentlichung ausgef\u00fchrt (Anlage K 8 Seite 56 linke Spalte und Anlage K 8a Seite Zeilen 9 bis 12), dass, um die direkten Wirkungen von NO-Donatoren und YC-1 auf sGC in zellul\u00e4ren Systemen zu untersuchen, die potentiellen Wechselwirkungen von sGC mit YC-1 und endogen produzierten NO ausgeschlossen wurden, mithin eine Wirkun\u00adtersuchung von exogen zugegebenen Substanzen durchgef\u00fchrt wurde. Dass das Verfahren auch der Bestimmung neuer Aktivatoren auf die sGC dient, hat die Beklagte in der Ver\u00f6ffentlichung selbst ausgef\u00fchrt.<\/p>\n

\u201eTherefore, the aim of this study was to generate a valuable well-defined cellular system for the characterization of different types of sGC activators and their interactions on sGC and that could be used as a screening system for the search of new activators of the sGC.\u201c (Anlage K 8 Seite 56 rechte Spalte)<\/p>\n

\u201eDaher bestand das Ziel dieser Untersuchung darin, ein wertvolles, gut de\u00adfiniertes stabiles Zellsystem zur Untersuchung der verschiedenen Ar\u00adten sGC-Aktivatoren und deren Wechselwirkungen auf sGC zu erzeu\u00adgen, das als Screeningsystem f\u00fcr die Suche nach neuen Aktiva\u00adtoren f\u00fcr sGC verwendet werden kann.\u201c (Anlage K 8a Seite 3 Zeilen 25 bis 29).<\/p>\n

\u201eThus this study was performed to generate a new cell line for the characterization of the different types of sGC activators in a well cellular environment.\u201c (Anlage K 8 Seite 62 linke Spalte).<\/p>\n

\u201eDiese Studie wurde daher durchgef\u00fchrt, um eine neue Zelllinie zur Charakterisierung der verschiedenen sGC-Aktivatortypen in einer gut bekannten zellul\u00e4ren Umgebung zu erzeugen.\u201c (Anlage K 8a Seite 9 Zeilen 31 bis 33).<\/p>\n

\u201e\u201cWith this new tool we are able to establish a screening system for the search of new types of activators of the sGC.\u201c (Anlage K 8 Seite 64 rechte Spalte).<\/p>\n

\u201eMit diesem neuen Werkzeug sind wir in der Lage, ein Screeningsystem f\u00fcr die Suche nach neuen Arten von Aktivatoren der sGC zu erstellen.\u201c (Anlage K 8a Seite 12 Zeile 36 f.).<\/p>\n

Unabh\u00e4ngig f\u00fcr eine Verletzung der Merkmale 1 und 2 des Patentan\u00adspruches 3 ist, dass in dem nach Anlage K 8 beschriebenen Verfahren Sub\u00adstanzen verwendet wurden, deren Eigenschaft zur Stimulierung von sGC zumin\u00addest vermutet wurde. Denn die Beklagte hat selbst ausgef\u00fchrt, dass die Eigen\u00adschaften der untersuchten Substanzen zur Aktivierung der sGC in wissen\u00adschaftlichen Untersuchungen lediglich in zellfreien System festgestellt wurden.<\/p>\n

\u201eThe types of sGC activators known thus far, the NO donors, CO, as well as YC-1, are well studied in rude oder purified cell-free systems such as enzyme preparations, whereas well-established intact cell systems are lacking.\u201c (Anlage K 8 Seite 61 Umbruch Seite 62)<\/p>\n

\u201eDie bislang bekannten sGC-Aktivatortypen, die NO-Donatoren, CO, sowie YC-1 wurden in ungereinigten oder gereinigten zellfreien Sys\u00adtemen, wie Enzympr\u00e4paraten, gut untersucht, wohingegen gut etablier\u00adte intakte Zellsysteme fehlen.\u201c (Anlage K 8a Seite 9 Zeilen 28 bis 30)<\/p>\n

Insoweit kommt es auf die zwischen den Parteien im Zusammenhang mit der Anlage K 7 streitige Frage, ob auch Substanzen, deren Eigenschaft als Modulator eines POI bekannt ist, von dem Klagepatent umfasst sind, nicht an.<\/p>\n

Entgegen der Auffassung der Beklagten war das Ziel der durchgef\u00fchrten Versuche nach Anlage K 8 nicht lediglich die Etablierung einer Zelllinie, sondern diente auch der Untersuchung der Eigenschaften von aus zellfreien Systemen bekannten Aktivatoren der sGC. Denn wie sich aus den vorstehenden Zitaten \u2013 insbe\u00adsondere Anlage K 8 Seite 61 Umbruch Seite 62 und Anlage K 8a Seite 9 Zeilen 28 bis 30 \u2013 ergibt, war die Eigenschaft bestimmter Stoffe \u2013 hier NO Donatoren, CO und YC-1 in einem zellul\u00e4ren System noch nicht bekannt. Auch w\u00e4re ansonsten der Hinweis, dass die neue Zelllinie f\u00fcr die Charakterisierung verschiedener Typen von sGC Aktivatoren in zellul\u00e4rer Umgebung erzeugt wurde, obsolet.<\/p>\n

F\u00fcr die Benutzung des klagepatentgem\u00e4\u00dfen Verfahrens ist es auch nicht erforderlich, dass tats\u00e4chlich ein Screening mit unbekannten Substanzen durchgef\u00fchrt wird. Denn die Untersuchung einer Substanz gen\u00fcgt, um die patentgem\u00e4\u00dfe Lehre zu verwirklichen.<\/p>\n

Eine Benutzung der Merkmale 1 und 2 durch das in der Anlage K 8 beschriebene Verfahren liegt daher vor.<\/p>\n

Nach Merkmal 3 und 4 soll das Vorkommen des Proteins in einer Zelle als Reaktion eine \u00c4nderung in einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervorrufen, die nicht die Menge des Proteins in der Zelle per se betrifft. Zwischen den Parteien steht im Streit, was unter einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft zu verstehen ist. W\u00e4hrend die Beklagte die Auffassung vertritt, dass hierunter aus der Sicht eines Durchschnittsfachmanns nur Kultur- oder morpho\u00adlogische Eigenschaften einer Zelle zu verstehen sind, die auf Dauer vorhanden und mit dem blo\u00dfen Auge zu erkennen sind, ist der Kl\u00e4ger der Ansicht, dass unter einer solchen Eigenschaft grunds\u00e4tzlich jede f\u00fcr das Protein charakteristische Eigenschaft zu verstehen ist, wobei es nicht darauf ankommt, ob diese lediglich transient und f\u00fcr das blo\u00dfe Auge nicht zu erkennen ist.<\/p>\n

Die Auffassung des Kl\u00e4gers ist zutreffend. Ein Durchschnittsfachmann versteht unter einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft im Sinne des Klagepatentes solche Eigenschaften, die f\u00fcr ein Protein charakteristisch sind. Weitere Voraussetzungen m\u00fcssen hingegen nicht vorliegen. Allgemein wird unter einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft eine Eigenschaft verstanden, die von ihrem \u00e4u\u00dferen Erscheinungsbild her festgestellt werden kann. Das ist insbesondere bei genotypischen Eigenschaften nicht der Fall. Nach Merkmal 4 ist es zudem ausgeschlossen, dass die Menge des Proteins in der Zelle per se als ph\u00e4notypische Eigenschaft angesehen wird.<\/p>\n

