{"id":3409,"date":"2009-10-08T14:55:39","date_gmt":"2009-10-08T14:55:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www3.hhu.de\/duesseldorfer-archiv\/?p=3409"},"modified":"2016-04-27T14:56:25","modified_gmt":"2016-04-27T14:56:25","slug":"4b-o-14109-clopidogrel-iii","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/d-prax.de\/?p=3409","title":{"rendered":"4b O 141\/09 – Clopidogrel III"},"content":{"rendered":"
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\n
\n
D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.:\u00a01237<\/strong><\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n

Landgericht D\u00fcsseldorf
\nUrteil vom 8. Oktober 2009, Az. 4b O 141\/09<\/p>\n

I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung vom 10. August 2009 wird zur\u00fcckgewiesen.<\/p>\n

II. Die Kosten des einstweiligen Verf\u00fcgungsverfahrens tr\u00e4gt die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin.<\/p>\n

III. Das Urteil ist vorl\u00e4ufig vollstreckbar. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin darf die Zwangsvollstreckung der Verf\u00fcgungsbeklagten durch Sicherheitsleistung in H\u00f6he von 110 % des auf Grund des Urteils zu vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Verf\u00fcgungsbeklagten vor der Vollstreckung Sicherheit in H\u00f6he von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leisten. Die Sicherheit kann auch durch die unbedingte B\u00fcrgschaft einer im Gebiet der Europ\u00e4ischen Union ans\u00e4ssigen, als Zoll- und Steuerb\u00fcrgin zugelassenen Bank oder Sparkasse erbracht werden.<\/p>\n

T a t b e s t a n d<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin ist eingetragene Inhaberin des europ\u00e4ischen Patentes 0 881 XXX (Anlage Ast 1, deutsche \u00dcbersetzung Anlage Ast 1 a, nachfolgend Verf\u00fcgungspatent), welches beim Deutschen Patent- und Markenamt unter der Registernummer DE 697 13 XXX gef\u00fchrt wird. Die Anmeldung des Verf\u00fcgungspatentes erfolgte am 17. Februar 1997 unter Inanspruchnahme der franz\u00f6sischen Patentanmeldung FR 9602XXX vom 19. Februar 1996. Die Patentanmeldung wurde als PCT-Anmeldung am 21. August 1997 offen gelegt, der Hinweis auf die Patenterteilung wurde am 12. Juni 2002 ver\u00f6ffentlicht. Das Verf\u00fcgungspatent steht in Deutschland in Kraft. Gegen den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes erhob die Verf\u00fcgungsbeklagte neben weiteren Unternehmen, A GmbH, B AG und C AG, Nichtigkeitsklage zum Bundespatentgericht, \u00fcber die noch nicht entschieden wurde.<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent betrifft Verbindungen von Wirkstoffen, welche Clopidogrel und antithrombotische Mittel enthalten. Der f\u00fcr das vorliegende einstweilige Verf\u00fcgungsverfahren ma\u00dfgebliche Patentanspruch 6 hat in deutscher \u00dcbersetzung folgenden Wortlaut:<\/p>\n

\u201eVerwendung einer Zubereitung nach irgendeinem der vorhergehenden Anspr\u00fcche f\u00fcr die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Pl\u00e4ttchenaggregation, einschlie\u00dflich stabilem oder instabilem Angor, St\u00f6rungen des kardiovaskul\u00e4ren und zerebrovaskul\u00e4ren Systems, wie thromboembolische St\u00f6rungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorf\u00e4lle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen, oder von thromboembolischen St\u00f6rungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz isch\u00e4mischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der H\u00e4modialyse oder Kammerflimmern verkn\u00fcpft sind, oder bei der Verwendung von Gef\u00e4\u00dfprothesen und Koronaraortabr\u00fccken (Bypassen), wobei die Behandlung die t\u00e4gliche Verabreichung von 1 bis 500 mg Clopidogrel und 1 bis 500 mg Aspirin an den Menschen umfasst und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form \u00e4quivalent ist.\u201c<\/p>\n

Anspruch 1 des Verf\u00fcgungspatentes, auf welchen der Patentanspruch 6 u.a. r\u00fcckbezogen ist, hat in deutscher \u00dcbersetzung folgenden Wortlaut:<\/p>\n

\u201ePharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen.\u201c<\/p>\n

Wegen des Wortlauts der lediglich insbesondere geltend gemachten Patentanspr\u00fcche 7 und 8 wird auf die Verf\u00fcgungspatentschrift verwiesen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin vertreibt in der Bundesrepublik Deutschland seit 1998 durch ein Schwesterunternehmen in der D-Gruppe (die D Deutschland GmbH) das Arzneimittel P.. P. enth\u00e4lt als arzneilich wirksamen Bestandteil Clopidogrel. P. ist bei Patienten mit akutem Koronarsymptom indiziert in Kombination mit Acetylsalicyls\u00e4ure (ASS, Aspirin). In der Bundesrepublik Deutschland betr\u00e4gt der Umsatz ungef\u00e4hr 120 Millionen Euro pro Jahr, weltweit allein im Jahr 2008 2,6 Milliarden Euro.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagte vertreibt seit August 2009 ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Clopidogrel unter der Bezeichnung E auf dem deutschen Markt. Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Clopidogrel. Als Anwendungsgebiet wird in der Packungsbeilage (Anlage AG 10) und der Fachinformation (Anlage Ast 24), wie nachfolgend in Ausz\u00fcgen zitiert, angegeben:<\/p>\n

\u201eSie haben Clopidogrel zur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur Verringerung des Risikos f\u00fcr das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gr\u00fcnden verschrieben bekommen:<\/p>\n

\u2026.
\n\u2026.
\nSie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als \u201einstabile Angina\u201c oder Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gef\u00e4\u00dfst\u00fctze (Stent) in die verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen. Sie sollten zus\u00e4tzlich Acetylsalicyls\u00e4ure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln enthalten ist) von ihrem Arzt verschrieben bekommen haben.\u201c (Anlage AG 10)<\/p>\n

\u201e4. Klinische Daten
\n4.1 Anwendungsgebiete
\nClopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Pr\u00e4vention artherothrombotischer Ereignisse bei:
\nPatienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis 35 Tage zur\u00fcckliegend), mit isch\u00e4mischem Schlaganfall (7 Tage bis 6 Monate zur\u00fcckliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
\nPatienten mit akutem Koronarsyndrom:
\nakutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschlie\u00dflich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicyls\u00e4ure (ASS).
\nakuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, f\u00fcr die eine thrombolytische Therapie in Betracht kommt.\u201c (Anlage Ast 24)<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin meint, dass die angegriffene Ausf\u00fchrungsform von der Lehre nach dem Verf\u00fcgungspatent unmittelbaren, jedenfalls aber mittelbaren Gebrauch machen w\u00fcrde. Des Weiteren liege ein Verf\u00fcgungsgrund vor, da der Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes hinreichend gesichert sei. Die Entgegenhaltung Makkar et al., Clopidogrel is more effective than aspirin in inhibiting acute stent thrombosis, Supplement A zu Journal of the American College of Cardiology, Band 27 (Nr. 2) Seite 333A, Abstract Nr. 991-45, Februar 1996, nehme den Gegenstand der Erfindung nach dem Verf\u00fcgungspatent weder neuheitssch\u00e4dlich vorweg noch stehe sie einer erfinderischen T\u00e4tigkeit entgegen. Sie offenbare keine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung am Menschen sowie keine Dosierempfehlung. Ein Fachmann ziehe die Entgegenhaltung auch nicht heran. Der den Versuchen zugrunde liegende Aufbau, ein ex vivo-Modell einer arterioven\u00f6sen Shunt-Thrombose der Karotis an Schweinen, sei wissenschaftlich nicht anerkannt. Auch werde in dem Abstract gesagt, dass Clopidogrel auf die kollageninduzierte Pl\u00e4ttchenaggregation keine signifikanten Wirkungen gehabt habe, was im Widerspruch zu den Ergebnissen der Tabelle stehe. Ein synergetischer Effekt von Clopidogrel und Aspirin bei der Pr\u00e4vention der akuten Stentthrombose werde auch nur vermutet. Im \u00dcbrigen halte den Fachmann die stark erh\u00f6hte Blutungszeit von einer kombinierten Gabe der beiden Wirkstoffe ab. Auch die weitere Entgegenhaltung Gachet et al., Tolerance of co-administration of a 1 g dose of acetylic acid at the pharmacological steady state of treatment with a daily dose of 75 mg of the thienopyridine clopidogrel, Thromb. Haemostas Bd. 65 (nr. 6), Seite 1284, Abstract Nr. 2130, 1991, stehe der Erfindung nach dem Klagepatent weder neuheitssch\u00e4dlich entgegen noch lege sie die Erfindung nahe. Es seien keine Untersuchungen an kranken Patienten mit den im Patentanspruch 6 genannten pathologischen Zust\u00e4nden durchgef\u00fchrt worden. Auch die FR 75 12XXX, welche der DE-OS 26 16 XXX entspreche, lege den Gegenstand der Erfindung nicht nahe. Ein synergetischer Effekt von Ticlopidin und Aspirin werde nicht offenbart.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin beantragt,<\/p>\n

