{"id":2425,"date":"2013-10-24T17:00:59","date_gmt":"2013-10-24T17:00:59","guid":{"rendered":"https:\/\/www3.hhu.de\/duesseldorfer-archiv\/?p=2425"},"modified":"2016-04-25T11:48:41","modified_gmt":"2016-04-25T11:48:41","slug":"4c-o-8413-g-csf-polypeptid","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/d-prax.de\/?p=2425","title":{"rendered":"4c O 84\/13 – G-CSF-Polypeptid"},"content":{"rendered":"
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D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.: 2135<\/strong><\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n

Landgericht D\u00fcsseldorf
\nUrteil vom 24. Oktober 2013, Az. 4c O 84\/13<\/p>\n

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I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung wird zur\u00fcckgewiesen.<\/p>\n

II. Die Kosten des Verfahrens tr\u00e4gt die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin.<\/p>\n

III. Das Urteil ist vorl\u00e4ufig vollstreckbar.<\/p>\n

TATBESTAND<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin ist Inhaberin des Europ\u00e4ischen Patents EP 1 482 XXX B1 (Anlage HL 3, in deutscher \u00dcbersetzung als HL 3a vorgelegt; im Folgenden: Verf\u00fcgungspatent), das unter Inanspruchnahme einer US-amerikanischen Priorit\u00e4t vom 28. Januar 1993 (US 10XXX) am 27. Januar 1994 angemeldet und f\u00fcr das der Hinweis auf die Patenterteilung am 11. April 2012 ver\u00f6ffentlicht wurde. Das Verf\u00fcgungspatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (nachfolgend G-CSF) Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.<\/p>\n

Anspruch 1 des Verf\u00fcgungspatents lautet:<\/p>\n

\u201e1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO:2, und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist; wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist; wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist; und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist.\u201c<\/p>\n

Die von Anspruch 1 des Verf\u00fcgungspatents in Bezug genommene Aminos\u00e4uresequenz SEQ ID NO: 2 des Verf\u00fcgungspatents ist nachstehend abgebildet:<\/p>\n

Mit Schriftsatz vom 5. September 2013 (Anlage AG 2) hat die Verf\u00fcgungsbeklagte das Verf\u00fcgungspatent durch Erhebung der Nichtigkeitsklage angegriffen. \u00dcber die Nichtigkeitsklage, welche das Bundespatentgericht unter dem Aktenzeichen 3 Ni 28\/13 (EP) f\u00fchrt, ist noch nicht entschieden.<\/p>\n

Eine Tochtergesellschaft der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin, die A GmbH, vertreibt in Deutschland seit dem Jahr 2002 das Arzneimittel B\u00ae mit dem Wirkstoff Pegfilgrastim; das ist ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminos\u00e4uresequenz gem\u00e4\u00df der SEQ ID NO: 2 des Verf\u00fcgungspatents, jedoch mit einer abweichenden Pegylierung. Zwischen den Parteien steht au\u00dfer Streit, dass B\u00ae von der technischen Lehre des Verf\u00fcgungspatents keinen Gebrauch macht und dass die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin oder ihre Tochtergesellschaften auch kein anderes Pr\u00e4parat oder Produkt vertreiben, das von der technischen Lehre des Verf\u00fcgungspatents Gebrauch macht, und dass die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin oder keine ihrer Tochtergesellschaften eine Zulassung f\u00fcr ein solches Medikament beantragt haben. Des Weiteren vertreibt die A GmbH seit 1991 C\u00ae mit dem Wirkstoff Filgrastim, ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminos\u00e4uresequenz gem\u00e4\u00df der SEQ ID NO: 2, jedoch ohne Pegylierung. C\u00ae wie auch B\u00ae sind biologische Pr\u00e4parate auf der Basis von rekombinant produziertem G-CSF, welche zur Behandlung von Neutropenie eingesetzt werden. Neutropenie bezeichnet einen Mangel an Neutrophilen im Blut, welche eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Pathogenen spielen. Bei Patienten mit Neutropenie besteht eine wesentlich h\u00f6here Gefahr einer lebensbedrohenden Infektion. B\u00ae wird im Gegensatz zu C\u00ae lediglich einmal pro Chemotherapiezyklus verabreicht, wohingegen C\u00ae t\u00e4glich verabreicht werden muss.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagte zu 1) erhielt am 25. Juli 2013 durch die Europ\u00e4ische Kommission die zentrale europ\u00e4ische Marktzulassung f\u00fcr das Medikament D\u00ae mit dem Wirkstoff Lipegfilgrastim (im Folgenden: angegriffene Ausf\u00fchrungsform). Die Verf\u00fcgungsbeklagte zu 2) ist die zugelassene Herstellerin f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform. Seit 1. September 2013 ist die die angegriffene Ausf\u00fchrungsform in der Lauer-Taxe gelistet. Nachfolgend wiedergegeben wird ein Auszug aus der WHO Drug Information, Vol. 26, No. 3, 2012 (Anlage HL 6a), welche die Struktur der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform wiedergibt.<\/p>\n

Mit Bezug auf das Verf\u00fcgungspatent einerseits und auf die Marktzulassung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform andererseits beantragte die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin unter dem 12. August 2013 (Anlage AG 20) beim Deutschen Patent- und Markenamt die Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikats f\u00fcr \u201eD\u00ae-Lipegfilgrastim\u201c. \u00dcber den Antrag auf Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikats ist noch nicht entschieden.<\/p>\n