Gegen das vorstehende Verst\u00e4ndnis des Begriffs der ph\u00e4notypischen Eigenschaft kann nicht die Beschreibung des Klagepatentes angef\u00fchrt werden. Zwar wird in der Beschreibung (Anlage K 1 Seite 2 Zeilen 42 47 und Anlage K 2 Seite 3 Abs. 1) als n\u00e4chstliegender Stand der Technik auf ein Screeningsystem hingewiesen, das von einer morphologischen Ver\u00e4nderung der Testzellen abh\u00e4ngt (Uehara et al., 1985). An diesem Stand der Technik wird kritisiert, dass diese Screeningsysteme nur sehr schwer anzuwenden sind, weil die Wirkung jedes einzelnen Mittels auf die Morphologie der Testzellen mikroskopisch untersucht werden muss. Zudem wird in der Klagepatentschrift ausgef\u00fchrt, dass die Erfindung auf der Beo\u00adbach\u00adtung beruht, dass, falls es zu einer \u00dcberproduktion eines in gewisser Weise an der Kontrolle des Zellwachstums beteiligten Proteins in Zellen kommt, das Protein aktivierende oder hemmende Arzneimittel zu ver\u00e4n\u00adderten zu ver\u00e4n\u00adderten Wachstumseigenschaften der Zelle f\u00fchren k\u00f6nnen.<\/p>\n

Die Beschreibung des Klagepatentes legt sich jedoch an anderen Stellen ausdr\u00fccklich nicht auf Kultur- oder morphologische Eigenschaften fest. Nach der Beschreibung der Erfindung (Anlage K 1 Seite 4 Zeilen 41 bis 43 und Anlage K 2 Seite 8) kann jede beliebige Eigenschaft der Zelle gemessen werden, die durch Expression des interessierenden Proteins beeinflusst wird. So wird ausgef\u00fchrt, dass die ph\u00e4notypische Eigenschaft \u201evorzugsweise\u201c eine \u201eKultur\u201c- oder \u201emorphologische\u201c Eigenschaft der Zelle ist. Das Klagepatent definiert diese Begriffe dann wie folgt: Kultureigenschaften umfassen zum Wachstum erforderliche N\u00e4hrstoffe, N\u00e4hrstoffe, die, obwohl nicht zum Wachstum erforderlich, dennoch das Wachstum deutlich f\u00f6rdern, das Wachstum beeinflussende physikalische Bedingungen (Temperatur, pH-Wert, Gase in der Umgebung, osmotischer Zustand und Anker-Abh\u00e4ngigkeit oder Anker-Unabh\u00e4ngigkeit) und das Wachstum hemmender oder die Zellen sogar abt\u00f6tende Stoffe, sind jedoch nicht darauf beschr\u00e4nkt. Morphologische Eigenschaften umfassen nach der Definition der Klagepatentschrift, die Gr\u00f6\u00dfe und Form der Zellen, ihre Anordnung, Zelldifferenzierung und sub\u00adzellul\u00e4ren Strukturen, sind jedoch nicht darauf beschr\u00e4nkt. Ph\u00e4notypische Ver\u00e4nderungen, die sich mit blo\u00dfem Auge beobachten lassen, sind von besonderem Interesse, stellen mithin bevorzugte Ausf\u00fchrungsformen dar. Dass steht im Einklang mit Unteranspruch 5, in dem festgelegt wird, dass die Reaktion eine \u00c4nderung in einer Kultur- oder morphologischen Eigenschaft der Zelle ist.<\/p>\n

Der Fachmann versteht daher nach seinem technisch-funktionalen Verst\u00e4nd\u00adnis unter ph\u00e4notypischen Eigenschaften solche Eigenschaften, die mit dem Protein von Interesse in einem unmittelbaren Zusammenhang stehen, mit diesem korrelieren und messbar sind. Hierf\u00fcr ist jedoch nicht erforderlich, dass es sich um Kultur- oder morphologische Eigenschaften handelt. Es ist auch nicht erforderlich, dass es sich um \u201emit dem blo\u00dfen Auge\u201c erkennbare Eigenschaften handelt. So wird zwar in der Beschreibung ausgef\u00fchrt (Anlage K 1 Seite 4 Zeile 53 und Anlage K 2 Seite 9 Abs. 4), dass es von besonderem Interesse sei, ph\u00e4notypische Ver\u00e4nderungen mit dem blo\u00dfen Auge zu erkennen. Eine entsprechende Beschr\u00e4nkung findet sich jedoch nicht in dem ma\u00dfgeblichen Patentanspruch 3, sondern erst in dem Unteranspruch 4. Zwar m\u00f6gen mit dem Auge erkennbare Eigenschaften bevorzugt sein und auch bei der Erforschung von Tumorzellen beobachtbar sein. Das Klagepatent ist jedoch nicht auf POI\u2019s beschr\u00e4nkt, die in Zusammenhang mit Tumorerregern stehen, sondern wie sich aus dem Gebiet der Erfindung ergibt, auf alle Inhibitoren und Aktivatoren von Enzymen, Rezeptoren und anderen Proteinen. Auch das Klagepatent selbst beschreibt nicht nur mit dem blo\u00dfen Auge erkennbare Eigenschaften, da unter Kultureigenschaften auch solche Eigenschaften verstehen werden, wie die Temperatur, der pH-Wert u.a., also nicht mit dem blo\u00dfen Auge erkennbare Eigenschaften. Auch wird in einem von der Klagepatentschrift beschriebenen Verfahren eine Extinktionsmessung durchgef\u00fchrt (Anlage K 1 Seite 7 Zeilen 45 ff. und Anlage K 2, Seite 18 Abs. 1), dessen Ergebnis sich auch nicht mit dem blo\u00dfen Auge erkennen lie\u00df.<\/p>\n

Eine ph\u00e4notypische Eigenschaft im Sinne des Klagepatentes setzt nicht voraus, dass diese dauerhaft vorhandenen ist im Gegensatz zu einer lediglich transienten Eigenschaft. Denn ph\u00e4notypische Eigenschaften entstehen, wie f\u00fcr einen Fachmann ohne weiteres ersichtlich, unter physio\u00adlogischen Voraussetzungen erst bei Vorliegen der geeigneten Bedin\u00adgungen. Auch bei den von der Klagepatentschrift angegeben Kultureigen\u00adschaften handelt es sich nicht um solche dauerhafter Natur. Denn der pH-Wert und die Temperatur sind auch nicht dauerhaft, sondern h\u00e4ngen von den Umgebungsbedingungen ab und k\u00f6nnen sich je nach Zusammensetzung der Zelle ohne weiteres ver\u00e4ndern.<\/p>\n

F\u00fcr das obige Verst\u00e4ndnis einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft spricht auch der Umstand, dass Gegenstand des Proteins von Interesse auch Enzyme sein k\u00f6nnen, die im Hinblick auf ihre Funktion als Biokatalysatoren, Reaktionen katalysieren. Eine Katalyse kann jedoch erst stattfinden, wenn die notwen\u00addigen Reaktionssubstrate vorhanden sind. Ohne deren Anwesenheit kann es auch nicht zu einer wahrnehmbaren und vor allen Dingen sichtbaren Ver\u00e4nderung der Zelle kommen, so dass eine Enzym\u00fcberexpression und eine entsprechende Aktivierung ohne Vorliegen der entsprechenden Edukte nicht notwendigerweise zu einer Ver\u00e4nderung der Zelle f\u00fchrt.<\/p>\n

Soweit die Beklagte auf die Entscheidung vom 12. November (Anlage B 5) des District Court of Delaware in dem zwischen den Parteien gef\u00fchrten US-amerikanischen Verfahren verweist, wo ausgef\u00fchrt wurde, dass unter einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft nur solche dauerhafter Natur verstanden werden k\u00f6nnten, da hiervon lediglich Kultur- oder morphologische Eigenschaften umfasst seien, f\u00fchrt dies zu keinem anderen Verst\u00e4ndnis, da die n\u00e4heren Umst\u00e4nde, die zu einer solchen Bewertung gef\u00fchrt haben, nicht bekannt sind.<\/p>\n