I. der Verf\u00fcgungsbeklagten es bei Meidung eines f\u00fcr jeden Fall der Zuwiderhandlung festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu Euro 250.000,00 \u2013 ersatzweise Ordnungshaft bis zu sechs Monaten \u2013 oder einer Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlung bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an dem jeweiligen Gesch\u00e4ftsf\u00fchrer zu vollstrecken ist, zu untersagen,<\/p>\n

sinnf\u00e4llig zur Verwendung f\u00fcr die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Pl\u00e4ttchenaggregation,<\/p>\n

einschlie\u00dflich stabilem oder instabilem Angor, St\u00f6rungen des kardiovaskul\u00e4ren und zerebro-vaskul\u00e4ren Systems, wie thromboembolische St\u00f6rungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorf\u00e4lle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen, oder von thromboembolischen St\u00f6rungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, der H\u00e4modialyse oder Kammerflimmern verkn\u00fcpft sind, oder bei der Verwendung von Gef\u00e4\u00dfprothesen und Koronaraortabr\u00fccken (Bypassen)<\/p>\n

wobei die Behandlung die t\u00e4gliche Verabreichung von 1 bis 500 mg Clopidogrel und 1 bis 500 mg Aspirin an den Menschen umfasst und die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form \u00e4quivalent ist;<\/p>\n

hergerichtete pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Wirkstoffkombination, in der die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin sind und die beiden Bestandteile in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen,<\/p>\n

herzustellen, anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuf\u00fchren oder zu besitzen;<\/p>\n

II. der Verf\u00fcgungsbeklagten wird aufgegeben,<\/p>\n

die im Besitz der Verf\u00fcgungsbeklagten befindlichen unter der Ziffer I. bezeichneten Erzeugnisse an einen von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin zu beauftragenden, \u00f6rtlich zust\u00e4ndigen Gerichtsvollzieher zum Zwecke der vorl\u00e4ufigen Verwahrung bis zu einer rechtskr\u00e4ftigen Entscheidung \u00fcber den hierdurch gesicherten Vernichtungsanspruch der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin herauszugeben;<\/p>\n

V. der Verf\u00fcgungsbeklagten wird aufgegeben,<\/p>\n

der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin Auskunft \u00fcber den Vertriebsweg der Erzeugnisse gem\u00e4\u00df Ziffer I. zu erteilen durch Angabe der Namen und Anschriften aller gewerblichen Abnehmer sowie \u00fcber die Mengen der hergestellten, ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse.<\/p>\n

sowie in Erg\u00e4nzung zum Hauptantrag hilfsweise<\/p>\n

es zu unterlassen,<\/p>\n

Fachinformationen oder sonstige Produktinformationen, einschlie\u00dflich Produktwerbung in bezug auf ein von den Verf\u00fcgungsbeklagten angebotenes und\/oder vertriebenes Clopidogrel-Produkt zu ver\u00f6ffentlichen oder ver\u00f6ffentlichen zu lassen, wenn in diesen Informationen angegeben sind, wie folgt:<\/p>\n

\u201e4. Klinische Angaben
\n4.1 Anwendungsgebiete
\nClopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Pr\u00e4vention artherothrombotischer Ereignisse bei:
\n[\u2026.]
\n\u25aa Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
\n– akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschlie\u00dflich Patienten, denen bei der perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicyls\u00e4ure (ASS).
\n– akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, f\u00fcr die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.<\/p>\n

4.2 Dosierung
\nArt und Dauer der Anwendung
\n\u25aa Erwachsene und \u00c4ltere
\nEs werden ein Mal t\u00e4glich 75 mg Clopidogrel unabh\u00e4ngig von den Mahlzeiten gegeben.
\nBei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
\n– akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt). Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufs\u00e4ttigungsdosis von 300 mg (Loading sode) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg ein Mal t\u00e4glich fortgesetzt werden [in Kombination mit t\u00e4glich 75 \u2013 325 mg Acetylsalicyls\u00e4ure (ASS)]. Da h\u00f6here ASS-Dosierungen mit einem erh\u00f6hten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis h\u00f6chstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).
\n– akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufs\u00e4ttigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann ein Mal t\u00e4glich in einer Dosis von 75 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika fortgesetzt werden. Die Therapie bei Patienten \u00fcber 75 Jahren sollte ohne Aufs\u00e4ttigungsdosis beginnen. Die Kombinationstherapie sollte so fr\u00fch wie m\u00f6glich nach Auftreten der Symptome initiiert und f\u00fcr mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS \u00fcber vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).\u201c<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagte beantragt,<\/p>\n

den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung abzuweisen.<\/p>\n

Sie tritt dem Vorbringen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin zum Rechtsbestand entgegen. Die Erfindung nach dem Verf\u00fcgungspatent werde neuheitssch\u00e4dlich vorweggenommen, jedenfalls aber nahegelegt.<\/p>\n

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schrifts\u00e4tze nebst Anlagen verwiesen.<\/p>\n

E n t s c h e i d u n g s g r \u00fc n d e<\/p>\n

Der Antrag vom 10. August 2009 auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung ist zul\u00e4ssig, aber unbegr\u00fcndet. Dem Verf\u00fcgungsantrag der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin kann nicht entsprochen werden, weil es an einem Verf\u00fcgungsgrund fehlt.<\/p>\n

I.
\nDie Erfindung nach dem Verf\u00fcgungspatent betrifft eine neue Kombination von Wirkstoffen mit gegen die Pl\u00e4ttchenaggregation gerichteter Wirkung, die aus Clopidogrel und Aspirin gebildet ist (Acetylsalicyls\u00e4ure, ASS), und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Die die Kombination bildenden Wirkstoffe sind in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorhanden.<\/p>\n