Mit Schriftsatz vom 14. August 2013 stellte die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin vertritt die Ansicht, dass sowohl ein Verf\u00fcgungsanspruch wie ein Verf\u00fcgungsgrund vorliege. Auch die vorzunehmende Interessenabw\u00e4gung m\u00fcsse zu ihren Gunsten erfolgen.
\nEin Verf\u00fcgungsanspruch liege vor, da die angegriffene Ausf\u00fchrungsform von der Lehre nach dem Verf\u00fcgungspatent wortsinngem\u00e4\u00dfen Gebrauch mache.
\nDar\u00fcber hinaus sei der Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes hinreichend gesichert. Ungeachtet des Umstandes, dass eine best\u00e4tigende Entscheidung des Rechtsbestandes nicht vorliege, m\u00fcsse eine einstweilige Regelung erlassen werden, da vorliegend ein Sonderfall vorliege, der den Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung rechtfertige. Denn es w\u00fcrden schwerwiegende Nachteile drohen. Zwar handele es sich vorliegend nicht um einen Markteintritt eines Generikums. Die Marktzulassung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform sei auf Basis eigener Studien und Versuche erfolgt. Die Verf\u00fcgungsbeklagten h\u00e4tten jedoch in den klinischen Studien zu der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform auf das Produkt B\u00ae der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin Bezug genommen, was auch in der Werbung geschehe, wie die Anlage HL 7 zeige. Bei B\u00ae handele es sich um ein Monopolarzneimittel im Bereich der Behandlung der Neutropenie, da es im Gegensatz zu C\u00ae nicht t\u00e4glich eingenommen werden m\u00fcsse, sondern monatlich. Dies sei auch bei der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform der Fall. Entsprechend habe sie, die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin, einen Markt geschaffen, den die Verf\u00fcgungsbeklagten jetzt nutzen w\u00fcrden. Denn die angegriffene Ausf\u00fchrungsform sei f\u00fcr die gleiche Indikation zugelassen wie B\u00ae. Auch h\u00e4tten die Verf\u00fcgungsbeklagten, obwohl ihnen dies ohne weiteres m\u00f6glich gewesen w\u00e4re, keinen Einspruch gegen den Rechtsbestand des Klagepatentes eingelegt, so dass insoweit die vom Landgericht D\u00fcsseldorf beschriebene Situation vorliege, dass erst kurz vor oder mit dem Markteintritt der Nichtigkeitseinwand erhoben worden sei, so dass offensichtlich bis zum Ablauf des Schutzrechtes nicht mehr mit einer Entscheidung \u00fcber den Rechtsbestand gerechnet werden k\u00f6nne (LG D\u00fcsseldorf, Urt. v. 19.10.2012, Az. 4b O 135\/12). In einer solchen Fallkonstellation reiche es aus, wenn das Verf\u00fcgungspatent nicht offensichtlich nichtig sei, was vorliegend nicht der Fall sei. Die von den Verf\u00fcgungsbeklagten in der Nichtigkeitsklage entgegengehaltenen Druckschriften w\u00fcrden weder den Gegenstand der Erfindung nach dem Verf\u00fcgungspatent neuheitssch\u00e4dlich vorwegnehmen noch der erfinderischen T\u00e4tigkeit entgegen stehen. Auch sei das Verf\u00fcgungspatent nicht unzul\u00e4ssig erweitert.
\nDie EP 0 401 XXX A1 (Anlage AG 2\/NK 14, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 15) nehme den Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent weder neuheitssch\u00e4dlich vorweg noch stehe sie in der Zusammenschau mit der Ver\u00f6ffentlichung von Zink et al.: Secondary structure of human granulocyte colony-stimulating factor derived from NMR spectroscopy, FEBS Vol. 314, No. 3, S. 435 (Anlage AG 2\/NK 18, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 19) oder Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2\/NK 20, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 21a) der Patentierungsf\u00e4higkeit des Verf\u00fcgungspatentes entgegen. Gleiches gelte f\u00fcr die WO92\/16555 (Anlage AG 19, deutsche \u00dcbersetzung AG 19a). Diese sei weder neuheitssch\u00e4dlich noch nehme sie in Zusammenschau mit den vorstehenden Druckschriften den Gegenstand der Erfindung naheliegend vorweg.
\nAuf Seiten der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin sei auch ein erheblicher Schadenseintritt zu bef\u00fcrchten. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin vertreibe B\u00ae zwar nicht selbst, sondern die A GmbH. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin sei aber \u00fcber die Wertsch\u00f6pfungskette im Unternehmensverbund an den Ums\u00e4tzen mitbeteiligt. Der Preis f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform liege deutlich unter dem Preis f\u00fcr B\u00ae; ein Preisunterschied von 10 %, wie er sich aus der Lauer-Taxe ergebe, sei bereits erheblich. \u00dcberdies werde 40 % des Umsatzes mit B\u00ae \u00fcber Ums\u00e4tze im Krankenhaussegment generiert, so dass der ver\u00f6ffentlichte Einzelhandelspreis der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform nicht demjenigen entsprechen m\u00fcsse, wie er in der Lauer-Taxe angegeben sei. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin habe bereits Druck von Krankenh\u00e4usern erhalten, wegen des erwarteten und angek\u00fcndigten Marktstarts der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform ihre Krankenhauspreise anzupassen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin beantragt,<\/p>\n

die Verf\u00fcgungsbeklagten im Wege der einstweiligen Verf\u00fcgung zu verurteilen, es bei Meidung eines f\u00fcr jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verh\u00e4ngenden Ordnungsgeldes von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, oder Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall Ordnungshaft bis zu 2 Jahren, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Antragsgegnerinnen,<\/p>\n

zu unterlassen,<\/p>\n

modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2,<\/p>\n

und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist;<\/p>\n

wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist;<\/p>\n

wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist;<\/p>\n

und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist,<\/p>\n

insbesondere das Pr\u00e4parat D\u00ae (Lipegtilgrastim),<\/p>\n

in der Bundesrepublik Deutschland vor dem 28. Januar 2014 herzustellen (Verf\u00fcgungsbeklagte zu 2), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuf\u00fchren oder zu besitzen;<\/p>\n

hilfsweise:
\ndie Verf\u00fcgungsbeklagten im Wege der einstweiligen Verf\u00fcgung zu verurteilen, es bei Meidung eines f\u00fcr jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verh\u00e4ngenden Ordnungsgeldes von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, oder Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall Ordnungshaft bis zu 2 Jahren, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Antragsgegnerinnen,<\/p>\n

zu unterlassen,<\/p>\n

modifiziertes G-CSF-Polypeptid in individualisierter Form, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2,<\/p>\n

und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist;<\/p>\n

wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145 ist;<\/p>\n

wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist;<\/p>\n

und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist;<\/p>\n

und bei dem nur im CD Loop pegyliert ist;<\/p>\n

insbesondere das Pr\u00e4parat D\u00ae (Lipegtilgrastim),<\/p>\n

in der Bundesrepublik Deutschland vor dem 28. Januar 2014 herzustellen (Verf\u00fcgungsbeklagte zu 2), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuf\u00fchren oder zu besitzen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungsbeklagten beantragen,<\/p>\n

den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung zur\u00fcckzuweisen,<\/p>\n

hilfsweise: die Beibringung einer Sicherheitsleistung mindestens in H\u00f6he des festgesetzten Streitwerts zur Vollziehung einer einstweiligen Verf\u00fcgung anzuordnen.<\/p>\n