Bei dem Verfahren, welches in der Anlage K 8 beschrieben wird, werden neben nativen CHO-Zellen, welche die sGC nicht \u00fcberproduzieren auch rekombinante Zellen verwendet. Die rekombinanten Zellen bilden im Gegensatz zu den nativen Zellen bei entsprechender Aktivierung cGMP als Katalyseprodukt der sGC bei Vorliegen entsprechender Reaktions\u00adbedingungen und Substrate. Die Bildung von cGMP stellt eine ph\u00e4notypische Eigenschaft des sGC dar. Zwar handelt es sich hierbei lediglich um ein von der sGC katalysiertes Reaktionsprodukt, welches nicht dauerhaft vorhanden ist, sondern von der Phosphodiesterase abgebaut wird. Es ist jedoch – wie ausgef\u00fchrt \u2013 f\u00fcr das Vorliegen einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft nicht erforderlich, dass es sich um eine dauerhafte Eigenschaft handelt.<\/p>\n

Diese ph\u00e4notypische Eigenschaft \u2013 Bildung von cGMP \u2013 wurde von der Beklagten f\u00fcr die Untersuchung der verschiedenen Aktivatoren auch herangezogen. Anhand der vorstehend abgebildeten Figur 3 l\u00e4sst sich erkennen, dass die Menge an cGMP gemessen wurde, um die unterschiedliche Aktivierung der untersuchten Stoffe zu messen.<\/p>\n

Nach Merkmal 5 wird eine erste Zelle bereitgestellt, die das Protein \u00fcberexprimiert und die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zeigt. F\u00fcr eine Verwirklichung dieses Merkmals ist es nicht erforderlich, dass bereits die \u00dcberexpression des POI zu einer \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft f\u00fchrt. Ma\u00dfgeblich ist lediglich die Kenntnis der ph\u00e4notypischen Eigenschaft im Zusammenhang mit dem Protein von Interesse, welches \u00fcberexprimiert wird und deren \u00c4nderung. Das Klagepatent setzt nicht voraus, dass bereits die \u00dcberexpression des POI in der Zelle als Reaktion eine \u00c4nderung in einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervorruft. Der Wortlaut des Patentanspruchs 3 macht insofern keine Angaben. Denn nach Merkmal 3 des Patentanspruchs 3 soll das Vorkommen des \u00fcberexprimierten Proteins in der Zelle eine \u00c4nderung in der ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervorrufen, womit jedoch noch nicht gesagt ist, dass dies unmittelbar erfolgen soll. Denn das Klagepatent selbst weist bei der Beschreibung einer bevorzugten Ausf\u00fchrungsform darauf hin (Anlage K 1 Seite 5 Zeile 18 und Anlage K 2 Seite 10 Abs. 4), dass die Wirtszellen als Folge der erh\u00f6hten POI-Produktion eine leicht zu beobachtende ph\u00e4no\u00adtypische Ver\u00e4nderung zeigen sollen; diese Reaktion sollte auch vorzugs\u00adweise der produzierten POI-Menge proportional sein. Jedoch sollen die Zellen die gew\u00fcnschte ph\u00e4notypische Reaktion nicht spontan zeigen. Ein Unterschied der ph\u00e4notypischen Eigenschaft zwischen den Zelllinien vor Zugabe des entsprechenden Modulators muss daher nicht vorhanden sein, wie sich auch aus der Tabelle 3 des Klagepatentes ergibt. Dort wurden auch lediglich relative \u00c4nderungen des Wachstums auf Agar nach Zugabe eines Inhibitors gemessen. Um diese relative \u00c4nderung nachweisen zu k\u00f6nnen bedarf es lediglich einer Kontrollzelllinie, die die ph\u00e4notypische Eigenschaft nicht oder nur in geringem Umgang zeigt. Dem l\u00e4sst sich entnehmen, dass die \u00dcberexpression nicht notwendigerweise eine sofortige Ver\u00e4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft zur Folge haben muss. Dies ist auch vor dem Hintergrund nachvollziehbar, dass auch Enzyme POI\u2019s sein k\u00f6nnen, die ohne Vorliegen der entsprechenden Reaktionsedukte keine Reaktionen kataly\u00adsieren. F\u00fcr den Fachmann ist ersichtlich, dass es f\u00fcr eine praktische Verwertbarkeit des Versuchsaufbaus lediglich darauf ankommt, dass eine Ver\u00e4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft zu messen ist. Hierf\u00fcr muss lediglich eine ph\u00e4notypische Eigenschaft im Zusammen\u00adhang mit dem Protein von Interesse vorher festgelegt werden, deren Ver\u00e4nderung im Rahmen der Anwendung des Testverfahrens zu ber\u00fccksichtigen und die f\u00fcr das POI charakteristisch ist.<\/p>\n

In dem Verfahren nach Anlage K 8 wird mit der rekombinanten CHO-Zelllinie eine Zelllinie bereitgestellt, die das Protein von Interesse \u00fcberexprimiert und die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zeigt. So ist in der Ver\u00f6ffent\u00adlichung von einer \u201eTransfection of CHO cells\u201c bzw. \u201eTransfektion von CHO-Zellen\u201c die Rede. Unter \u201eMaterials and methods\u201c bzw. \u201eMaterial und Methoden\u201c wird beschrieben, wie die rekombinante Zelle hergestellt wurde, welche die sGC \u00fcberexprimiert (vgl. Anlage K 8 Seite 56 rechte Spalte und Anlage K 8a Seite 3 Zeilen 33 ff.).<\/p>\n

Nach Merkmal 6 soll eine zweite Zelle bereitgestellt werden, die das Protein in geringerer Menge als die erste Zelle produziert oder die das Protein \u00fcberhaupt nicht produziert und die die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein in geringerem Ausma\u00df oder \u00fcberhaupt nicht zeigt. Eine solche zweite Zelllinie \u2013 Kontrollzelllinie \u2013 ist vorhanden. Neben der rekombinanten Zelllinie wurde eine native Zelllinie als \u201eCHO control cells\u201c (vgl. Figur 3) verwendet, die die sGC nicht \u00fcberexprimiert. Die native Zelllinie wurde parallel zu der rekombinanten Zelllinie den gleichen Versuchsbedingungen ausgesetzt und wies einen wesentlich verminderten cGMP-Spiegel auf. So wird in der Ver\u00f6ffentlichung beschrieben:<\/p>\n

\u201eIn CHO control cells the basal intracellular cGMP level (20.9 fmol cGMP\/well = 174 fmol\/106 cells) was significantly (P < 0.05, n = 6) lower than the basal cGMP level of sGC-transfected CHO cells (27.5 fmol cGMP\/well = 229 fmol\/106 cells).\u201c (Anlage K 8 Seite 60 rechte Spalte)<\/p>\n

\u201eIn CHO-Kontrollzellen war der intrazellul\u00e4re cGMP-Grundspiegel (20.9 fmol cGMP\/well = 174 fmol\/106 Zellen) signifikant (P < 0.05, n = 6) niedriger als der cGMP-Grundspiegel von sGC-transfizierten CHO-Zellen (27.5 fmol cGMP\/well = 229 fmol\/106 Zellen).\u201c (Anlage K 8a Seite 8 Zeilen 32 bis 35)<\/p>\n

Unerheblich ist, dass \u2013 wie aus Figur 3 ersichtlich \u2013 unter Basalbedingungen kein wesentlicher Unterschied in der cGMP-Produktion zwischen den beiden Zelllinien besteht. Denn es ist lediglich die \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft in der \u00fcberexprimierenden Zelllinie im Vergleich zu einer Kontrollzelllinie von Interesse. Um eine solche Kontrollzelllinie handelt es sich bei den nativen CHO-Zellen, da diese die sGC nicht \u00fcberexprimiert.<\/p>\n

Nach Merkmal 7 und 8 werden die beiden Zelllinien mit dem Stoff inkubiert und die ph\u00e4notypische Reaktion der ersten Zelllinie auf den Stoff mit der ph\u00e4notypischen Reaktion der zweiten Zelllinie auf den Stoff verglichen.<\/p>\n