Zum Hintergrund der Erfindung f\u00fchrt das Verf\u00fcgungspatent aus, dass im Verlaufe des letzten Jahrzehnts die Untersuchung der Rolle, welche die Blutpl\u00e4ttchen bei der Entwicklung von Erkrankungen spielen, die mit der Atherosklerose verkn\u00fcpft sind (Myokardinfarkt, Angor, Zerebralvorf\u00e4lle, periphere arterielle Erkrankungen\u2026) gro\u00dfes Interesse gefunden. Die im Bereich der arteriellen Thrombose gut untersuchte Rolle der Blutpl\u00e4ttchen hat die Entwicklung einer Vielzahl von Arzneimitteln erm\u00f6glicht, welche die Pl\u00e4ttchenfunktion inhibieren, und die Entdeckung der essentiellen Rolle des ADP in dem Thromboseprozess hat zu der Entwicklung von Ticlopidin gef\u00fchrt, einem starken antithrombotischen Mittel. Dieses Thieno[3, 2-c]pyridin-Derivat ist in dem franz\u00f6sischen Patent 73 03XXX beschrieben. Ticlopidin inhibiert selektiv die durch ADP sowie die durch andere Agonisten, die durch ADP vermittelt werden, induzierte Pl\u00e4ttchenaggregation (F\u00e9liste et al., Thromb. Res., 48 (1987), 403-415). Bei multizentrischen klinischen Doppelblinduntersuchungen hat sich Ticlopidin bei der Vorbeugung von Zerebralvorf\u00e4llen (Gehirnschl\u00e4gen) bei Patienten mit einem hohen Risiko von Gef\u00e4\u00dfvorf\u00e4llen als wirksamer erwiesen als Aspirin oder eine Placebo (Gent et al., Lancet, 8649 (1989), 1215.1220; Hass et al., N.Engl.J. Med., 321 (1989), 501-507). Es hat sich weiterhin als signifikant wirksamer erwiesen als das Placebo bei Patienten, die ein hohes Risiko an zentralen peripheren Gef\u00e4\u00dfvorf\u00e4llen aufweisen (Janzon et al., Scand.J.Int.Med., 227 (1990), 301-308).<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent f\u00fchrt hierzu weiter aus, dass, obwohl es bekannt ist, dass Aspirin und Ticlopidin \u00fcber zwei unterschiedliche Wirkungsmechanismen wirken, eine Vielzahl von Untersuchungen die Wirksamkeit dieser beiden Arzneimittel verglichen haben und lediglich in j\u00fcngster Zeit haben einige Untersuchungen erkennen lassen, dass Ticlopidin, wenn es in Kombination mit Aspirin verabreicht wird, eine interessante Wirkung gegen akute Thrombosen zeigt und die derzeit wenig wirksamen Behandlungen ersetzen k\u00f6nnten bei Patienten, denen metallische endovaskul\u00e4re Prothesen implantiert worden sind (Van Belle et al., Cor.Art.Dis., 6 (1995), 341-345). Die Kombination von Ticlopidin und Aspirin ist in dem franz\u00f6sischen Patent 75 12XXX beansprucht im Hinblick auf seine Verwendung gegen die Pl\u00e4ttchenaggregation mit einer qualitativ und quantitaiv deutlich gr\u00f6\u00dferen h\u00e4modynamischen Wirkung als die von Ticlopidin allein verursachte. Diese Ergebnisse wurden mit Hilfe von pharmakologischen Untersuchungen erreicht, die auf die inhibierenden Wirkungen der Pl\u00e4ttchenaggregation gerichtet sind, bei denen die durch ADP oder Kollagen induzierte Pl\u00e4ttchenaggregation gemessen worden ist. Die erhaltenen Ergebnisse erm\u00f6glichen die Voraussage eines therapeutischen Interesses der Kombination Ticlopidin-Aspirin bei bestimmten Arten von akuten Thrombosen, die als Folge insbesondere von bestimmten chirurgischen Eingriffen auftreten, erm\u00f6glichen jedoch \u2013 wie das Verf\u00fcgungspatent in seiner allgemeinen Beschreibung ausf\u00fchrt – nicht den Schluss einer Indikation bei der sekund\u00e4ren Vorbeugung von Gef\u00e4\u00dfvorf\u00e4llen bei der Atheromatose oder bei der Endarteriektomie oder bei der Anbringung von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen.<\/p>\n

Zum Stand der Technik wird weiterhin ausgef\u00fchrt, dass es ferner bekannt ist, dass andere Kombinationen von gegen die Pl\u00e4ttchenaggregation wirksamen Bestandteilen, wie beispielsweise die Kombination Aspirin-Dipyridamol, Gegenstand von klinischen Untersuchungen im Vergleich zu Dipyridamol allein oder Aspirin allein bei der Untersuchung der Vorbeugung von Gehirngef\u00e4\u00dfvorf\u00e4llen oder dem Verschluss von Gef\u00e4\u00dfbypassen bei Patienten waren. Die Schlussfolgerung dieser Untersuchungen bestand darin, dass die Kombination Aspirin-Dipyridamol keinerlei signifikant gr\u00f6\u00dferen g\u00fcnstigen Effekt aus\u00fcbt als man ihn mit Dipyridamol allein oder Aspirin allein bei der sekund\u00e4ren Vorbeugung der zerebralen atherothromobotischen Isch\u00e4mie oder gegen\u00fcber der Thrombose beobachtet (Acta.Neurol.Scand., 76(6) (1987), 413-421; Thrombosis (1994), Alert Nr. 12; Thrombosis (1994), Alert Nr. 9; Thrombosis (1993), Alert Nr. 9, Thrombosis (1993), Alert Nr. 2).<\/p>\n

Das Anbringen von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen im Koronar- und Karotisbereich kann als ein bedeutender therapeutischer Fortschritt bei der Vorbeugung in Behandlung von zentralen und peripheren Gef\u00e4\u00dfvorf\u00e4llen angesehen werden. Dennoch entfalten diese Prothesen einen starken pro-thrombotischen Effekt als Folge ihrer metallischen Natur, so dass es von hoher Bedeutung ist, mit Hilfe von antithrombotischen und insbesondere gegen die Pl\u00e4ttchenaggregation gerichteten Mitteln vorbeugende Ma\u00dfnahmen zu ergreifen.<\/p>\n

Clopidogrel, ein anderes Thienopyridin-Derivat, welches in dem europ\u00e4ischen Patent 099 XXX beschrieben ist, hat sich ebenfalls als starkes antithrombotisches Mittel erwiesen, welches nach einem Mechanismus wirkt, der identisch ist mit dem Ticlopidins (Savi et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 269 (1994), 772-777; I et al., Cardiovasc.Drug Rev., 11 (1993), 180-198). Seine Anwendung ist vorteilhaft gegen\u00fcber pathologischen Zust\u00e4nden, wie St\u00f6rungen des kardiovaskul\u00e4ren und zerebrovaskul\u00e4ren Systems, wie thromboembolischen Vorf\u00e4llen, die mit der Atherosklerose oder dem Diabetes verkn\u00fcpft sind, wie instabiler Angina, Zerebralvorf\u00e4llen, Restenose nach der Angioplastie, Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen, bei der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz isch\u00e4mischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der H\u00e4modialyse oder Kammerflimmern verkn\u00fcpft sind, oder bei der Verwendung von Gef\u00e4\u00dfprothesen und Aortokoronarbr\u00fccken (Bypassen) oder gegen\u00fcber stabilen oder instabilem Angor.<\/p>\n

Clopidogrel ist bei den verwendeten aggregierenden Mitteln beim Tier und beim Menschen etwa 10- bis 50-mal wirksamer als Ticlopidin. Weiterhin entfaltet Clopidogrel im Gegensatz zu dieser Verbindung eine quasi sofortige antiaggregierende Wirkung, die innerhalb von 15 Minuten nach der Verabreichung erfolgt, w\u00e4hrend Ticlopidin, um wirksam zu sein, eine verl\u00e4ngerte Verabreichung von mindestens 3 Tagen bei sehr viel h\u00f6heren Dosierungen erfordert. Weiterhin kann Clopidogrel im Gegensatz zu Ticlopidin auf intraven\u00f6sem Wege verabreicht werden und bewirkt bei diesem Verabreichungsweg antiaggregierende Wirkungen, die v\u00f6llig \u00e4quivalent jenen sind, die man bei oraler Verabreichung erzielt (I et al., Cardiovasc.Drug Rev., 11 (1993), 180-198). Dies ist nicht der Fall bei Ticlopidin, welches nur auf oralem Wege verabreicht werden kann.<\/p>\n

Die Erfindung nach dem Verf\u00fcgungspatent hat es sich vor dem geschilderten Stand der Technik zur Aufgabe gemacht, ohne dies ausdr\u00fccklich zu formulieren, die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile der Verwendung von Ticlopidin zu vermeiden und eine Kombination von Wirkstoffen zur Verf\u00fcgung zu stellen, die eine verbesserte Wirkung bei der Pl\u00e4ttchenaggregation zeigt. Hierzu schl\u00e4gt das Verf\u00fcgungspatent in dem f\u00fcr das vorliegende Verfahren ma\u00dfgeblichen Patentanspruch 6 die Verwendung folgender Kombination vor:<\/p>\n

1. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung.<\/p>\n

2. Die pharmazeutische Zubereitung enth\u00e4lt eine Wirkstoffkombination.<\/p>\n

3. In der Wirkstoffkombination sind die Wirkstoffe Clopidogrel und Aspirin.<\/p>\n

4. Die beiden Bestandteile liegen in freier Form oder in Form des pharmazeutisch annehmbaren Salzes vor.<\/p>\n

5. Die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt f\u00fcr die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Pl\u00e4ttchenaggregation,<\/p>\n

einschlie\u00dflich stabilem oder instabilem Angor, St\u00f6rungen des kardiovaskul\u00e4ren und zerebrovaskul\u00e4ren Systems, wie thromboembolische St\u00f6rungen, die mit der Atherosklerose und dem Diabetes verbunden sind, wie instabile Angina, Zerebralvorf\u00e4lle, Restenose nach der Angioplastie, der Endarteriektomie oder der Anordnung von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen, oder von thromboembolischen St\u00f6rungen, die mit der Rethrombose nach der Thrombolyse, dem Infarkt, der Demenz isch\u00e4mischen Ursprungs, peripheren arteriellen Erkrankungen, der H\u00e4modialyse oder Kammerflimmern verkn\u00fcpft sind, oder bei der Verwendung von Gef\u00e4\u00dfprothesen und Koronaraortabr\u00fccken (Bypassen),<\/p>\n

6. Die Behandlung umfasst die t\u00e4gliche Verabreichung von 1 \u2013 500 mg Clopidogrel und 1 \u2013 500 mg Aspirin an den Menschen, wobei die Dosierungen als Menge angegeben sind, die Clopidogrel und Aspirin in freier Form \u00e4quivalent ist.<\/p>\n

Das Verf\u00fcgungspatent f\u00fchrt zu dieser Verwendung aus, dass sich in \u00fcberraschender und unerwarteter Weise gezeigt habe, dass die erfindungsgem\u00e4\u00dfe Kombination Clopidogrel-Aspirin eine synergistische Wirkung der beiden Wirkstoffe aufweise. Diese Wirkung sei gekennzeichnet gegen die Aggregation der Blutpl\u00e4ttchen des Kaninchens durch Kollagen, das einzige aggregierende Mittel, das auf Grund seiner gemeinsamen Abh\u00e4ngigkeit von ADP und dem Arachidons\u00e4ure-Stoffwechsel verwendet werden kann. Weiterhin sei ein \u00e4hnlicher synergistischer Effekt gegen die Bildung eines Thrombus arteriellen Ursprungs beobachtet worden, der durch die Implantation einer thrombogenen Oberfl\u00e4che (Seidenfaden) induziert worden sei, die in einem Katheter implantiert worden ist, der die Karotisarterie und die Drosselvene des Kaninchens verbindet (Anlage Ast 1a, Seite 3 Zeilen 22 bis 32).<\/p>\n

II.
\nUnabh\u00e4ngig von der Frage des Vorliegens eines Verf\u00fcgungsanspruches liegen durchgreifende Zweifel hinsichtlich des Verf\u00fcgungsgrundes vor.<\/p>\n

Eine einstweilige Unterlassungsverf\u00fcgung wegen Patentverletzung setzt in der Regel voraus, dass die \u00dcbereinstimmung des angegriffenen Gegenstandes mit der schutzbeanspruchten technischen Lehre und die Benutzungshandlungen entweder unstreitig oder f\u00fcr das Gericht hinreichend klar zu beurteilen sind, insbesondere kein Sachverst\u00e4ndiger hinzugezogen werden muss. Die K\u00fcrze der im Eilverfahren bis zur gerichtlichen Entscheidung verf\u00fcgbaren Zeit steht in der Regel der Einholung eines Sachverst\u00e4ndigen-gutachtens entgegen. Dar\u00fcber hinaus muss jedoch auch die Rechtsbest\u00e4ndigkeit des Verf\u00fcgungsschutzrechtes hinl\u00e4nglich gesichert sein. Zweifel an der grunds\u00e4tzlich zu respektierenden Schutzf\u00e4higkeit des Verf\u00fcgungspatentes k\u00f6nnen das Vorliegen eines Verf\u00fcgungsgrundes anerkannterma\u00dfen ausschlie\u00dfen; sie spielen eine wesentliche Rolle im Rahmen der vorzunehmenden Interessenabw\u00e4gung (vgl. OLG D\u00fcsseldorf, Urt. v. 04.08.2009, I-2U 87\/08; GRUR 1983, 79, 80 \u2013 AHF-Konzentrat; Mitt 1996, 87, 88 \u2013 Captopril; InstGE 9, 140, 146 \u2013 Olanzapin; OLG Karlsruhe, GRUR 1988, 900 \u2013 Dutralene; OLG Hamburg, GRUR 1984, 1005 – Fr\u00fcchteschneidemesser).<\/p>\n

Auch wenn es keine festen Anforderungen an die Rechtsbest\u00e4ndigkeit gibt, kann sie (OLG D\u00fcsseldorf, a.a.O. – Olanzapin) im Allgemeinen nur dann als ausreichend gesichert angesehen werden, wenn die Patentf\u00e4higkeit des Verf\u00fcgungsschutzrechtes bereits in einem kontradiktorischen Verfahren zumindest durch eine erstinstanzliche Entscheidung anerkannt worden ist, oder aber \u2013 unabh\u00e4ngig davon \u2013 der Bestand des Verf\u00fcgungspatents bereits jetzt so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten ist, dass eine fehlerhafte Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist, zumindest aber unwahrscheinlich ist. In diesem Zusammenhang kommt es nicht entscheidend darauf an, ob ein etwaiger Hauptsacheprozess in erster Instanz auszusetzen w\u00e4re (OLG D\u00fcsseldorf, Urt. v. 18.05.2009 \u2013 I-2 U 140\/08). Zwar ist ein Verf\u00fcgungsgrund in aller Regel zu verneinen, wenn der in einem Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren entgegengehaltene Stand der Technik beim Verletzungsgericht so starke Zweifel an der Schutzf\u00e4higkeit hat aufkommen lassen, dass in einem entsprechenden Hauptsacheverfahren die Verhandlung im Verletzungsrechtsstreit nach \u00a7 148 ZPO ausgesetzt werden m\u00fcsste, um die Entscheidung \u00fcber den gegen das Antragsschutzrecht eingelegten Rechtsbehelf abzuwarten. Wenn der Schutzrechtsinhaber mittels Klage keine Titulierung eines Unterlassungsanspruchs erreichen kann, kann auch kein \u00fcberwiegendes Interesse an einem dahingehenden vorl\u00e4ufigen sichernden Ausspruch gegeben sein. Da infolge des Eilcharakters eine Aussetzung des Verf\u00fcgungsverfahrens nicht in Betracht kommt, ist in dieser Situation der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung zur\u00fcckzuweisen (vgl. OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 7, 147, 148 \u2013 Kleinleistungsschalter). Das bedeutet aber nicht, dass im Verf\u00fcgungsverfahren zu pr\u00fcfen ist, ob ein etwaiger Hauptsacheprozess in erster Instanz nach den dort geltenden Grunds\u00e4tzen gem\u00e4\u00df \u00a7 148 ZPO auszusetzen w\u00e4re. Ma\u00dfgeblich ist vielmehr, ob jetzt eine Situation gegeben ist, dass der Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatents derart gesichert ist, dass ein in der erforderlichen Rechtssicherheit ausgesprochenes, die Hauptsache praktisch vorwegnehmendes Vertriebsverbot ausgesprochen werden kann (OLG D\u00fcsseldorf, Urt. v. 18.05.2009 \u2013 I-2 U 140\/08). Voraussetzung hierf\u00fcr ist, dass das Verletzungsgericht die technische Lehre des Verf\u00fcgungspatents und den entgegengehaltenen Stand der Technik im Hinblick auf Neuheit und erfinderische T\u00e4tigkeit des Gegenstands des Verf\u00fcgungspatents hinreichend sicher beurteilen kann, sei es weil es sich um eine verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig einfache, \u00fcberschaubare Technik handelt, sei es weil das Gericht hierzu aufgrund entsprechender Erl\u00e4uterungen des Antragstellers, ggf. auch durch Vorlage von Privatgutachten, in die Lage versetzt wird. Dabei liegt die Darlegungslast f\u00fcr die Frage des hinreichend gesicherten Rechtsbestandes bei der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin.<\/p>\n

Bei Anwendung dieser Grunds\u00e4tze \u00fcberwiegen im Streitfall die Interessen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin die Belange der Verf\u00fcgungsbeklagten nicht. Es kann nicht festgestellt werden, dass der Bestand des Verf\u00fcgungspatents bereits jetzt so eindeutig zugunsten der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin zu beantworten ist, dass eine fehlerhafte Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist, zumindest aber unwahrscheinlich ist.<\/p>\n