Sie sind der Ansicht, dass der Hilfsantrag unzul\u00e4ssig sei, da er durch die Erteilungsbeh\u00f6rde nicht gepr\u00fcft worden sei, und die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin habe ihn bisher auch nicht zum Gegenstand des Nichtigkeitsverfahrens gemacht.
\nWeiterhin vertreten sie die Ansicht, dass ein Verf\u00fcgungsanspruch nicht vorliege. Die angegriffene Ausf\u00fchrungsform sei in der Aminos\u00e4uresequenz gegen\u00fcber der SEQ ID NO: 2 nicht ver\u00e4ndert, entsprechendes sehe das Verf\u00fcgungspatent jedoch vor, wenn im Patentanspruch 1 von modifiziertem G-CSF-Polypeptid die Rede sei. Auch sehe das Verf\u00fcgungspatent eine Pegylierung mit Polyethylenglykol vor, was bei der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform nicht erfolgt sei; dort sei eine Pegylierung mit Methoxy-Polyethylenglykol erfolgt. Methoxy-Polyethlylenglykol sei auch nicht \u00fcber eine zweite chemische Einheit indirekt an einen externen Loop des G-CSF-Polypeptids angeheftet. Die kovalente Verkn\u00fcpfung erfolge vielmehr \u00fcber mehrere chemische Einheiten, n\u00e4mlich Glycin, N-Acetylneuramins\u00e4ure und N-Acetylgalactosamin, mithin drei chemische Einheiten.
\nDie angegriffene Ausf\u00fchrungsform mache zudem vom Gegenstand des Hilfsantrages keinen Gebrauch, da in der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform der Wirkstoff Lipegfilgrastim nicht in 100 %iger Reinheit vorliege und somit nicht individualisiert. So sei etwa auch das Zwischenprodukt Filgrastim als Verunreinigung enthalten.
\nEin Verf\u00fcgungsgrund liege nicht vor. Eine den Rechtsbestand best\u00e4tigende Entscheidung sei nicht vorhanden und ein Ausnahmefall liege nicht vor. Es handele sich bei der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform weder um ein Biosimilar noch um ein Generikum. Die Sachverhalte seien auch nicht vergleichbar. Da das Verf\u00fcgungspatent auch erst im April 2012 erteilt worden sei, k\u00f6nne auch nicht davon die Rede sein, dass das Schutzrecht von Mitwettbewerbern w\u00e4hrend des Laufs des Schutzes beachtet worden sei. Dies k\u00f6nne auch darin begr\u00fcndet liegen, dass kein anderer Wettbewerber, wie auch die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin selbst, ein Konkurrenzprodukt auf den Markt gebracht h\u00e4tte. Auch w\u00fcrde eine Entscheidung \u00fcber den Rechtsbestades des Verf\u00fcgungspatentes selbst dann nicht vorliegen, wenn die Verf\u00fcgungsbeklagten rechtzeitig Einspruch erhoben h\u00e4tten. Das Europ\u00e4ische Patentamt h\u00e4tte zun\u00e4chst die 9-monatige Einspruchsfrist abgewartet, mithin bis zum 11. Januar 2013, so dass zum Zeitpunkt der Zulassung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform und dessen Listung in der Lauer-Taxe eine Entscheidung \u00fcber den Rechtsbestand auf keinen Fall vorgelegen h\u00e4tte. Eine Entscheidung zu Lasten der Verf\u00fcgungsbeklagten h\u00e4tte f\u00fcr diese den Eintritt eines erheblichen Schadens zur Folge. S\u00e4mtliche Investitionen in die Forschung nebst Durchf\u00fchrung aller erforderlichen Studien f\u00fcr den Erhalt der Erstzulassung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform w\u00fcrden auf absehbare Zeit ohne wirtschaftlichen Nutzen verbleiben. Auch sei nicht zu erkennen, dass ohne die beantragte einstweilige Verf\u00fcgung bei der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin ein Schaden hohen Ausma\u00dfes eintreten w\u00fcrde. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin selbst vertreibe das Produkt B\u00ae nicht, sondern die A GmbH. Zum anderen enthalte B\u00ae einen anderen Wirkstoff als die angegriffene Ausf\u00fchrungsform und unterfalle nicht dem Schutzbereich des Verf\u00fcgungspatentes. So sei bereits die Preisentwicklung bei der Markteinf\u00fchrung eines gew\u00f6hnlich Konkurrenzproduktes, das lediglich die gleiche Indikation wie ein anderes Originalprodukt aufweise, nicht ansatzweise mit der Markt- und Preisentwicklung nach Einf\u00fchrung von Generika- oder Biosimilarpr\u00e4paraten zu vergleichen. Die Produkte B\u00ae und die angegriffene Ausf\u00fchrungsform seien im Gegensatz zum Verh\u00e4ltnis von Generikapr\u00e4paraten zum Originalpr\u00e4parat nicht substituierbar. Ein Schaden entstehe auch nicht dadurch, dass die Einf\u00fchrung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform zur Festsetzung eines Festbetrages f\u00fcr B\u00ae f\u00fchren w\u00fcrde. Ein solches Festbetragsverfahren k\u00f6nne von seiner Einleitung an bis zu zwei Jahre dauern, w\u00fcrde mithin vor Ablauf der Schutzdauer des Verf\u00fcgungspatentes nicht mehr erfolgen, so dass ein entsprechender Preisverfall nicht erfolgen k\u00f6nne. \u00dcberdies liege der Preis f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform nicht deutlich unter dem Preis f\u00fcr B\u00ae; ein Preisunterschied von 10 %, wie er sich aus der Lauer-Taxe ergebe, sei nicht erheblich. Selbst wenn es sich bei dem in der Lauer-Taxe genannten Preis nicht um den \u201eEndpreis\u201c handele, da 40 % des Absatzes von B\u00ae \u00fcber Krankenh\u00e4user erfolge, biete die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin selbst erhebliche Preisrabatte an. So werde auf B\u00ae im Durchschnitt ein Rabatt von 45 % des Herstellerabgabepreises gew\u00e4hrt, teilweise sogar ein Rabatt von bis zu 78 %. Es k\u00f6nne daher nicht davon ausgegangen werden, dass der Preisabstand zu der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform sich im Krankenhausbereich gegen\u00fcber dem in der Lauer-Taxe ausgewiesenen Preis vergr\u00f6\u00dfern w\u00fcrde. Es sei auch nicht zu erkennen, dass die Erw\u00e4gungen hinsichtlich des Krankenhaussegmentes w\u00e4hrend der Laufzeit des Verf\u00fcgungspatentes eine Rolle spielen k\u00f6nnen. Die angegriffene Ausf\u00fchrungsform werde noch nicht an Krankenh\u00e4user verkauft. Eine Abgabe k\u00f6nne auch nicht vor dem dritten Quartal 2014 erfolgen, da zun\u00e4chst ein langwieriges Zertifizierungsverfahren durchlaufen werden m\u00fcsse. Erst danach k\u00f6nne f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform zur Erleichterung der Erstattung eine diagnosebezogene Fallgruppe gebildet werden, was etwa zwei Jahre dauere.
\nLetztlich sei das Verf\u00fcgungspatent auch nicht rechtsbest\u00e4ndig. Die von den Verf\u00fcgungsbeklagten gegen den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes vorgelegten Entgegenhaltungen w\u00fcrden den Gegenstand der Erfindung entweder neuheitssch\u00e4dlich vorweg nehmen oder jedenfalls der erfinderischen T\u00e4tigkeit entgegen stehen.
\nDie Verf\u00fcgungsbeklagten behaupten weiterhin, dass der Verf\u00fcgungsbeklagten zu 1) Anspr\u00fcche eines Miterfinders an dem Verf\u00fcgungspatent abgetreten worden seien, so dass sie zur Benutzung der Erfindung berechtigt seien. Prof. E habe die r\u00f6ntgenkristallographischen Experimente und die Analysen der Daten vorgenommen, um die dreidimensionale Struktur des G-CSFs zu bestimmen. Dem Erfinder des Verf\u00fcgungspatentes habe die entsprechende Expertise gefehlt und er habe lediglich assistiert. Prof. E habe daher auch, als erstgenannter Autor, einen entsprechenden Artikel ver\u00f6ffentlicht, n\u00e4mlich E, Osslund and Eisenberg: The structure of granuylocyte-colony-stimulatingfactor and its relationship to other growth factors, Proc.Natl.Acad.Sci., Vol. 90, S. 5167 (Anlage AG 28, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 29), welcher am 8. Dezember 1992 ver\u00f6ffentlicht wurde. Mit Vertrag vom 4. Oktober 2013 (Anlage AG 29, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 29a) habe er die Rechte, die er an den der Patentfamilie zugrundeliegenden Erfindungen besitze, einschlie\u00dflich der des Verf\u00fcgungspatentes, an die Verf\u00fcgungsbeklagte zu 1) \u00fcbertragen.<\/p>\n

Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin tritt dem Vorbringen entgegen.<\/p>\n

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schrifts\u00e4tze nebst Anlagen verwiesen.<\/p>\n

ENTSCHEIDUNGSGR\u00dcNDE<\/p>\n

Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung ist zul\u00e4ssig, aber unbegr\u00fcndet. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin hat das Vorliegen eines Verf\u00fcgungsgrundes sowohl im Hinblick auf den Hauptantrag wie auch den Hilfsantrag nicht glaubhaft gemacht.<\/p>\n

I.
\nDer Hilfsantrag ist zul\u00e4ssig. \u00a7 260 ZPO, der auch im einstweiligen Verf\u00fcgungsverfahren Anwendung findet, sieht vor, dass mehrere Anspr\u00fcche eines Kl\u00e4gers gegen denselben Beklagten in einer Klage verbunden werden k\u00f6nnen (Klageh\u00e4ufung). Dabei steht es dem Kl\u00e4ger frei, diese in ein Eventualverh\u00e4ltnis zu setzen (Z\u00f6ller-Greger, ZPO, 28. Aufl. \u00a7 260 Rn. 4 und \u00a7 253 Rn. 1).<\/p>\n

II.
\n1.
\nDas Klagepatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.<\/p>\n

Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass die Bildung der zellul\u00e4ren Bestandteile des Bluts (H\u00e4matopoese) einerseits von der Knochenmark-Mikro-Umgebung und andererseits von Wachstumsfaktoren, den sogenannten Kolonie-stimulierenden Faktoren, kontrolliert wird. Einer dieser Faktoren ist der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor, G-CSF, welcher insbesondere Wachstum und Entwicklung von Neutrophilen, n\u00e4mlich neutrophilen Granulozyten stimuliert. Neutrophile sind als Phagozyten (\u201eFresszellen\u201c) Teil des Immunsystems. Daher ist die Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors angezeigt bei neutropenischen Zust\u00e4nden, also krankhaften Zust\u00e4nden, in denen zu wenige neutrophile Granulozyten im Blut vorhanden sind. Ferner ist aus dem Stand der Technik bekannt, dass die Behandlung mit G-CSF angezeigt ist bei Zust\u00e4nden, in denen eine Zunahme von Neutrophilen vorteilhaft ist, etwa zur Behandlung von Krebspatienten, bei denen die selektive Stimulation der Produktion von Neutrophilen dazu dient, h\u00e4matopoetische Defizite auszugleichen, die aus einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie resultieren. Andere Indikationen f\u00fcr die Gabe von Neutrophilen sind beispielsweise infekti\u00f6se Krankheiten wie Sepsis.<\/p>\n

Schlie\u00dflich ist es vorbekannt, G-CSF zu ver\u00e4ndern, um beim Design von Arzneimitteln bestimmte strukturelle Wirkungen zu erzielen. So ist etwa vorbekannt, chemische Modifikationen von rekombinantem humanem G-CSF durch Polyethylenglykol (PEG) vorzunehmen. Im Stand der Technik war \u00fcber die exakte dreidimensionale Struktur von G-CSF spekuliert worden. Hieran kritisiert das Klagepatent es als nachteilig, dass derlei spekulative Annahmen zur dreidimensionalen Struktur nicht zur Herstellung von G-CSF-Analogen beitrugen. Entweder war n\u00e4mlich die vermutete Struktur inkorrekt, oder die Struktur war nicht hinreichend in Einzelheiten offenbart, um eine Korrelation zwischen den einzelnen Einheiten mit der Struktur herzustellen. Beispielsweise gelang es nicht, genaue Gebiete der Hydrophobie und Hydrophilie zu bestimmen, was jedoch von Bedeutung ist, um die Stabilit\u00e4t des Molek\u00fcls des G-CSF-Analogs zu bestimmen.<\/p>\n

Das Klagepatent formuliert es vor diesem technischen Hintergrund als Aufgabe, durch die Bestimmung der dreidimensionalen Struktur von G-CSF bis zum Atomniveau Vorhersagen mit Gewissheit dar\u00fcber zu treffen, in welcher Weise Ver\u00e4nderungen in der Zusammensetzung eines G-CSF-Molek\u00fcls zu strukturellen Ver\u00e4nderungen f\u00fchren. Die so vorhergesagten strukturellen Ver\u00e4nderungen k\u00f6nnen mit einer bestimmten biologischen Aktivit\u00e4t des Molek\u00fcls korreliert werden, so dass insgesamt gew\u00e4hrleistet werden soll, in ihrer biologischen Aktivit\u00e4t geeignete G-CSF-Analoge zu entwerfen und herzustellen.<\/p>\n

Zur L\u00f6sung dieser Aufgabe schl\u00e4gt das Klagepatent in Patentanspruch 1 einen Stoff mit folgenden Merkmalen vor:<\/p>\n

1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend<\/p>\n

1.1 eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2, wobei das N-terminale Methionin fakultativ ist und<\/p>\n

1.2 eine erste chemische Einheit, wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist,<\/p>\n

1.3 die erste chemische Einheit ist indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet;<\/p>\n

1.3.1 wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist.<\/p>\n

Die mit dem Hilfsantrag geltend gemachte beschr\u00e4nkte Fassung des Anspruchs l\u00e4sst sich wie folgt gliedern:<\/p>\n

1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid in individualisierter Form, umfassend<\/p>\n

1.1 eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2, wobei das N-terminale Methionin fakultativ ist und<\/p>\n

1.2 eine erste chemische Einheit, wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist,<\/p>\n

1.3 die erste chemische Einheit ist indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet;<\/p>\n

1.3.1 wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145 ist;<\/p>\n

1.3.2 wobei nur im CD-Loop pegyliert ist.<\/p>\n

2.
\nEs entspricht der st\u00e4ndigen Rechtsprechung des OLG D\u00fcsseldorf (InstGE 9, 140 \u2013 Olanzapin; InstGE 12, 114 \u2013 Harnkatheterset; best\u00e4tigt in: OLG D\u00fcsseldorf, GRUR-RR 2011, 81 \u2013 Gleitsattelscheibenbremse II), dass der Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung insbesondere auf Unterlassung nur in Betracht kommt, wenn sowohl die Frage der Patentverletzung als auch der Bestand des Verf\u00fcgungspatents im Ergebnis so eindeutig zugunsten des Antragstellers zu beantworten sind, dass eine fehlerhafte, in einem etwa nachfolgenden Hauptsacheverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist (ebenso: OLG Karlsruhe, InstGE 11, 143 \u2013 VA-LVD-Fernseher).<\/p>\n