Auf Seite 60 der Ver\u00f6ffentlichung K 8 (Seite 8 der Anlage K 8a) wird beschrieben, dass beide Zellsysteme mit den potentiellen Aktivatoren inkubiert wurden. W\u00e4hrend bei den rekombinanten Zellen nach Zugabe dieser Stoffe ein deutlich erh\u00f6hter Spiegel an gebildetem cGMP zu beobachten ist, l\u00e4sst sich dies bei den nativen Zellen nicht erkennen. Vielmehr l\u00e4sst sich der Figur 3 entnehmen, dass der Basalwert an cGMP in den Kontrollzellen nahezu unver\u00e4ndert blieb. In der Anlage K 8 werden somit eine erste Zelle als auch eine zweite Zelle mit einem Stoff inkubiert und die ph\u00e4notypischen Reaktionen der beiden Zelllinien miteinander verglichen.<\/p>\n

Dass zum Nachweis des cGMP-Spiegels die Zelle zerst\u00f6rt (= lysiert) werden muss, schlie\u00dft eine Patentverletzung nicht aus. Denn nach dem vorstehend beschriebenen Verst\u00e4ndnis der ph\u00e4notypischen Eigenschaften steht die Zerst\u00f6rung der Zelle zum Nachweis das Vorliegen einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft nicht entgegen. Das Klagepatent macht keine Angaben dazu, wie die ph\u00e4notypischen Eigenschaften zu messen sind. Au\u00dferdem soll mit einem Assay auf zellul\u00e4rer Basis lediglich das Reaktionsverhalten in zellul\u00e4rer Umgebung nachgewiesen werden. Wenn eine \u00c4nderung und damit ein Nachweis erfolgt ist, besteht f\u00fcr den Erhalt der Zelle keine Veranlassung mehr, so dass die Messungen auch unter Zerst\u00f6rung der Zelle durchgef\u00fchrt werden k\u00f6nnen.<\/p>\n

Die Beklagte beschreibt damit ein Verfahren zur Bestimmung, ob ein Stoff ein Aktivator der l\u00f6slichen Guanylatcyclase ist.<\/p>\n

Dem steht auch nicht das von den Beklagten als Anlage B 16 vorgelegte Privatgutachten vom 8. August 2003 des Herrn Prof. Dr. Hofmann von dem Institut f\u00fcr Pharmakologie und Toxikologie der Technischen Universit\u00e4t M\u00fcnchen entgegen. Denn die in dem Gutachten getroffenen Feststellungen k\u00f6nnen nicht ohne weiteres zugrunde gelegt werden, da der Privatgutachter, ohne n\u00e4her auf die Klagepatentschrift einzugehen, davon ausgegangen ist, dass unter ph\u00e4notypischen Eigenschaften lediglich solche Eigenschaften eines Proteins zu verstehen sind, die mit dem blo\u00dfen Auge erkennbar sind. Mit der Frage, ob ein Fachmann auch ein anderes Verst\u00e4ndnis haben k\u00f6nnte, hat er sich nicht auseinandergesetzt. Er hat als Definition der ph\u00e4notypischen Eigenschaft lediglich das Wachstum und die Morphologie der Zellen herangezogen, jedoch nicht ber\u00fccksichtigt, dass es sich hierbei lediglich um nach dem Klagepatent bevorzugte Ausf\u00fchrungs\u00adformen handelt. Gerade vor dem Hintergrund seiner eigenen Aussage, dass es in der Wissenschaft keinen exakt feststehenden Begriff der ph\u00e4notypischen Eigenschaft gibt, w\u00e4re dies jedoch erforderlich gewesen. Der Gutachter ist auch v\u00f6llig selbstverst\u00e4ndlich davon ausgegangen, dass unter die Lehre nach dem Klagepatent lediglich unbekannte Modulatoren fallen sollen und hat weiterhin ohne n\u00e4here Begr\u00fcndung behauptet, dass beide Ver\u00f6ffentlichungen lediglich dem Zweck dienten neue Zelllinien zur Verf\u00fcgung zu stellen. Ein Antwort auf die Frage, was dann f\u00fcr ein Zusammenhang zu dem dort angesprochenen Medikamentenscreening besteht, hat er jedoch nicht gegeben.<\/p>\n

Die Beklagte hat gegen\u00fcber dem von dem Kl\u00e4ger geltend gemachten Unterlassungsanspruch die Einrede der Verj\u00e4hrung erhoben, weil der Kl\u00e4ger von den im Zusammenhang mit der Anlage K 8 behaupteten Verletzungs\u00adhandlungen sp\u00e4testens seit dem 17.10.1999 und damit bereits drei Jahre vor Klageeinreichung Kenntnis erlangt habe. Das ergebe sich aus dem als Anlage B 10 eingereichten Schreiben vom 28.10.1999, in dem die anwaltlichen Vertreter des vormaligen Unternehmens des Kl\u00e4gers der Beklagten – unter Berufung auch auf die Anlage K 8 – eine Lizenz an dem Klagepatent angeboten h\u00e4tten.<\/p>\n

Ob der von der Beklagten erhobene Verj\u00e4hrungseinwand begr\u00fcndet ist, bedarf keiner abschlie\u00dfenden Entscheidung. Denn selbst wenn dies zugunsten der Beklagten unterstellt wird, ist damit der mit der Klage geltend gemachte Unterlassungsanspruch nicht verj\u00e4hrt. Die Beklagte hat das in Anlage K 8 beschriebene Verfahren, welches Gebrauch von dem Verfahren nach dem Klagepatent macht, f\u00fcr Unter\u00adsuchungen unbekannter Modulatoren der sGC auch nach dem 17.10.1999 benutzt, so dass die den geltend gemachten Unterlassungsanspruch begr\u00fcndende Wiederholungsgefahr in nicht verj\u00e4hrter Zeit neu entstanden ist.<\/p>\n

Das ergibt sich aus der Ver\u00f6ffentlichung von Mitarbeitern der Beklagten nach Anlage K 9 (Stasch et al. \u201eNO- and haem-independent activation of soluble guanylyl cyclase: molecular basis and cardiovascular implications of a new pharmacological principle\u201c, in: British Journal of Pharmacology (2002) 136, 773 \u2013 783; deutsche \u00dcbersetzung Anlage K 9a: \u201eNO- und H\u00e4m-unabh\u00e4ngige Aktivierung der l\u00f6slichen Guanylylcyclase: Molekulare Grundlage und Bedeutungen eines neuen pharmakologischen Prinzips f\u00fcr die Herz-Kreislauf-Therapie“), in der die Identifizierung einer neuen Klasse von Aktivatoren beschrieben wird. Die Beklagte hat dort ausgef\u00fchrt, dass Untersuchungen an l\u00f6slicher Guanylat\u00adcyclase bzw. deren Aktivierung durchgef\u00fchrt wurden. So wurde durch ein Screening mit einem hohen Durchsatz herausgefunden, dass die Substanz BAY 58-2667, eine Aminodicarbons\u00e4ure, sGC in einer NO-unabh\u00e4ngigen Weise wirksam aktiviert. Es wurden gefunden, dass BAY 58-2667 im Gegensatz zu NO, YC-1 und BAY 41-2272 die sGC aktiviert. Dieses Ergebnis wurde mit Hilfe des Verfahrens, welches in Anlage K 8 beschrieben wurde und von der Lehre nach dem Klagepatent gebraucht macht, gefunden. Im Rahmen der Einleitung der Studie wird ausgef\u00fchrt, dass der NO\/cGMP-Weg f\u00fcr viele physiologische Prozesse wie Vasodilatation, Neurotransmission und Blutpl\u00e4ttchenaggregation von Relevanz ist. So wurde in der Vergangenheit die Pathogenese verschiedener Erkrankungszust\u00e4nde, insbesondere des kardiovaskul\u00e4ren Systems, mit einer unpassenden Aktivierung der sGC in Verbindung gebracht. Aktivatoren der sGC seien daher sehr gefragt, sowohl als pharmakologische Werkzeuge, um den NO\/cGMP-Weg zu untersuchen, als auch als potentielle Therapeutika. Hieraus ergibt sich, dass es das Ziel der Untersuchungen war, zu bestimmen, ob eine bestimmte Substanz ein Aktivator eines Proteins, hier der sGC, ist.<\/p>\n