Diese Zweifel werden durch die Offenbarungen in dem Abstract R. Makkar et al., \u201cClopidogrel is more effective than aspirin in inhibiting acute stent thrombosis\u201c, Supplement A zu Journal of the American College of Cardiology, Band 27 (Nr. 2) Seite 333A, Abstrakt Nr. 991-45, Februar 1996 (Anlage NiK 7 der Nichtigkeitsklage, nachfolgend Makkar), C. Gachet et al., \u201eTolerance of co-administration of a 1 g dose of acetylsalicylic acid at the pharmacological steady state of treatment with a daily dose of 75 mg of the thienopyridine clopidogrel\u201c, Thromb. Haemostats, Band 65 (Nr. 6), Seite 1284, Abstract Nr. 2130, 1991 (Anlage NiK 3 der Nichtigkeitsklage, nachfolgend Gachet) und die franz\u00f6sische Patentschrift 75 12XXX (entspricht DE-OS 26 16 XXX) begr\u00fcndet. Die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin gegen den Gegenstand der Offenbarung der Entgegenhaltungen vorgebrachten Einwendungen vermochten die Kammer nicht dahingehend zu \u00fcberzeugen, dass keine Zweifel an der Erfindungsh\u00f6he der Erfindung nach dem Verf\u00fcgungspatent bestehen.<\/p>\n

Die Entgegenhaltung Makkar, an welcher auch der Miterfinder des Verf\u00fcgungspatentes G beteiligt ist, beschreibt eine Studie, in welcher die pl\u00e4ttchenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel und Aspirin bei einer akuten Stentthrombose an Schweinen untersucht wurde. Dabei wird zum Hintergrund in dem Abstract einleitend ausgef\u00fchrt, dass Clopidogrel ein Ticlopidin-Analogon mit den potentiellen Vorteilen einer intraven\u00f6sen Verabreichung und einer schnellen pl\u00e4ttchenaggregationshemmenden Wirkung ist. Die Wirkstoffe wurden in einer Bolus-Infusion eingesetzt, d.h. die wirkstoffhaltige Zubereitung der Infusion wurde als singul\u00e4re Dosis auf einmal zugef\u00fchrt. Die Untersuchung wurde anhand eines ex-vivo-Modell einer arterioven\u00f6sen Shunt-Thrombose der Karotis an Schweinen vorgenommen. Aufdehnbare Stents wurden in einer Perfusionskammer auf einen Durchmesser von 2 mm auf gedehnt und dem flie\u00dfenden Arterienblut von 8 Schweinen w\u00e4hrend einer Dauer von 20 Minuten mit einer Schergeschwindigkeit von 1600 S-1 ausgesetzt. Die Stentthrombose wurde als Thrombusgewicht in mg qualifiziert. Weiterhin wurde die Blutungsdauer in Sekunden, die kollageninduzierte Pl\u00e4ttchenaggregation, das Blutbild und die aktivierte Gerinnungszeit gemessen. In der Tabelle werden die verschiedenen durchgef\u00fchrten Versuche angegeben, n\u00e4mlich ein Kontrollversuch, ein Versuch nur mit Aspirin, drei Versuche nur mit Clopidogrel sowie zwei Versuche, in denen die Kombination aus Clopidogrel und Aspirin zum Einsatz kam. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, dass eine dosisabh\u00e4ngige, kombinierte Gabe von Clopidogrel und Aspirin einen synergetischen Effekt auf das Thrombusgewicht aufweist. Die kombinierte Gabe von Aspirin und Clopidogrel verringerte das Thrombusgewicht mehr als dies die Einzelgaben von Clopidogrel und Aspirin vermocht haben. Eine lediglich additive Wirkung der beiden Wirkstoffe liegt mithin nicht vor. Als Schlussfolgerung wurde unter Ziffer 3 des Abstracts beschrieben:<\/p>\n

\u201eNiedrigere Dosen von Clopidogrel waren auch zusammen mit Aspirin wirksam, was den Schluss nahe legt, dass Clopidogrel und Aspirin synergetische Effekte bei der Pr\u00e4vention einer akuten Stentthrombose haben k\u00f6nnten.\u201c<\/p>\n

Die Entgegenhaltung offenbart dementsprechend eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine Wirkstoffkombination mit den Wirkstoffen Clopidogrel und Aspirin enth\u00e4lt, zur Behandlung eines pathologischen Zustandes, der verursacht worden ist durch die Pl\u00e4ttchenaggregation. Der in der Entgegenhaltung offenbarte pathologische Zustand ist der Zustand nach einer Stentthrombose, welche eine Pl\u00e4ttchenaggregation verursacht und welche mittels der Wirkstoffkombination in dem ex-vivo-Modell behandelt und entsprechend untersucht wurde. Es handelt sich hierbei um eine \u201ethromboembolische St\u00f6rung nach der Anordnung von metallischen endovaskul\u00e4ren Prothesen\u201c, ein pathologischer Zustand wie er in dem Merkmal 5 genannt wird.<\/p>\n

Dass die Entgegenhaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung am Menschen nicht offenbart, ist im Ergebnis unbeachtlich. Untersucht wurden durch die Autoren lediglich die Auswirkungen der beiden Wirkstoffe auf die akute Stentthrombose in einem ex-vivo-Modell bei Schweinen. Tierexperimentelle Untersuchungen gehen allen klinischen Untersuchungen von Medikamenten voraus. Sie dienen zum Nachweis der Wirksamkeit und Vertr\u00e4glichkeit neuer Substanzen. Da ein Gef\u00e4\u00dfverschluss in tierexperimentellen Modellen in den verschiedensten Formen an Herzkranzgef\u00e4\u00dfen, der Bauch- oder Halsschlagader oder anderen Organen erreicht werden kann, sind auch Modelle entwickelt worden, die einen Gef\u00e4\u00dfverschluss in einem Umgebungskreislauf bei Tieren erzeugen. Bez\u00fcglich der Auswahl von einer Tierspezies zur Durchf\u00fchrung von tierexperimentellen Modellen gibt es Unterschiede bez\u00fcglich ihrer \u00c4hnlichkeit mit der Blutgerinnung beim Menschen. Mucaca-Mulatta-Affen sind die dem Menschen \u00e4hnlichste Tierspezies gefolgt von Schweinen, Kaninchen und Ratten. Generell geben alle tierexperimentellen Daten nur Hinweise auf eine m\u00f6gliche Wirksamkeit oder Vertr\u00e4glichkeit beim Menschen. Dies gilt insbesondere auch vorliegend, da es sich bei einer Stentthrombose um eine typisch menschliche Erkrankung handelt, die Untersuchung einer solchen Erkrankung am Schwein daher gerade der Kl\u00e4rung der Frage dient, ob eine \u00dcbertragbarkeit auf den Menschen \u00fcberhaupt in Betracht kommt. Die Anwendung am Menschen erfolgt erst in einer aufwendigen klinischen Pr\u00fcfung, so dass zu der Frage, ob \u00fcberhaupt eine m\u00f6gliche Anwendung am Menschen m\u00f6glich ist, Untersuchungen an Tieren vorgenommen werden, welche eine m\u00f6gliche Anwendung am Menschen \u00fcberpr\u00fcfen sollen.<\/p>\n