Danach ist in Patentverletzungsstreitigkeiten das Vorliegen eines Verf\u00fcgungsgrundes besonders sorgf\u00e4ltig zu pr\u00fcfen. Gerade hier ergeben sich regelm\u00e4\u00dfig besondere Schwierigkeiten daraus, die Schutzf\u00e4higkeit bzw. Rechtsbest\u00e4ndigkeit des Antragsschutzrechtes innerhalb kurzer Zeit und ohne eine dem Verfahren der Hauptsache entsprechende schrifts\u00e4tzliche Vorbereitung sachgerecht zu beurteilen. Die eingeschr\u00e4nkten M\u00f6glichkeiten treffen besonders den Antragsgegner. W\u00e4hrend dem Antragsteller, der sich zwar beschleunigt um eine Durchsetzung seiner Rechte bem\u00fchen muss, um die zeitliche Dringlichkeit nicht zu beseitigen, auch unter den Voraussetzungen des \u00a7 940 ZPO regelm\u00e4\u00dfig ausreichend Zeit bleibt, den Rechtsbestand des Schutzrechtes vor dem Einreichen eines Verf\u00fcgungsantrages sorgf\u00e4ltig zu pr\u00fcfen, sieht sich der Antragsgegner auch im Falle einer vorherigen m\u00fcndlichen Verhandlung nach der Zustellung des Verf\u00fcgungsantrags regelm\u00e4\u00dfig erheblichem Zeitdruck ausgesetzt, um in der verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig kurzen Zeit bis zum Verhandlungstermin seine Verteidigung aufzubauen. Ergeht eine Unterlassungsverf\u00fcgung, greift sie dar\u00fcber hinaus meist in sehr einschneidender Weise in die gewerbliche T\u00e4tigkeit des Antragsgegners ein und f\u00fchrt w\u00e4hrend ihrer Bestandsdauer zu einer Erf\u00fcllung des geltend gemachten Anspruchs (OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 9, 140, 145 \u2013 Olanzapin; InstGE 12, 114, 118 f. \u2013 Harnkatheterset).<\/p>\n

Das alles bedeutet nach der Rechtsprechung des OLG D\u00fcsseldorf aber nicht, dass eine einstweilige Verf\u00fcgung wegen Patentverletzung generell nicht oder nur in ganz besonders seltenen Ausnahmef\u00e4llen in Betracht kommt. Eine einstweilige Unterlassungsverf\u00fcgung wegen Patentverletzung verlangt allerdings in der Regel, dass die Rechtsbest\u00e4ndigkeit des Antragsschutzrechts hinl\u00e4nglich gesichert ist (OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 9, 140, 146 \u2013 Olanzapin; InstGE 12, 114, 119 \u2013 Harnkatheterset). Zweifel an der grunds\u00e4tzlich zu respektierenden Schutzf\u00e4higkeit des Verf\u00fcgungspatents k\u00f6nnen das Vorliegen eines Verf\u00fcgungsgrundes ausschlie\u00dfen. Das Verletzungsgericht kann sich dabei nicht kurzerhand auf den Erteilungsakt verlassen, sondern hat selbst\u00e4ndig zu kl\u00e4ren, ob angesichts des Sachvortrages des Antragsgegners ernstzunehmende Anhaltspunkte daf\u00fcr bestehen, dass das Verf\u00fcgungsschutzrecht gegebenenfalls keinen Bestand haben wird. Seine Vernichtung muss als Folge der Einwendungen des Antragsgegners aus Sicht des Verletzungsgerichts nicht zwingend und sie muss auch nicht \u00fcberwiegend wahrscheinlich, aber aufgrund einer in sich schl\u00fcssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Antragsgegners m\u00f6glich sein, um einem Verf\u00fcgungsantrag den Erfolg versagen zu k\u00f6nnen (OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 12, 114, 119 \u2013 Harnkatheterset).<\/p>\n

Grunds\u00e4tzlich kann von einem hinreichenden Rechtsbestand nur dann ausgegangen werden, wenn das Verf\u00fcgungspatent bereits ein erstinstanzliches Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren \u00fcberstanden hat (OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 9, 140, 146 \u2013 Olanzapin; InstGE 12, 114, 121 \u2013 Harnkatheterset; GRUR-RR 2011, 81 – Gleitsattelscheibenbremse II). Um ein Verf\u00fcgungspatent f\u00fcr ein einstweiliges Verf\u00fcgungsverfahren tauglich zu machen, bedarf es grunds\u00e4tzlich einer positiven Entscheidung der daf\u00fcr zust\u00e4ndigen, mit technischer Sachkunde ausgestatteten Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanzen.<\/p>\n

Von dem Erfordernis einer dem Antragsteller g\u00fcnstigen kontradiktorischen Rechtsbestandsentscheidung kann nur in Sonderf\u00e4llen abgesehen werden. Sie k\u00f6nnen \u2013 ohne Anspruch auf Vollst\u00e4ndigkeit \u2013 vorliegen, wenn der Antragsgegner sich bereits mit eigenen Einwendungen am Erteilungsverfahren beteiligt hat, so dass die Patenterteilung sachlich der Entscheidung in einem zweiseitigen Einspruchsverfahren gleichsteht, oder wenn ein Rechtsbestandsverfahren deshalb nicht durchgef\u00fchrt worden ist, weil das Verf\u00fcgungspatent allgemein als schutzf\u00e4hig anerkannt wird (was sich durch das Vorhandensein namhafter Lizenznehmer oder dergleichen widerspiegelt) oder wenn sich die Einwendungen gegen den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatents schon bei der dem vorl\u00e4ufigen Rechtsschutzverfahren eigenen summarischen Pr\u00fcfung als haltlos erweisen oder wenn (z. B. mit R\u00fccksicht auf die Marktsituation oder die aus der Schutzrechtsverletzung drohenden Nachteile) au\u00dfergew\u00f6hnliche Umst\u00e4nde gegeben sind, die es f\u00fcr den Antragsteller ausnahmsweise unzumutbar machen, den Ausgang des Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahrens abzuwarten (InstGE 12, 114, 121 \u2013 Harnkatheterset).<\/p>\n

Vorliegend kann die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin weder au\u00dfergew\u00f6hnliche Umst\u00e4nde f\u00fcr sich beanspruchen, die den Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung zwingend bedingen, noch erweisen sich die Einwendungen der Verf\u00fcgungsbeklagten gegen den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes als haltlos.<\/p>\n

Bei der im vorliegenden Verfahren bestehenden Konstellation handelt es sich nicht um einen zu den \u201eGenerikaf\u00e4llen\u201c vergleichbaren Sachverhalt. Dieser zeichnet sich dadurch aus, dass das Generikaunternehmen den Ablauf des Patents abwartet, welches das Originalprodukt sch\u00fctzt, um dann zeitnah mit dem im Vergleich zum Originalprodukt g\u00fcnstigeren Generikum auf den Markt zu kommen. Dabei dient das Originalprodukt im Zulassungsverfahren f\u00fcr das Generikum als Referenzarzneimittel.<\/p>\n