In der Ver\u00f6ffentlichung wird weiter auf von anderen Autoren beschriebene Aktivatoren der sGC hingewiesen, und ausgef\u00fchrt, dass:<\/p>\n

\u201eVery recently, the pharmacological in vitro and in vivo profile of a novel NO-independent sGC stimulator BAY 41-8543 which is structurally related to BAY 41-2272 has been described (Stasch et al., 2002 a, b)\u201c. (Anlage K 9 Seite 774 linke Spalte)<\/p>\n

\u201eVor kurzem wurde das pharmakologische in vitro- und in vivo-Profil eines neuen NO-unabh\u00e4ngigen sGC-Stimulators BAY 41-8543 be\u00adschrie\u00adben, welcher strukturell mit BAY 41-2272 verwandt ist (Stasch et al., 2002 a, b)\u201c. (Anlage K 9a Seite 3 Zeilen 27 bis 30).<\/p>\n

Daran anschlie\u00dfend wurde, wie nachfolgend zitiert, ausgef\u00fchrt:<\/p>\n

\u201eThrough a high-throughput screening of around 250,000 compounds using a read-out system consisting of a CHO cell line expressing sGC (Becker et al., 1999), a cyclic GMP-sensitive cation channel and aequorin, we unexpectedly indentified a class of aminodicarboxylic acids as a new type of sGC activators (Alonso-Alija et al., 2001).\u201c (Anlage K 9 Seite 774 linke Spalte)<\/p>\n

\u201eDurch ein Screening mit hohem Durchsatz von etwa 250.000 Verbindungen mit einem Auslesesystem, welches aus einer sGC-exprimiereden CHO-Zelllinie (Becker et al., 1999), einem cyclischen GMP-empfindlichen Kationenkanal und Aequorin bestand, haben wir unerwarteterweise eine Klasse Aminodicarbons\u00e4uren als neue sGC-Aktivatoren identifiziert (Alonso-Alija et al., 2001).\u201c (Anlage K 9a Seite 3 Zeilen 32 bis 36)<\/p>\n

Hiermit hat die Beklagte deutlich gemacht, dass sie eine Zelllinie ent\u00adsprechend der Anlage K 8 genutzt hat, um in einem Screening mit einem Durchsatz von 250.000 Verbindungen neue sGC-Aktivatoren zu identi\u00adfizieren. Dass die Beklagte bei diesem Screening ein Verfahren nach Anlage K 8 benutzt hat, ergibt sich aus der unmittelbaren Bezugnahme auf die Ver\u00f6ffentlichung \u201eBecker et al. 1999\u201c. Die Beklagte hat hiergegen eingewandt, dass sich hieraus nicht ergebe, dass wie in der Anlage K 8 zwei Zelllinien \u2013 nativ und rekombinant \u2013 eingesetzt worden seien. Damit kann die Beklagte nicht durchdringen. Auf Grund der Bezugnahme der Anlage K 9 auf die Anlage K 8 ist vielmehr nach den allgemeinen Regeln der Darlegungslastverteilung davon auszugehen, dass die Beklagte die gleichen Zelllinien, wie in der Anlage K 8 beschrieben, benutzt hat; eine native Zelllinie zur Kontrolle und eine rekombinante \u00fcberex\u00adprimierende Zelllinie als Testzelllinie. Es w\u00e4re an der Beklagten gewesen, substantiiert vorzutragen, dass entgegen der Versuchsdurchf\u00fchrung nach der Anlage K 8 lediglich eine rekombinante Zelllinie eingesetzt wurde, zumal die Versuche in ihrem Verf\u00fcgungsbereich durchgef\u00fchrt worden sind, zu dem der Kl\u00e4ger keinen Zutritt hat. Entsprechende Darlegungen sind jedoch auch in der m\u00fcndlichen Verhandlung nicht vorgebracht worden.<\/p>\n

Der weitere Vortrag der Beklagten, dass in der gleichfalls zitierten PCT-Anmeldung WO 01\/19780 (Anlage B 9) – Alonso-Alija et al., 2001 \u2013 keine Kontrollzelllinie eingesetzt worden sei, ist vor dem Hintergrund der Ausf\u00fchrungen des Kl\u00e4gers unerheblich, da hiermit nicht konkret bestritten wird, dass bei dem Verfahren nach der Anlage K 9, eine Kontrollzelllinie verwendet worden ist.<\/p>\n

Nicht durchdringen kann die Beklagte auch mit dem Einwand, dass in der Wissenschaft verschiedene zellbasierte Screeningverfahren bekannt seien, wie sich aus den in Anlage B 20 \u00fcberreichten Schaubildern ergebe und dass auch diese bei den Versuchen nach Anlage K 9 angewandt worden sein k\u00f6nnten. Dass alternative Screeningverfahren bestehen hat der Kl\u00e4ger nicht in Abrede gestellt. Auf Grund des Hinweises in der Ver\u00f6ffentlichung auf die Anlage K 8 besteht jedoch \u2013 wie oben ausgef\u00fchrt \u2013 das Indiz, dass die Beklagte auch zwei Zelllinien benutzt hat. Aus diesem Grunde durfte die Beklagte nicht lediglich pauschal auf alternative Screeningverfahren verweisen. Ihr h\u00e4tte es vielmehr unter Beweisantritt oblegen darzutun, welches Screeningverfahren bei den Versuchen nach der Anlage K 9 benutzt wurde.<\/p>\n

Dass zus\u00e4tzlich zu dem in Anlage K 8 beschriebenen Verfahren zwei weitere Proteine \u2013 cGMP-Kationenkanal und Aequorin \u2013 benutzt wurden, schlie\u00dft eine Benutzung des Verfahrens nach dem Klagepatent nicht aus. Denn mit Hilfe der beiden anderen Proteine wurde die \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft auf einem anderen Weg nachgewiesen, betrifft jedoch kein anderes Protein von Interesse. In dem Verfahren nach der Anlage K 8 wurde der cGMP-Spiegel nach Zerst\u00f6rung der Zelle unmittelbar gemessen. Hierbei handelt es sich um einen Nachweis, der sorgf\u00e4ltiges Arbeiten erfordert, da verschiedene Arbeitsschritte durchgef\u00fchrt werden m\u00fcssen. So wurden zytosolische oder Membranfraktionen von der CHO-Kontrolle oder mit sGC transfizierten CHO-Zellen 20 Minuten bei 37\u00b0 C mit verschiedenen Substanzen inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Substratl\u00f6sung gestartet und durch Copr\u00e4zipitierung von 5\u2018-Nucleotiden mit Zinkcarbonat gestoppt. Nach der Zentrifugation wurde cGMP aus dem \u00dcberstand durch Chromatographie auf neutralen Aluminiumdioxids\u00e4ulen isoliert. Die cGMP-Menge wurde dann durch Messen der Cherenkov-Strahlung in einem Fl\u00fcssigkeitsszintillationsz\u00e4hler bestimmt.<\/p>\n