1.
\nDie Kammer vermochte nicht die \u00dcberzeugung zu gewinnen, dass die an dem ex-vivo-Modell an Schweinen vorgenommen Untersuchungen keinerlei Hinweis auf eine \u00dcbertragbarkeit auf den Menschen zulassen, einen Fachmann mithin von weiteren Untersuchungen bzw. einer \u00dcbertragung abhalten w\u00fcrden. Die von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin angef\u00fchrten Argumente, welche sie insbesondere durch die eidesstattlichen Versicherung der Herren H (Anlage Ast 17), I (Anlagen Ast 18, 18a und Ast 31, 32a), J (Anlagen Ast 19, 19a und Ast 32, 32a) und K (Anlage Ast 28, 28a und Ast 43) glaubhaft gemacht hat, konnten die von der Verf\u00fcgungsbeklagten hiergegen vorgebrachten Einwendungen, welche durch die eidesstattlichen Versicherungen des Herrn L (Anlagen AG 13 und AG 16) und die gutachterliche Stellungnahme von Herrn M(Anlage AG 15) glaubhaft gemacht wurden, nicht entkr\u00e4ften.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin hat insoweit vorgetragen, dass das verwendete ex-vivo-Modell an Schweinen kein allgemein akzeptiertes Testsystem sei, welches auch keine Vorhersage auf den Menschen erlaube. Zur Begr\u00fcndung wird darauf verwiesen, dass das Modell in Fachkreisen nicht akzeptiert werde und zum Priorit\u00e4tszeitpunkt kein Standardmodell in der Thromboseforschung gewesen sei. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin, insbesondere Herr J in seiner eidesstattlichen Versicherung, nimmt hierbei Bezug auf eine Publikation der Autorengruppe, in der das Modell auch anderweitig verwendet wurde, n\u00e4mlich Kaul et al., \u201eInhibition of Acute Stent Thrombosis Under High-Shear Flow Conditions by a Nitric Oxide Donor, DMHD\/NO \u2013 An Ex Vivo Porcine Arteriovenous Shunt Study\u201c, Circulation, 1996 (94), 2228- 2234 (Anlage 2 und 2a zur Anlage Ast 19) und in der die Autoren die Beschr\u00e4nkungen des verwendeten Tiermodells diskutieren. So wird zwar auf Seite 2232 rechte Spalte unter \u201eStudy Limitations\u201c ausgef\u00fchrt (deutsche \u00dcbersetzung):<\/p>\n

\u201eEs gibt zahlreiche Einschr\u00e4nkungen bei diesem ex-vivo-Modell, die Schlussfolgerungen ausschlie\u00dfen, die f\u00fcr die klinische Praxis anwendbar sind.\u201c<\/p>\n

Entgegen der Auffassung der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin, die lediglich diesen Satz herausgreift, sprechen die Autoren Kaul et al. dem Tiermodell jedoch nicht die \u00dcbertragbarkeit auf den Menschen ab. Die angesprochenen Beschr\u00e4nkungen beziehen sich lediglich auf pathophysiologische \u00dcberlegungen und das Versagen von Aspirin und Heparin in der Pr\u00e4vention der Stentthrombose in dieser Studie, wie sich aus den weiteren Ausf\u00fchrungen des Abschnitts ergibt. Kaul et al. schreiben vielmehr in der Diskussion auf Seite 2231 (deutsche \u00dcbersetzung):<\/p>\n

\u201eWir haben ein ex-vivo-System genutzt, das zur Untersuchung der Thrombozytenantwort auf eine vaskul\u00e4re Verletzung oder auf thrombogene bioprothetische Oberfl\u00e4chen entwickelt wurde, und dieses dann erfolgreich angepasst, um die Ereignisse zu beschreiben, die zu einer akuten Stent-Thrombose f\u00fchren. Dieses Modell simuliert in vivo genau die arterielle Thrombusformation und wurde umfassend f\u00fcr Studien bei Tieren und Menschen zur Bewertung der thrombotischen Mechanismen und therapeutischen Strategien angenommen. Obwohl die klinische Relevanz der Stent-Thrombose bei diesem experimentellen Modell nicht definiert wurde, machen es die Reproduzierbarkeit und Einfachheit dieses ex-vivo-Systems attraktiv, die Interaktion von Blutelementen mit der Stent-Oberfl\u00e4che zu untersuchen und die Wirksamkeit der therapeutischen Eingriffe zu beurteilen.\u201c<\/p>\n

Sie selbst sehen mithin das verwendete Modell als weit akzeptiert f\u00fcr experimentelle Studien zur Evaluation von thrombotischen Mechanismen und therapeutischen Strategien. Auch der weitere Hinweis der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin in der m\u00fcndlichen Verhandlung auf eine Aussage der Autoren Kaul et al. auf Seite 2232 rechte Spalte ganz unten, welche in deutscher \u00dcbersetzung wie folgt lautet:<\/p>\n

\u201eDas bei dieser Studie verwendete extrakorporale Perfusionsmodell schlie\u00dft die Bewertung der Auswirkungen von Verletzungen der Gef\u00e4\u00dfwand auf die Stent-Thrombose und die Bewertung der vasomotorischen Auswirkungen auf die NO-Spender an den Positionen des Stent-Einsatzes, die jeweils umfassende Auswirkungen auf die lokalen Scherraten und den Blutfluss haben und daher auch die Thrombozytenadh\u00e4sion und die Thrombusinformation beeinflussen, aus.\u201c<\/p>\n

vermag die Aussagekraft des Modellversuchs an Schweinen nicht zu reduzieren, da in der genannten Textstelle lediglich Bezug auf NO-Spender genommen wurde, die generelle Aussagekraft des Modells jedoch nicht in Frage gestellt wurde.<\/p>\n

Auch das weitere Argument, dass eine wissenschaftliche Relevanz f\u00fcr das Untersuchungsmodell fehle, was sich anhand eines Leserbriefes eines Herrn N (Anlage Annex 3 und 3a zur Anlage Ast 19) zu dem Artikel von Kaul et al. ergebe, verf\u00e4ngt nicht. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin hat insoweit Bezug genommen auf einen Satz des Autors des Leserbriefes, der in deutscher \u00dcbersetzung wie folgt lautet:<\/p>\n

\u201eAls es darum geht, klinische Schlussfolgerungen zu ziehen, haben die Autoren eine wesentliche Einschr\u00e4nkung der Studie nicht Harel Gilutzangesprochen: Die thrombotische Wirkung der extrakorporalen Zirkulation (EC).\u201c<\/p>\n

Hier wird lediglich ein Satz aus dem Zusammenhang heraus zitiert. Der Autor des Leserbriefes stellt n\u00e4mlich die wissenschaftliche Relevanz nicht in Abrede. Denn bereits im ersten Satz des Leserbriefes verweist er darauf, dass es sich bei der Originalarbeit von Kaul et al. um eine wohlgeplante und kontrollierte Studie handelt. Sein Verweis auf die thrombogene Wirkung der extrakorporalen Zirkulation, der sich vor allem auf die Aktivierung der Komplementkaskade st\u00fctzt, beinhaltet deshalb nicht per se eine Einschr\u00e4nkung hinsichtlich der Wirkung antiaggregatorischer Pharmaka.<\/p>\n

Der von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin in der m\u00fcndlichen Verhandlung vorgetragene Einwand, dass die in Makkar durchgef\u00fchrten Untersuchungen nicht relevant seien, da sie nicht an einer verletzten Arterie durchgef\u00fchrt worden seien, vermag nicht zu \u00fcberzeugen. Denn der Versuchsaufbau, wie er in Kaul et al. schematisch dargestellt wird, zeigt, dass eine Arterie verletzt werden muss, damit es in die Perfusionskammer str\u00f6men kann. Es ist auch nicht zu erkennen, dass das Blut durch die Pumpstation in der Weise ver\u00e4ndert wird, dass den gefundenen Ergebnissen eine wissenschaftliche Relevanz abgesprochen werden muss. Durch den Durchfluss des Blutes bilden sich am Metallstent Thromben, welche durch eine Pl\u00e4ttchenaggregation gebildet werden. Entsprechendes schildert auch das Verf\u00fcgungspatent auf Seite 2 Zeilen 26 ff. das Problem der Verwendung metallischer Stents, welche einen pro-thrombotischen Effekt als Folge ihrer metallischen Natur entfalten. Mit der von Makkar gew\u00e4hlten Versuchsdurchf\u00fchrung wird genau dieser Effekt simuliert.<\/p>\n

Der Verweis der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin auf die Nichtreproduzierbarkeit von Resultaten durch die jeweiligen Arbeitsgruppen von Kaul et al. und Makkar greift ebenso wenig durch. Zwar wurden unterschiedliche Thrombusgewichte trotz gleicher Konzentration des Wirkstoffes ermittelt (vgl. 24 +\/- 2 mg in der Kontrollgruppe bei Makkar und 16 +\/- 8 mg in der Kontrollgruppe bei Kaul sowie 17 +\/- 3 mg in der Aspirin-Gruppe bei Makkar und 12 +\/- 5 mg in der Aspirin gruppe bei Kaul). Da es sich bei beiden Arbeiten um unterschiedliche Experimente handelt, ist eine Abweichung jedoch nicht ungew\u00f6hnlich, insbesondere da gerade auch im Verh\u00e4ltnis von Kontroll- zu Aspirin-Gruppe nachvollziehbare Ergebnisse erzielt wurden.<\/p>\n