Bei der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform handelt es sich um ein Konkurrenzprodukt zu dem Arzneimittel der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin; beide Produkte beanspruchen die gleiche Indikation. B\u00ae, welches nicht unter den Schutzbereich des Verf\u00fcgungspatentes f\u00e4llt, und die angegriffene Ausf\u00fchrungsform weisen unterschiedliche Wirkstoffe auf, was durch eigene ATC-Codes f\u00fcr die Wirkstoffe deutlich wird. Das Zulassungsverfahren der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform erfolgte auf Grund eigener Forschungsleistungen der Verf\u00fcgungsbeklagten. Diese haben B\u00ae auch nicht als Referenzarzneimittel im Zulassungsverfahren der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform verwendet. Im Rahmen der Klinischen Pr\u00fcfung Phase III wurden zwar Vergleichsstudien mit B\u00ae durchgef\u00fchrt. Eine Phase III-Studie mit Patienten einer Risikogruppe h\u00e4tte aus ethischen Gr\u00fcnden nicht mit Placebo durchgef\u00fchrt werden k\u00f6nnen, so dass aus diesem Grund die Durchf\u00fchrung einer Vergleichsstudie mit B\u00ae regulatorisch bedingt war. Dabei handelte es sich um eine Studie, die darauf gerichtet war, zu zeigen, dass die angegriffene Ausf\u00fchrungsform gegen\u00fcber B\u00ae nicht unterlegen ist. Es wurde zwar eine weitere Phase III-Studie mit Placebo durchgef\u00fchrt. Diese wurde an Patienten durchgef\u00fchrt, die gerade ein geringes Risiko der Entwicklung einer fiebrigen Neutropenie aufwiesen und f\u00fcr die die Behandlung mit langwirkendem G-CSF daher nicht empfohlen wird. Da daher keine Patienten mit hohem Risiko an der Studie teilnahmen, konnte bei dieser auch ein Placebo verabreicht werden.<\/p>\n

Auch der Bezug auf B\u00ae in den Werbematerialien der Verf\u00fcgungsbeklagten rechtfertigt nicht die Annahme eines zu den \u201eGenerikaf\u00e4llen\u201c vergleichbaren Sachverhaltes. In den Werbematerialien stellen die Verf\u00fcgungsbeklagten eine Verbindung zwischen der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform und B\u00ae her. So wird f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform beschrieben, dass diese ein \u201evergleichbares Sicherheitsprofil\u201c oder ein \u201evergleichbares Nebenwirkungsprofil\u201c wie B\u00ae aufweist. Hierbei handelt es sich um eine gew\u00f6hnliche Konkurrenzsituation zweier Produkte auf demselben Markt. F\u00fcr die Verf\u00fcgungsbeklagten mag es von Vorteil sein, dass mit B\u00ae bereits ein Markt f\u00fcr ein langfristiges G-CSF Arzneimittel geschaffen wurde, in welchen die Verf\u00fcgungsbeklagten mit der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform nunmehr eintreten. Der Markteintritt mit B\u00ae und der diesbez\u00fcgliche Erfolg m\u00f6gen auch f\u00fcr die Verf\u00fcgungsbeklagten einen Anreiz geboten haben, an dem Markterfolg zu partizipieren. Hierbei handelte sich indes um eine typische Wettbewerbssituation, die nicht spezifisch f\u00fcr den Bereich der Arzneimittel und insbesondere der Generika ist. \u00dcberdies hatte die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin bereits Gelegenheit gehabt, ihre Investitionen f\u00fcr die Entwicklung von B\u00ae auf dem Markt der langfristigen G-CSF Arzneimittel zu amortisieren. B\u00ae befindet sich seit dem Jahr 2002 auf dem Markt, so dass die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin seit diesem Zeitpunkt bis zur Markteinf\u00fchrung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform eine Monopolstellung ausnutzen konnte.<\/p>\n

Auch ein m\u00f6glicher Preisunterschied rechtfertigt nicht die Annahme eines zu den Generikaf\u00e4llen vergleichbaren Sachverhaltes. Nach den Angaben in der Lauer-Taxe betr\u00e4gt der Preisunterschied circa 10 %, was kein erheblicher Preisunterschied ist. Eine Vergr\u00f6\u00dferung des Preisabstandes von B\u00ae zu der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform im Krankenhaussegment ist, wie die Verf\u00fcgungsbeklagten vorgetragen und glaubhaft gemacht haben, w\u00e4hrend der Laufzeit des Verf\u00fcgungspatentes nicht zu erwarten, da die angegriffene Ausf\u00fchrungsform an Krankenh\u00e4user noch nicht verkauft wird und der Verkauf erst nach Durchlaufen eines Zertifizierungsverfahrens beginnen kann, was bis zu zwei Jahre dauern kann.
\nAuch das Verhalten der Verf\u00fcgungsbeklagten rechtfertigt nicht die Annahme eines zu den \u201eGenerikaf\u00e4llen\u201c vergleichbaren Sachverhaltes. Die Verf\u00fcgungsbeklagten haben zwar erst mit dem Markteintritt bzw. Einreichung des Verf\u00fcgungsantrages die Nichtigkeitsklage erhoben und vorgetragen, dass sie im Rahmen der Recherchen das Verf\u00fcgungspatent \u00fcbersehen haben. Da das Verf\u00fcgungspatent erst am 11. April 2012 erteilt wurde, kann jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass zum jetzigen Zeitpunkt bereits eine Entscheidung der Einspruchsabteilung und damit \u00fcber den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes vorliegen w\u00fcrde, h\u00e4tten die Verf\u00fcgungsbeklagten den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes fr\u00fcher angegriffen. Dieses Verhalten der Verf\u00fcgungsbeklagten kann nicht mit den dem Landgericht D\u00fcsseldorf in den Verfahren 4b O 135\/12 (Anlage HL 10a) und 4b O 139\/12 (Anlage HL 10c) zugrundeliegenden Sachverhalten verglichen werden, bei denen die Zulassung f\u00fcr das Generikum teilweise mehr als ein Jahr vor Ablauf des Schutzrechtes erteilt war und erst kurz vor oder mit dem Markteintritt ein Angriff gegen den Rechtsbestand des Schutzrechtes erhoben wurde, mit der Folge, dass bis zum Ablauf des Schutzrechtes eine Entscheidung \u00fcber den Rechtsbestand nicht mehr vorliegen konnte. Denn vorliegend wurde die zentrale europ\u00e4ische Marktzulassung erst am 25. Juli 2013 erteilt, d.h. kurz vor dem beabsichtigten Markteintritt und nicht wie in den vom Landgericht entschiedenen Rechtsstreitigkeiten bereits einen erheblichen Zeitraum vor dem Markteintritt, so dass bis zu diesem Zeitpunkt zun\u00e4chst keine verst\u00e4rkte Dringlichkeit bestand, gegen den Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes rechtliche Ma\u00dfnahmen zu ergreifen.<\/p>\n