Indem nach Anlage K 9 ein cGMP-sensitiver Kationenkanal und Aequorin verwendet wurde, wurde der Nachweis der Menge des gebildeten cGMP erleichtert, indem nicht mehr unmittelbar die cGMP-Konzentration gemessen wurde, sondern eine Farbreaktion mit Hilfe von Aequorin durchgef\u00fchrt wurde, die den Nachweis des cGMP erleichtert. Denn nach einer erfolgreichen Aktivierung der sGC durch die zu untersuchenden Stoffe steigt der cGMP-Spiegel in der Zelle an. cGMP bindet an den cGMP-sensitiven Kationen\u00adkanal, der hierdurch f\u00fcr Calciumionen ge\u00f6ffnet wird und einen Calciumeinfluss in die Zelle bewirkt, welche wiederum mit Aequorin eine Lichtreaktion eingehen (vgl. R\u00f6mpp, Chemie Lexikon, 9. Aufl. Stichwort \u201eAequorin\u201c, Anlage K 15), welche durch einfache Verfahren gemessen werden kann. Durch diese Nachweisreaktion wird in den Versuchsaufbau kein weiteres Protein von Interesse eingef\u00fchrt, sondern lediglich der Nachweis der \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft erleichtert.<\/p>\n

Die Beklagte kann sich nicht auf das Versuchsprivileg nach \u00a7 11 Nr. 2 PatG in Verbindung mit Art. 64 EP\u00dc berufen. \u00a7 11 Nr. 2 PatG sieht vor, dass sich die Wirkung des Patentes nicht auf Handlungen zu Versuchszwecken erstreckt, die sich auf den Gegenstand der patentierten Erfindung beziehen. Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes kann eine auf den Gegenstand der Erfindung bezogene und deshalb rechtm\u00e4\u00dfige Handlung vorliegen, wenn ein patentierter Arzneimittelwirkstoff bei klinischen Versuchen mit dem Ziel eingesetzt wird, um zu erfahren, ob und ggf. in welcher Form er geeignet ist, bestimmte weitere Krankheiten zu heilen (BGHZ 130, 159). Nach dem Wortlaut der geltenden Regelung muss der Gegenstand der Erfindung Objekt der Versuchshandlung zum Zweck der Erlangung von Erkenntnissen sein. Nach dem Wortlaut werden dementsprechend alle Versuchshandlungen freigestellt, soweit sie der Gewinnung von Erkenntnissen und damit der wissenschaftlichen Forschung \u00fcber den Gegenstand der Erfindung einschlie\u00dflich seiner Verwendung dienen. Ausgenommen sind Versuche, die die Erfindung zum Mittel der Versuchshandlungen machen, da in solchen F\u00e4llen die Erfindung bestimmungsgem\u00e4\u00df nicht mehr zu Zwecken des Versuchs zum Einsatz gebracht w\u00fcrde (BGH, GRUR 1996, 109 \u2013 Klinische Versuche I; Busse\/Keukenschrijver, Patentgesetz, 5. Aufl., \u00a7 11 Rdnr. 17).<\/p>\n

Nach diesen Grunds\u00e4tzen sind die von der Beklagten durchgef\u00fchrten Screeningverfahren nicht als Versuchshandlungen freigestellt. Denn dabei wurde das erfindungsgem\u00e4\u00dfe Verfahren \u2013 wie ausgef\u00fchrt – als Mittel zur Identifizierung von Inhibitoren oder Aktivatoren eines Proteins eingesetzt. Soweit die Beklagte einwendet, dass die Versuchshandlungen der Beklagten darauf gerichtet gewesen seien, \u00fcberhaupt geeignete Zelllinien zur Anwendung des patentgem\u00e4\u00dfen Verfahrens zur Verf\u00fcgung zu stellen, kann sie hiermit nicht durchdringen. Denn die Beklagte hat sich nicht darauf beschr\u00e4nkt, Zelllinien f\u00fcr das gesch\u00fctzte Pr\u00fcfungsverfahren zu entwickeln, sondern dar\u00fcber hinausgehend das gesch\u00fctzte Pr\u00fcfungsverfahren zum Mittel ihres Screeningverfahrens gemacht.<\/p>\n

Die Beklagte hat dementsprechend von dem Patentanspruch 3 des Klagepatentes Gebrauch gemacht.<\/p>\n

Die Beklagte hat weiterhin die Anspr\u00fcche 24 und 25 des Klagepatentes verletzt.<\/p>\n

Denn sie hat eine Zelllinie verwendet, die ein ausgew\u00e4hltes Protein \u00fcberproduziert, in einem Verfahren nach dem Anspruch 3, zur Bestimmung, ob ein Stoff ein Inhibitor oder ein Aktivator dieses Proteins ist. Gem\u00e4\u00df der Anlagen K 8 und K 9 hat die Beklagte eine rekombinante CHO-Zelllinie, welche die sGC \u00fcberexprimiert verwendet, um zu bestimmen, ob bestimmte Verbindungen Aktivatoren der sGC sind (Anspruch 24).<\/p>\n

Zudem hat die Beklagte ein Testkit zur Durchf\u00fchrung des Verfahrens nach dem Anspruch 3, der eine erste Zelle bereitstellt, die das Protein \u00fcberproduziert und die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein zeigt, gegebenenfalls in Kombination mit einer zweiten Zelle, die das Protein in geringerer Menge als die erste Zelle produziert oder die das Protein \u00fcberhaupt nicht produziert und die die ph\u00e4notypische Reaktion auf das Protein in geringerem Ausma\u00df oder gar nicht zeigt (Anspruch 25). Es ist auch davon auszugehen, dass die Beklagte ein Testkit besitzt, welches die vorstehenden Merkmale aufweist. Denn die Beklagte hat in den Ver\u00f6ffent\u00adlichungen nach Anlage K 8 und K 9 ausgef\u00fchrt, dass eine Vielzahl von Verbindungen, 250.000 nach der Anlage K 9, untersucht wurden im Hinblick auf ihre F\u00e4higkeit Modulator eines POI zu sein. Ein Screening in diesem Ausma\u00df ist nur bei der Verwendung eines Testkits denkbar. Einwendungen gegen das Vorliegen eines Testkits hat die Beklagte nicht erhoben. Sie hat lediglich bestritten, ein Verfahren nach dem Patentanspruch 3 durchgef\u00fchrt zu haben.<\/p>\n

III.<\/p>\n

Da die Beklagte von den Patentanspr\u00fcchen 3, 24 und 25 Gebrauch gemacht hat, ist sie zur Unterlassung gem\u00e4\u00df Art. 64 EP\u00dc in Verbindung mit \u00a7 139 PatG verpflichtet.<\/p>\n

IV.<\/p>\n

Zu einer nach \u00a7 148 ZPO m\u00f6glichen Aussetzung der Verhandlung besteht keine Veranlassung. Nach der Rechtsprechung der Kammer (Mitt. 1988, 91 \u2013 Nickel-Chrom-Legierung, BlPMZ 1995, 121 \u2013 Hepatitis-C-Virus), die auch vom Oberlandesgericht D\u00fcsseldorf (GRUR 1979, 188 \u2013 Flachdachabl\u00e4ufe) und vom Bundesgerichtshof (GRUR 1987, 284 \u2013 Trans\u00adportfahrzeug) gebilligt wird, stellen ein Einspruch gegen das Klagepatent oder die Erhebung der Nichtig\u00adkeits\u00adklage als solche noch keinen Grund dar, den Verletzungs\u00adrechtsstreit aus\u00adzu\u00adsetzen, da dies faktisch darauf hinauslau\u00adfen w\u00fcrde, dem Angriff auf das Klagepatent eine dem Patentschutz hem\u00admende Wirkung beizumessen, die dem Gesetz fremd ist (\u00a7 58 Abs. 1 PatG). Die Interessen der Parteien sind vielmehr gegeneinander abzuw\u00e4gen. Die Aussetzung kommt deshalb nur in Betracht, wenn mit \u00fcberwiegender Wahrscheinlichkeit ein Widerruf oder eine Vernichtung des Klagepatents zu erwarten ist. Unter Ber\u00fccksichtigung dieser Grunds\u00e4tze besteht im Hinblick auf den Beitritt der Beklagten zu dem Einspruchsbeschwerdeverfahren gegen das Klagepatent keine hinreichende Veranlassung. Eine Vernichtung des Klagepatentes ist nicht mit \u00fcberwiegender Wahrschein\u00adlichkeit zu erwarten.<\/p>\n