Gegen die Argumentation der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin, auf Basis der Ausf\u00fchrungen von Herrn J in seinen eidesstattlichen Versicherungen, wonach das von Makkar verwendete Modell keine Standardmodell sei, spricht insbesondere auch, dass Herr J im Jahre 1998, d.h. nur kurz nach Priorit\u00e4t des Verf\u00fcgungspatentes in einer Publikation \u201eBlood flow and antithrombotic drug effects, American Heart Journal. 135(5) Part 2: 132-45, May 1998, selbst Bezug nimmt auf das von Makkar angewandte Badimon-Modell an Schweinen und ausf\u00fchrt, dass f\u00fcr in-vivo-Studien in Schweinen die von Badimon et al. entwickelte Perfusionskammer regelm\u00e4\u00dfig eingesetzt wird.<\/p>\n

Auch die auf Basis der eidesstattlichen Versicherung von Herrn I angef\u00fchrten Argumente der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin verm\u00f6gen nicht zu \u00fcberzeugen. So \u00fcberrascht es bereits, dass Herr I dem Modell seine wissenschaftliche Relevanz abspricht, jedoch nahezu zeitgleich mit den ex-vivo-Versuchen an Schweinen Untersuchungen an neuseel\u00e4ndischen Kaninchen durchgef\u00fchrt hat, welche dann in eine Patentanmeldung m\u00fcndeten, die zur Erteilung des Verf\u00fcgungspatentes gef\u00fchrt haben.<\/p>\n

Auch die Publikation von Makkar et al. aus dem Jahre 1998 \u201eEffects of clopidogrel, aspirin and combined therapy in a porcine ex vivo model of high-shear induced stent thrombosis\u201c, European Heart Journal (1998) 19, 1538-1546 (Anlage Ag 11) auf Seite 1145, bei welcher Herr I Coautor ist und welche zwei Jahre nach Priorit\u00e4t des Verf\u00fcgungspatentes ver\u00f6ffentlicht wurde, spricht gegen die Argumentation der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin. In dieser Druckschrift wird von Versuchen mit Clopidogrel, Aspirin und der Kombination der beiden Wirkstoffe berichtet, wobei exakt das gleiche Tiermodell verwendet wurde wie in der Druckschrift Makkar. In dieser Druckschrift wird im Zusammenhang mit dem verwendeten Tiermodell ausgef\u00fchrt (Seite 1543, linke Spalte letzter Absatz, in deutscher \u00dcbersetzung):<\/p>\n

\u201eDie Badimon-Kammer, die in dieser Studie verwendet wurde, wurde zum Studium des Mechanismus der experimentellen Thrombose ausf\u00fchrlich charakterisiert. Wir haben gefunden, dass dieses Stent-Thrombose-Modell nach mehrfachen Perfusionen \u00fcber mehrere Stunden reproduzierbar und stabil ist.\u201c<\/p>\n

Im folgenden (Seite 1543, rechte Spalte, erster Absatz, in deutscher \u00dcbersetzung) wird dann weiter ausgef\u00fchrt:<\/p>\n

\u201eIn dieser Studie haben wird speziell Stents unter hohen Scherraten (1500 s-1) untersucht, um die hochriskante klinische Situation eines nicht ad\u00e4quaten Einbringens eines Stents und das Einbringen eines Stents in Blutgef\u00e4\u00dfe mit geringem Durchmesser zu simulieren. Obwohl die Relevanz dieses Modells bez\u00fcglich der klinischen Stent-Thrombose noch definiert werden muss, macht seine Einfachheit, Reproduzierbarkeit und seine F\u00e4higkeit, eine Studie mit mehreren Stents und Wirkstofftypen in dem gleichen Experiment durchzuf\u00fchren, es attraktiv, wenn man den Mechanismus der Stent-Thrombose und die Wirksamkeit von verschiedenen pl\u00e4ttchenaggregierenden Mitteln untersuchen will.\u201c<\/p>\n

Auch die weiteren Ausf\u00fchrungen von Makkar et al. in ihrer Publikation aus dem Jahre 1998 auf Seite 1145, wo berichtet wird, dass das ex-vivo-Modell zugrunde liegende Gef\u00e4\u00dfverletzungen oder die Wirkungen von Arzneimitteln auf die Gef\u00e4\u00dfw\u00e4nde ausschlie\u00dft, welche beide m\u00f6glicherweise die Stent-Thrombose beeinflussen, stehen zu der Aussagekraft der Ergebnisse in Makkar nicht im Widerspruch, da in der Abhandlung im Rahmen der Schlussfolgerung auch ausgef\u00fchrt wurde, dass eine Synergie zwischen Aspirin und Clopidogrel gezeigt werden konnte. Dies erfolgte mittels eines ex-vivo-Modells einer arterioven\u00f6sen Shunt-Thrombose. Im \u00dcbrigen ist ohne weiteres nachzuvollziehen, dass mittels dieses ex-vivo-Modells nicht alle eine Stentthrombose beeinflussenden Faktoren untersucht werden k\u00f6nnen. Mit Hilfe eines solchen Modells k\u00f6nnen nur bestimmte Faktoren, wie etwa Thrombusgewicht und Blutungsdauer bestimmt werden. Eine vollst\u00e4ndige Simulation der nat\u00fcrlichen Gegebenheiten wird hierdurch nat\u00fcrlich nicht praktiziert.<\/p>\n

Gegen die Argumentation der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin spricht weiterhin, dass noch im Jahre 2002 im Rahmen einer Pr\u00e4sentation der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin der Effekt von Clopidogrel und Aspirin einer akuten Stentthrombose auf Basis von Untersuchungen von Schweinen beschrieben wurde. Bei der gleichen Pr\u00e4sentation wurden auch die auf Basis von Untersuchungen an Kaninchen erhaltenen Ergebnisse \u2013 synergetischer Effekt von Clopidogrel und Aspirin – beschrieben. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin selbst scheint daher die auf Basis der Untersuchungen an Schweinen erhaltenen Daten als wissenschaftlich relevant anzusehen und mit den Versuchen an Kaninchen, wie sie auch im Verf\u00fcgungspatent beschrieben wurden, vergleichbar.<\/p>\n

2.
\nEntgegen der Auffassung der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin w\u00fcrde der Fachmann nicht auf Grund einer verl\u00e4ngerten Blutungsdauer von weiteren Untersuchungen auf Grundlage der in Makkar aufgefundenen Ergebnisse abgehalten. Denn zum einen ist dem Fachmann aus Gachet bekannt, dass zumindest eine einfache hohe Aspirindosis das Blutungsrisiko w\u00e4hrend einer Langzeitbehandlung mit Clopidogrel nicht weiter erh\u00f6ht. Im \u00dcbrigen muss die Blutungszeit in Relation zum erzielten Erfolg gesetzt werden. So kann der Tabelle in Makkar entnommen werden, dass eine Gabe von 10 mg Clopidogrel das Thrombusgewicht auf 4 mg reduziert und die Blutungszeit 292 Sekunden betr\u00e4gt, w\u00e4hrend bei einer kombinierten Gabe von 2,5 mg Clopidogrel und 10 mg Aspirin das Thrombusgewicht auf 2 mg reduziert wird w\u00e4hrend die Blutungszeit sogar im Vergleich zur alleinigen Clopidogrelgabe \u201enur\u201c 270 Sekunden betr\u00e4gt. Auch lassen die Angaben zu einer verl\u00e4ngerten Blutungszeit keine Aussagen auf ein gesteigertes Blutungsrisiko zu.<\/p>\n