3.
\nDementsprechend k\u00f6nnte von einem gesicherten Rechtsbestand des Verf\u00fcgungspatentes in der vorliegenden Fallkonstellation nur dann auszugehen sein, wenn die von den Verf\u00fcgungsbeklagten erhobenen Einw\u00e4nde gegen den Rechtsbestand unberechtigt sind und das Verf\u00fcgungspatent \u00fcber jeden Zweifel erhaben ist. Das ist indes nicht der Fall. Denn vor dem Hintergrund der von den Verf\u00fcgungsbeklagten erhobenen Einw\u00e4nde bestehen Zweifel an der Neuheit, aber jedenfalls an der Erfindungsh\u00f6he Verf\u00fcgungspatentes. Dies gilt sowohl hinsichtlich des Hauptantrages als auch bei Ber\u00fccksichtigung des Hilfsantrages, welcher f\u00fcr sich noch nicht einmal einen Erteilungsakt in Anspruch nehmen kann, da das Europ\u00e4ische Patentamt mangels Geltendmachung keinen Anlass hatte, den Hilfsantrag im Hinblick auf seine Schutzf\u00e4higkeit zu untersuchen. Insoweit steht das Verf\u00fcgungspatent in der Fassung des Hilfsantrages einem ungepr\u00fcften Schutzrecht gleich, so dass bereits geringste Zweifel den Rechtsbestand als ungesichert erscheinen lassen (vgl. OLG D\u00fcsseldorf, I-2 U 79\/11, Mitt. 2012, 415).<\/p>\n

a)
\nHinsichtlich des Hauptantrages bestehen Zweifel, ob die EP 0 401 XXX A1 (Anlage AG 2\/NK 14, deutsche \u00dcbersetzung AG2\/NK 15, nachfolgend EP XXX) die Merkmale des Patentanspruches 1 in seiner erteilten Fassung neuheitssch\u00e4dlich vorwegnimmt oder jedenfalls der Bejahung der erfinderischen T\u00e4tigkeit entgegen steht. Dabei kommt es f\u00fcr das vorliegende Verf\u00fcgungsverfahren nicht darauf an, dass gesichert ist, dass mittels des in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Verfahrens ein Produkt erhalten wird, welches eine Pegylierung am CD-Loop aufweist. Zweifel, dass dies der Fall ist, gen\u00fcgen bereits, um den Rechtsbestand als nicht hinreichend gesichert erscheinen zu lassen.<\/p>\n

Die EP XXX betrifft mit Polyethylenglykol (nachfolgend PEG) modifiziertes G-CSF. G-CSF wird als das zu modifizierende Protein genannt, und zwar humanes G-CSF einschlie\u00dflich der Aminos\u00e4uresequenz des humanen Wildtyp-G-CSF sowie Methionin 1 (nachfolgend Met) als optionalem Bestandteil. PEG wird, wie die EP XXX beschreibt, an G-CSF gebunden, um die biologische Aktivit\u00e4t und Pharmakokinetik zu verbessern. PEG wird \u00fcber seine terminale Einheit oder einen sogenannten Spacer, also \u00fcber aktiviertes PEG an G-CSF gebunden. Hierbei werden die Merkmale 1.2 und 1.3 des Verf\u00fcgungspatentes offenbart. Bei dem Spacer handelt es sich um eine zweite chemische Einheit im Sinne des Merkmals 1.3. Das Verf\u00fcgungspatent selbst macht keine konkreten Angaben, was unter einer zweiten chemischen Einheit zu verstehen ist. \u00dcber diese soll, entsprechend dem Wortlaut des Anspruchs, PEG an einen externen Loop angeheftet werden. Soweit die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin einwendet, dass die Kopplung \u00fcber einen aktivierenden Spacer Gegenstand des Pr\u00fcfungsverfahrens des Verf\u00fcgungspatents gewesen sei, und zwar in Ansehung der dortigen Entgegenhaltung D5 (= Anlage HL 16), mag dies der Fall sein. Die Ausf\u00fchrungen des Europ\u00e4ischen Patentamtes vom 23. September 2011 (Anlage HL 34a) geben jedoch keinen Aufschluss \u00fcber die dieser Ansicht zugrundeliegenden Gr\u00fcnde, so dass eine W\u00fcrdigung jedenfalls als sachkundige \u00c4u\u00dferung nicht m\u00f6glich ist.<\/p>\n

Die Art der Bindung des PEG als erste chemische Einheit \u00fcber die zweite chemische Einheit an G-CSF wird ebenfalls offenbart. PEG wird kovalent \u00fcber eine Aminos\u00e4ure des G-CSF an das G-CSF gebunden. Daf\u00fcr werden freie Carboxylgruppen verwendet, die sich an den Aminos\u00e4uren Asparagins\u00e4ure, Glutamins\u00e4ure und dem C-terminalen-Ende des Polypeptids befinden. Die SEQ NO: 2 weist in Position 123 und 124, d.h. im CD-Loop, zwei Glutamins\u00e4urereste auf. Weitere Glutamin- und Asparagins\u00e4urereste sind vorhanden, insgesamt besitzt die Sequenz 14 freie Carboxylgruppen.<\/p>\n

In Beispiel 4 beschreibt die EP XXX (Seite 16 der Anlage AG 2\/NK 15), wie die Pegylierung durchzuf\u00fchren ist. Der menschliche G-CSF und das aktivierte Polyethylenglykol mit dem 60-fachen des Molaren der Anzahl der freien Carboxylgruppe des menschlichen G-CSF wurden in der Gegenwart von 0,05 Mol 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid bei Raumtemperatur \u00fcber Nacht inkubiert (Seite 16 Anlage AG 2\/NK 15). Nach Abbruch der Reaktion wurde das Produkt einer Gelchromatographie unterzogen, um den mit PEG modifizierten menschlichen G-CSF von nicht umgesetztem menschlichen G-CSF und Reagenz abzutrennen. Die Messung des Molekulargewichts ergab folgende Verteilung: 27 K (70 %), 35 K (20 %) und 42 K (10 %).<\/p>\n

Mittels der beschriebenen Reaktionsf\u00fchrung erfolgte daher jedenfalls eine teilweise Pegylierung der freien Carboxylgruppen der SEQ ID NO: 2. Im Beispiel m\u00f6gen zwar nicht alle zur Durchf\u00fchrung der Reaktion notwendigen Reaktionsparameter beschrieben worden seien. Bei der Pegylierung handelt es sich indes um ein f\u00fcr den Fachmann bekanntes Reaktionsverfahren, so dass er ohne weiteres in der Lage ist, die noch fehlenden Parameter, wie z.B. den pH-Wert der Reaktionsl\u00f6sung und die einzusetzenden Mengen zu ersetzen.<\/p>\n

Es spricht auch viel daf\u00fcr, dass mit der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensf\u00fchrung eine Pegylierung von Aminos\u00e4uren \u2013 genauer: Glutamins\u00e4ure – im CD-Loop erfolgt ist.<\/p>\n

Die Frage der Pegylierung der in der SEQ ID NO: 2 vorhandenen Aminos\u00e4uren, welche eine freie Carboxylgruppe aufweisen (Asp und Glu sowie das C-terminale Ende), h\u00e4ngt zum einen ab von der S\u00e4urest\u00e4rke und damit Reaktivit\u00e4t der zu pegylierenden Aminos\u00e4ure sowie zum anderen von der r\u00e4umlichen Anordnung des Aminos\u00e4urerestes und damit der Carboxylgruppe im Rahmen der Sekund\u00e4r- und Terti\u00e4rstruktur.<\/p>\n

Zur Frage der S\u00e4urest\u00e4rken und damit Reaktivit\u00e4t der Aminos\u00e4uren Asp und Glu sowie der C-terminalen Carboxylgruppe vertreten die Parteien unterschiedliche Auffassung. Nach Ansicht der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin stellt die Glutamins\u00e4ure die am wenigsten reaktive Carboxylgruppe zur Verf\u00fcgung, w\u00e4hrend die Carboxylgruppe des C-Terminus am reaktivsten ist. Demgegen\u00fcber vertreten die Verf\u00fcgungsbeklagten die Ansicht, dass alle zu pegylierenden Aminos\u00e4uren gleich reaktiv sind.<\/p>\n