1.<\/p>\n

Anlass zur Aussetzung im Hinblick auf einen geltend gemachten Versto\u00df gegen Art. 123 EP\u00dc besteht nicht. Die Beklagte hat geltend gemacht, dass das Klagepatent in seiner Formulierung von der urspr\u00fcnglich eingereichten PCT-Anmeldung WO 89\/07654 abweiche. Eine Beurteilung dieses Einwandes kann mangels Vorliegens der PCT-Anmeldung nicht vorgenom\u00admen werden.<\/p>\n

2.<\/p>\n

Ein Anlass zur Aussetzung besteht im \u00dcbrigen auch nicht hinsichtlich der weiteren Ausf\u00fchrungen der Beklagten zu einer unzureichenden Offenbarung des Klagepatentes. Denn dieser Einwand war bereits Gegenstand des Einspruchsverfahrens und ist von der Einspruchsabteilung mit zutreffenden Gr\u00fcnden zur\u00fcckgewiesen worden. Zweifel an der Begr\u00fcndung der Einspruchsabteilung vermochte die Beklagte nicht zu wecken.<\/p>\n

Soweit die Beklagte im Hinblick auf eine unzureichende Offenbarung des Begriffs \u201eBestimmens\u201c auf eine Anlage A 53 Bezug nimmt, k\u00f6nnen die vorgebrachten Einw\u00e4nde nicht \u00fcberpr\u00fcft werden, da diese Anlage nicht vorgelegt wurde. Auch der weitere Verweis der Beklagten auf die Ausf\u00fchrungen des Kl\u00e4gers zur Frage dessen, was Bestimmen beinhalten soll, greift nicht durch. Ungeachtet dessen, dass der vollst\u00e4ndige Schrift\u00adverkehr nicht vorliegt, wurde bereits ausgef\u00fchrt, dass nach der Lehre des Klagepatentes f\u00fcr das Bestimmen, ob ein Stoff ein Modulator eines POI ist, keine absolute Unkenntnis \u00fcber die Eigenschaft des Stoffes verlangt wird, sondern lediglich eine Unkenntnis in einem zellul\u00e4ren Systems notwendig ist. Nichts anderes beschreibt der Kl\u00e4ger, wenn er ausf\u00fchrt, dass dann, wenn die Zelle mit einem zu testenden chemischen Stoff behandelt wird und die speziellen zellul\u00e4ren Eigenschaften die erwartete Ver\u00e4nderung als Antwort aufzeigen, gezeigt wird, dass der Stoff ein Inhibitor oder Aktivator des Zellproteins ist. Offensichtlich stellt entsprechend auch der Kl\u00e4ger auf den Nachweis in einem zellul\u00e4ren System ab.<\/p>\n

Die Einwendungen hinsichtlich der mangelnden Offenbarung des Proteins von Interesse sind nicht nachvollziehbar. Auch liegt die PCT-Anmeldung nicht vor.<\/p>\n

Der Einwand der unzureichenden Offenbarung vor dem Hintergrund, dass mit der Erfindung nicht nachgewiesen werden k\u00f6nne, ob ein bestimmter Modulator eine bestimmte \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervorruft, ist nicht nachvollziehbar. Denn nach der Lehre des Klagepatentes soll ein Stoff ein Protein von Interesse aktivieren oder inhibieren. Dies kann ohne weiteres nachgewiesen werden, wenn lediglich das POI \u00fcberexprimiert wird, eine Substanz hinzugegeben wird und ein Vergleich der beiden Zelllinien erfolgt. Findet eine ph\u00e4notypische Ver\u00e4nderung in der Testzelle statt und nicht in der Kontrollzelle hat der Modulator spezifisch an dem POI angegriffenen. Die Beklagte verkennt bei ihren Ausf\u00fchrungen, dass der Modulator nicht an irgendeiner Stelle des Reaktionsweges einsetzt, sondern das POI aktivieren oder inhibieren soll.<\/p>\n

Soweit die Beklagte wegen der unzureichenden Offenbarung auf die Ver\u00f6ffentlichung von Hsiao et al., \u201eOncogene-Induced Transformation of a Rat Embryo Fibroblast Cell Line ist Enhanced by Tumor Promoters\u201c in Molecular and Cellular Biology, 1986, Seite 1943 \u2013 1950 (Anlage K 6 = Anlage D 12) mit dem Hinweis darauf verweist, dass sich aus dieser Druckschrift im Zusammenhang mit der Klagepatentschrift ergebe, dass der Fachmann bei Ausf\u00fchrung des patentgem\u00e4\u00dfen Verfahrens fehlgeleitet werde, kann das Vorbringen nicht nachvollzogen werden. Das gleiche gilt f\u00fcr die Ver\u00f6ffentlichung von Jetten et al., \u201eDifferential Response to Retinoic Acid of Syrian Hamster Embryo Fibroblasts Expressing v-src or v-Ha-ras-Onocogenes\u201c in Molecular and Cellular Biology 1986, Seite 3341 \u2013 3348 (Anlage D 49) vorgelegte Druckschrift.<\/p>\n

3.<\/p>\n

Die von der Beklagten im Einspruchsbeschwerdeverfahren vorgelegten Druckschriften stehen weder der Neuheit noch der erfinderischen H\u00f6he des Klagepatentes entgegen.<\/p>\n

a) Hsiao et al., \u201eA Factor present in Fetal Calf Serum Enhances Oncogene-Induced Transformation of Rodent Fibroblasts\u201c, in Molecular and Cellular Biology 1987, 3380 \u2013 3385 (Anlage D 52)<\/p>\n

Die Ver\u00f6ffentlichung offenbart nicht die Merkmale 1 bis 3 des Klagepatentes. Die Entgegenhaltung betrifft Untersuchungen mit einem in f\u00f6talem K\u00e4lberserum (FCS) vorhandenem Faktor. Die in der Ver\u00f6ffentlichung dargestellten Untersuchungen zeigen nicht auf, dass es sich um ein Verfahren gehandelt hat, das darauf gerichtet war, zu bestimmen, ob ein Stoff \u2013 hier das FCS \u2013 ein Aktivator eines Proteins ist, dessen Vorkommen in einer Zelle als Reaktion eine \u00c4nderung in einer ph\u00e4notypischen Eigenschaft hervorruft. In der Entgegenhaltung werden Zellen durch Einf\u00fchrung eines Oncogens in einen kanzerogenen Zustand \u00fcberf\u00fchrt. Danach wird der Effekt einer Testsubstanz auf diesen kanzerogenen Zustand \u00fcberpr\u00fcft. Der Zweck der Zugabe der Testsubstanz besteht nicht in der Modulation eines POI, sondern in der Bewertung, ob zwischen der Aktivit\u00e4t des Oncogenproduktes und der Substanz ein synergistischer Effekt auftritt. So wird auch erst am Ende der Diskussion der erhaltenen Testergebnisse auf das p21-Protein hingewiesen, welches von dem in die Zelle eingef\u00fchrten Oncogen kodiert wurde. Es ist nicht ersichtlich, dass die Autoren davon ausgingen, dass die getestete Substanz FCS mit diesem Protein in Wechselwirkung tritt. Die Autoren wandten daher kein Verfahren zur Bestimmung an, ob ein Stoff ein Modulator eines Proteins von Interesse ist. Sie suchten nach Substanzen, welche mit aktivierten Oncogenen synergistische Wechselwirkung zeigten. Synergis\u00adtische Wechselwirkungen stehen jedoch einer Modulation eines POI durch eine Substanz nicht gleich, welche eine \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft zur Folge hat. Es handelt sich hier vielmehr um allgemeine \u00c4nderungen.<\/p>\n

b) Balzarini et al., \u201eThymidylate synthetase-positive and \u2013negative murine mammary FM3A carcinoma cells as a useful system for detecting thymidylate synthetase inhibitors\u201c in FEBS 173 (1) 1984, Seite 227 ff. (Anlage D 70)<\/p>\n