Ein Fachmann w\u00fcrde auch nicht wegen der Aussage in Makkar, dass Clopidogrel keine signifikante Auswirkung auf die kollageninduzierte Pl\u00e4ttchenaggregation gezeigt habe, von der grunds\u00e4tzlichen Offenbarung, dass Clopidogrel und Aspirin einen synergetischen Effekt aufweisen, abgehalten. Dieser Satz f\u00fchrt nicht zu einem Widerspruch der in dem Abstract getroffenen Aussagen, der den Fachmann von einer Verwendung abhalten w\u00fcrde. Denn die Aussage beinhaltet gerade nicht, dass kein Effekt bei einer kollageninduzierten Pl\u00e4ttchenaggregation vorliegt. Auch finden sich in der Entgegenhaltung insgesamt keine Aussagen zu dem Umfang des Effektes, den die Kombination von Clopidogrel und Aspirin auf die kollageninduzierte Pl\u00e4ttchenaggregation hat. Andererseits sind die Aussage und die gefunden Messergebnisse zu dem Synergismus von Clopidogrel und Aspirin zur Verhinderung der Stentthrombosen eindeutig. Aus dem nichtsignifikanten Ergebnis von Clopidogrel allein auf die kollageninduzierte Pl\u00e4ttchenaggregation wurde in Makkar eben auch nicht geschlossen, dass der nachgewiesene Synergismus zwischen Clopidogrel und Aspirin nicht auftrete. So vermochte auch die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin nicht zu erkl\u00e4ren, aus welchem Grund ein synergetischer Effekt zwischen Clopidogrel und Aspirin nachgewiesen werden konnte, eine signifikante Auswirkung von Clopidogrel auf die kollagenindizierte P\u00e4ttchenaggregation jedoch nicht festgestellt werden konnte. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, wie die Verf\u00fcgungsbeklagte vorgetragen hat, dass eine signifikante Auswirkung lediglich wegen der gew\u00e4hlten Versuchsdurchf\u00fchrung, insbesondere der Konzentration des eingesetzten Kollagens nicht festgestellt werden konnte. Die hierzu reduzierten Angaben in Makkar hinsichtlich der kollageninduzierten Aggregation w\u00fcrden einen Fachmann daher ohne weitere Informationen hinsichtlich untersuchter Fallzahlen und der eingesetzten Kollagenkonzentration nicht den Schluss ziehen lassen, dass eine synergetische Wirkung von Clopidogrel und Aspirin nicht besteht. Denn dies best\u00e4tigen gerade die in der Tabelle gezeigten Reduktionen der Thrombusgewichte.<\/p>\n

Ein Fachmann w\u00fcrde daher ausgehend von der Offenbarung in Makkar, wonach Clopidogrel einen synergetischen Effekt auf die kollageninduzierte Pl\u00e4ttchenaggregation aufweisen, weitere Versuche zur Verwendung der kombinierten Gabe der beiden Wirkstoffe am Menschen unternehmen. Aus Sicht des Fachmanns w\u00e4ren solche weiteren Versuche auf Grund der Offenbarung in Makkar nahegelegt.<\/p>\n

Dies gilt im \u00dcbrigen auch vor dem Hintergrund der Offenbarung in der von der Verf\u00fcgungspatentschrift in Bezug genommenen franz\u00f6sischen Patentschrift 75 12XXX welche der deutschen Offenlegungsschrift 26 16 XXX (Anlage NiK 4) entspricht. In dieser Entgegenhaltung wird die Wirkung einer kombinierten Gabe von Aspirin und Ticlopidin auf die Blutpl\u00e4ttchenaggregation beschrieben. Die Untersuchungen wurden an Ratten durchgef\u00fchrt, welchen Blut an der Halsvene entnommen und weiter aufgearbeitet wurde. Mittels Kollagen und ADP wurde eine Pl\u00e4ttchenaggregation hervorgerufen. Die Hemmung der Pl\u00e4ttchenaggregation wurde unter Verwendung von Ticlopidin und Aspirin allein sowie in kombinierter Gabe untersucht. Zum Ergebnis der Untersuchung wird auf Seite 7 ausgef\u00fchrt, dass unabh\u00e4ngig davon, welche Methode zur Messung der Agglutination der Blutpl\u00e4ttchen angewandt wird (mit ADP oder Kollagen), die kombinierte Gabe der beiden Wirkstoffe im Verh\u00e4ltnis zu seinen einzelnen Bestandteilen im verst\u00e4rkten Ma\u00dfe die Agglutination der Blutpl\u00e4ttchen hemmt. Die agglutinationshemmenden Wirkungen sind gr\u00f6\u00dfer als die Summe der Wirkung von Ticlopidin und Acetylsalicyls\u00e4ure jeweils allein. Dies zeigen die in der Tabelle II auf Seite 8 wiedergegebenen Versuchsergebnisse. Es handelt sich hierbei nicht, wie den angegebenen Werten entnommen werden kann, um eine lediglich additive Wirkung. Diesem Resultat stehen nicht die in der Tabelle I wiedergegebenen Versuchsergebnisse entgegen. Denn die prozentuale Hemmung kann maximal 100 % betragen. Eine solche wird bei der kombinierten Gabe von Ticlopidin und Acetylsalicyls\u00e4ure erreicht. Eine dar\u00fcber hinausgehende Hemmung ist nicht m\u00f6glich. Die Summe der Hemmungen von Ticlopidin alleine und Acetylsalicyls\u00e4ure w\u00fcrde dagegen \u00fcber 100 % betragen. Der Fachmann w\u00fcrde daher den in der Tabelle I gezeigten Versuchsergebnissen vor dem Hintergrund der in der Tabelle II gezeigten Ergebnisse und der Ausf\u00fchrungen auf Seite 7 der Entgegenhaltung keine besondere Bedeutung beimessen. Der Fachmann wusste daher zum Priorit\u00e4tszeitpunkt, dass eine kombinierte Gabe von Ticlopidin und Aspirin einen synergistischen Effekt bei der Hemmung der Pl\u00e4ttchenaggregation aufweist, wie dies auch im Verf\u00fcgungspatent auf Seite 2, Zeilen 1 ff. beschrieben ist. Ausgehend von dem weiteren Wissen des Fachmanns, dass Ticlopidin und Clopidogrel einen identischen Wirkmechanismus aufweisen, wie dies auch im Verf\u00fcgungspatent im Rahmen der Beschreibung des Standes der Technik ausgef\u00fchrt wurde (Seite 2 Zeilen 34 ff.), und Clopidogrel \u00fcber weniger Nebenwirkungen verf\u00fcgt, w\u00e4re f\u00fcr einen Fachmann der Austausch von Ticlopidin und Clopidogrel bei der Hemmung der Pl\u00e4ttchenaggregation daher naheliegend gewesen. Zudem war ihm aus der Offenbarung in Makkar bekannt, dass Clopidogrel und Aspirin in Tierversuchen einen synergistischen Effekt gezeigt haben und dort der Schluss nahegelegt wurde, dass die beiden Verbindungen daher zumindest bei der Behandlung der akuten Stentthrombose auch synergistisch wirken k\u00f6nnten.<\/p>\n

3.
\nNicht offenbart und nahegelegt wird hingegen die im Merkmal 6 unter Schutz gestellten Dosierungsempfehlungen. Diese k\u00f6nnen eine Neuheit \/ Erfindungsh\u00f6he jedoch nicht begr\u00fcnden, da in einem Verwendungsanspruch angegebene Dosierungen am Menschen nichts zur Beurteilung der Neuheit und erfinderischer T\u00e4tigkeit eines Patentes beitragen k\u00f6nnen (BGH, GRUR 2007, 404 \u2013 Carvedilol II, 2. Leitsatz sowie Rdnr. 17), so dass eine Nichtoffenbarung ohne Relevanz ist.<\/p>\n

Angesichts dessen, dass der Rechtsbestand als nicht hinreichend gesichert anzusehen ist, war der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung daher zur\u00fcckzuweisen.<\/p>\n

III.<\/p>\n

Die Kostenentscheidung beruht auf \u00a7 91 Abs. 1 ZPO.<\/p>\n

Die Entscheidung zur vorl\u00e4ufigen Vollstreckbarkeit folgt aus \u00a7\u00a7 708 Nr. 6, 711, 108 ZPO.<\/p>\n

Der Streitwert betr\u00e4gt 5.000.000,- EUR.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.:\u00a01237 Landgericht D\u00fcsseldorf Urteil vom 8. Oktober 2009, Az. 4b O 141\/09<\/p>\n","protected":false},"author":25,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[27,2],"tags":[],"class_list":["post-3409","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-27","category-lg-duesseldorf"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/3409","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/25"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=3409"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/3409\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":3410,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/3409\/revisions\/3410"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=3409"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=3409"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=3409"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}