Die Entgegenhaltung steht der Lehre nach dem Klagepatent nicht neuheitssch\u00e4dlich entgegen. Jedenfalls Merkmal 5 wird durch die Entgegen\u00adhaltung nicht offenbart, so dass es auf die zwischen Parteien streitige Frage, ob eine \u00c4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft der Testzellinie und der Kontrollzellinie gemessen wurde, nicht ankommt.<\/p>\n

Die Entgegenhaltung betrifft ein Testverfahren zum Nachweis von Thymi\u00addylat\u00adsynthetase-inhibierenden Nukleosidanaloga. Die Anwesenheit von Thymidylatsynthetase \u2013 POI \u2013 in einer FM3A\/O-Zelllinie bewirkt eine Ver\u00e4nderung im Wachstum dieser Zellen unter bestimmten Kultur\u00adbedingungen. Es wurden zwei FM3A\/O-Zelllinien zur Verf\u00fcgung gestellt. Die erste war eine murine FM3A\/O-Mammakarzinom-Zelllinie, die das Enzym Thymidylatsynthetase aufwies, und eine zweite Zelllinie, die das POI wegen eines genetischen Defektes nicht aufwies, sog. dTMP-Synthetase-Mangel\u00adlinie. Beide Zelllinien wurden mit verschiedenen Testsubstanzen inkubiert. Sodann wurde das Wachstum der beiden Zelllinien miteinander verglichen, um die inhibitorische Wirkung der Testsubstanzen festzustellen.<\/p>\n

Merkmal 5 des Patentanspruches 3 des Klagepatentes wird durch die Entgegenhaltung nicht offenbart. Im Unterschied zu dem Verfahren nach Patentanspruch 3, \u00fcberexprimiert die Testzelllinie die Thymidylatsynthetase nicht. Die Entgegenhaltung gibt entgegen der Auffassung der Beklagten keinen Hinweis auf eine etwaige \u00dcberproduktion. Die Testzelllinie \u2013 ohne Gendefekt – zeigte lediglich eine erh\u00f6hte Enzymaktivit\u00e4t, was einer \u00dcberexpression eines Enzyms nicht gleichsteht.<\/p>\n

Die Entgegenhaltung weckt auch keine Zweifel an der erfinderischen T\u00e4tigkeit der Lehre des Klagepatentes. Entsprechende Umst\u00e4nde wurden von der Beklagten nicht vorgetragen und sind auch nicht ersichtlich.<\/p>\n

c) Stern et al., \u201eDifferential Responsiveness of myc- and ras-Transfected Cells to Growth Factors: Selective Stimulation of myc-Tranfscetd Cells by Epidermal Growth Factor\u201c, in Molecular and Cellular Biology, 1986, Seite 870 \u2013 877 (Anlage D71 = A 73)<\/p>\n

Die Ver\u00f6ffentlichung steht der Lehre nach dem Klagepatent nicht neuheits\u00adsch\u00e4dlich entgegen. Es wird dort kein Verfahren offenbart, das bestimmt, ob ein Stoff ein Modulator eines bestimmten POI ist. Die Entgegenhaltung beschreibt die Herstellung einer ras-3-Zelllinie durch Transfizieren von 3T3-Zellen mit einem aktivierten ras- oder myc-Oncogen. Proteine von Interesse sind die Produkte der transfizierten Oncogene. Die Beklagte hat nicht aufgezeigt, dass in der Entgegenhaltung ein Modulator dieser Proteine bestimmt worden ist. Anhaltspunkte hierf\u00fcr sind auch nicht ersichtlich. Wie sich aus der Einleitung der Diskussion ergibt, sollte vielmehr eine physio\u00adlogische Verbindung zwischen Wachstumsfaktoren und den Oncogenen hergestellt werden. Auch ergaben die weiteren Untersuchungen nicht, dass die Ver\u00e4nderung der ph\u00e4notypischen Eigenschaft auf einer Modulation eines bspw. EGF-Rezeptors mit einem Wachstumsfaktor beruht.<\/p>\n

d) Drebin et al., \u201eDown-Modulation of an Oncogene Protein Product and Reversion of the Transformed Phenotype by Monoclonal Antibodies\u201c, in Cell, Vol. 41, 1985, Seite 695 \u2013 706 (Anlage D9 = A9)<\/p>\n

Die Entgegenhaltung war bereits Gegenstand des Einspruchs\u00adverfahrens und wurde mit zutreffender Begr\u00fcndung als dem Klagepatent nicht neuheits\u00adsch\u00e4dlich gegen\u00fcberstehend beurteilt. Zweifel an dieser Beurteilung vermochte die Beklagte nicht zu wecken.<\/p>\n

Die Entgegenhaltung betrifft die Heruntermodulation eines oncogenen Proteins p 185 und die Umkehr des transformierten Ph\u00e4notyps durch Zugabe eines monoklonalen Antik\u00f6rpers \u2013 7.16.4 – und Fragmente hiervon. Es werden die konkreten Verfahrensschritte gem\u00e4\u00df dem Patentanspruch 3 beschrieben; eine ph\u00e4notypische Eigenschaft, die mit dem p185 korreliert, wurde hingegen nicht bestimmt. Denn es ist nicht ersichtlich, dass die Kolonie\u00adbildung ihre Ursache in der \u00dcberexpression des POI hatte. Weiterhin ist nicht ersichtlich und von der Beklagten nicht dargetan, dass die untersuchten Antik\u00f6rper Stoffe im Sinne des Klagepatentes sind.<\/p>\n

e) Uehara et al., \u201eScreening of Agents which convert Transformed Morphology of Rous Sarcoma Virus-infected Rat Kidney Cells to Normal Morphology: Indentification of an active agent as Herbimycin and its inhibition of intracellular src Kinase\u201c, in Jpn. J. Cancer Res., 75, 1985, Seite 672 \u2013 675 (Anlage D7 = Anlage K 5)<\/p>\n

Auch diese Entgegenhaltung war bereits Gegenstand des Einspruchs\u00adverfahrens. Hierzu hat die Einspruchsabteilung zutreffend ausgef\u00fchrt, dass keine direkte Interaktion zwischen Herbimycin und der src Kinase besteht, so dass nicht bestimmt wurde, ob Herbimycin Inhibitor oder Aktivator des Enzyms ist. Auch ist nicht ersichtlich, dass im Rahmen der Versuche eine Zelllinie verwandt wurde, die das POI \u00fcberproduziert und eine spezifische ph\u00e4notypische \u00c4nderung zeigt.<\/p>\n

f) Housey et al., \u201eOverproduction of Protein Kinase C causes disordered Grwoth Control in Rat Fibroblasts\u201c, in Cell, Vol. 52, 1988, Seite 343 \u2013 354 (Anlage A 27)<\/p>\n

Die Beklagte hat die urspr\u00fcngliche Anmeldung nicht vorgelegt, aus der sich ergeben soll, dass das Klagepatent eine zul\u00e4ssige Priorit\u00e4t in Anspruch nimmt. Mithin kann nicht beurteilt werden, ob die Druckschrift der Lehre nach dem Klagepatent nach Wegfall der Priorit\u00e4t entgegen stehen w\u00fcrde.<\/p>\n

Die Entscheidung zur vorl\u00e4ufigen Vollstreckbarkeit folgt aus \u00a7\u00a7 709, 108 ZPO.<\/p>\n

Der Streitwert betr\u00e4gt 2.000.000,- \u20ac<\/p>\n

Dr. R1
\nR3
\nR2<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.:\u00a0 191 Landgericht D\u00fcsseldorf Urteil vom 28. Oktober 2003, Az. 4a O 362\/02<\/p>\n","protected":false},"author":25,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[33,2],"tags":[],"class_list":["post-3516","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-33","category-lg-duesseldorf"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/3516","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/25"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=3516"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/3516\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":3517,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/3516\/revisions\/3517"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=3516"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=3516"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=3516"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}