Herr Dr. F, Wissenschaftler bei der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin, hat in seiner eidesstattlichen Versicherung vom 1. Oktober 2013 (Anlage HL 39a) S\u00e4urest\u00e4rken f\u00fcr die Aminos\u00e4uren Glu und Asp sowie die C-terminale Carboxylgruppe genannt, welche aus der Ver\u00f6ffentlichung Grimsley et al.: A summary of the measured pK values of the ionizable groups in folded proteins, Protein Science 2009, Vol. 18. S. 247 (Anlage HL 40, deutsche \u00dcbersetzung HL 40a) stammen, wonach der mittlere pK-Wert der Carboxylgruppe des C-Terminus 3,3 +\/- 0,8, der mittlere pK-Wert der Carboxylgruppe von Asparagins\u00e4ure 3,5 +\/- 1,2 und der mittlere pK-Wert der Carboxylgruppe von Glutamins\u00e4ure 4,2 +\/- 0,9 betr\u00e4gt. Gegen die \u00dcbertragbarkeit dieser Angaben auf den vorliegenden Fall und die Frage, welche Carboxylgruppen mittels des in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Verfahrens pegyliert wurden, haben die Verf\u00fcgungsbeklagten zu Recht eingewandt, dass sich die Angaben nicht auf das G-CSF-Polypeptid beziehen. Bei den Angaben wurde mithin die konkrete r\u00e4umliche Anordnung der Carboxylgruppen im G-CSF-Polypeptid nicht ber\u00fccksichtigt, was jedoch f\u00fcr die Frage der Reaktivit\u00e4t der einzelnen Carboxylgruppen mitentscheidend ist, was in der Ver\u00f6ffentlichung Grimsley et al, auf Seite 248 selbst beschrieben wird. Dar\u00fcber hinaus f\u00fchren Grimsley et al. auf Seite 250 aus, dass bei Vorliegen der niedrigeren dielektrischen Konstante, die typischerweise dann auftritt, wenn die Gruppen zum Teil oder vollst\u00e4ndig in gefalteten Proteinen eingebettet sind, die pK-Werte von Carboxy-, Hydroxy- und Sulfhydrylgruppen erh\u00f6ht und die pK-Werte von Aminogruppen verringert werden. Dieser Umstand wird bei den genannten pK-Werten indes nicht ber\u00fccksichtigt.<\/p>\n

Demgegen\u00fcber beschreibt die EP XXX (Seite 7 der Anlage AG 2\/NK 15) im Rahmen der allgemeinen Beschreibung, dass die Pegylierung der freien Carboxylgruppen vorzugsweise bei pH 3,5 bis 5,5 durchgef\u00fchrt wird, ein Bereich, in dem alle Carboxylgruppen nach Angaben der Verf\u00fcgungsbeklagten besonderes reaktiv sind. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin hat hiergegen zwar eingewandt, dass bei einem pH-Wert von 5,5 die Glutamins\u00e4ure geringer geladen und damit weniger reaktiv ist. Dies ist jedoch in dem weit \u00fcberwiegenden restlichen pH-Bereich nicht der Fall. F\u00fchrt der Fachmann den in Beispiel 4 beschriebenen Versuch bei einem pH-Wert von 3,5 bis 5 durch, ist daher von einer ann\u00e4hernd gleichen Reaktivit\u00e4t der Carboxylgruppen auszugehen.<\/p>\n

Asparagins\u00e4urereste befinden sich an den Positionen Asp28 (Helix A), Asp105, Asp110 und Asp113 (Helix C), wenn man von der in der Verf\u00fcgungspatentschrift wiedergegebenen Sequenz des G-CSF-Polypeptids ausgeht. Gegen eine Pegylierung der Asparagins\u00e4ure spricht die Anordnung der Asparagins\u00e4urereste innerhalb der Helices wie dies f\u00fcr Asp113 in den Figuren der eidesstattlichen Versicherung von Herrn Dr. F (HL 39a) gezeigt ist. Diese Anordnung eignet sich nicht als Ankn\u00fcpfungspunkt, da die Helices nach den eigenen Angaben des Verf\u00fcgungspatentes nicht geeignet sind, die Bindung einer so volumin\u00f6sen Molek\u00fclstruktur wie PEG strukturell auszugleichen. Hierdurch w\u00fcrde die biologische Aktivit\u00e4t stark vermindert werden, was den in Beispiel 6 der EP XXX (Seite 19 f. der Anlage AG 2\/NK 15) durchgef\u00fchrten Untersuchungen zur biologischen Aktivit\u00e4t des gem\u00e4\u00df Bespiel 4 pegylierten G-CSF-Polypeptids nicht entnommen werden kann.<\/p>\n

Es spricht auch viel daf\u00fcr, dass die C-terminale Carboxylgruppe nicht pegyliert wurde. F\u00fcr die Frage des Hauptantrages ist dies insoweit entscheidend als die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin die Ansicht vertritt, dass auf Grund der Anordnung der C-terminalen Carboxylgruppe auf Seiten der Aminos\u00e4uren Glu123 und Glu124 eine Pegylierung der C-terminalen Carboxylgruppe eine Pegylierung der Aminos\u00e4uren Glu123 oder Glu124 sterisch behindern k\u00f6nnte, wenn der C-Terminus selbst pegyliert wurde. Gegen eine Pegylierung der C-terminalen-Carboxylgruppe mit der Folge, dass eine Pegylierung von Glu123 oder Glu124 sehr wahrscheinlich ist, spricht jedoch der Umstand, dass die biologische Aktivit\u00e4t des pegylierten Polypeptids in den Aktivit\u00e4tsversuchen des Beispiels 6 nicht herabgesetzt war bzw. das Polypeptid nicht inaktiv war. Zwar mag es so sein, was sich indes erst nach Priorit\u00e4t des Verf\u00fcgungspatentes herausgestellt hat, dass der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, wie dies das Verf\u00fcgungspatent in Figur 5 noch annimmt, indem der C- und N-Terminus auf der gleichen Seite angegeben werden, und wie dies auch in Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2\/NK 20, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 21a) beschrieben ist. Layton et al. zeigten demgegen\u00fcber in: The Interaction of G-CSF with its receptor auf (Frontiers in Bioscience 11, 3181, Sept. 2006, Anlage HL 43, teilweise \u00dcbersetzung Anlage Hl 43 a) auf, dass das G-CSF-Polypetid zwei Rezeptorbindungsstellen aufweist, welche in der genannten Ver\u00f6ffentlichung mit \u201eSite II\u201c und \u201eSite III\u201c bezeichnet sind, und dass der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist.<\/p>\n

Auch wenn der C-Terminus, wie sich nach Priorit\u00e4t des Verf\u00fcgungspatentes zeigte, nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, so nimmt er f\u00fcr die Frage der biologischen Aktivit\u00e4t des Polypeptids dennoch eine wichtige Rolle ein, was zur Folge hat, dass Ver\u00e4nderungen in dieser Position wie eine Pegylierung zu einer Ver\u00e4nderung der biologischen Aktivit\u00e4t in Form einer Herabsetzung f\u00fchren k\u00f6nnen. Das Verf\u00fcgungspatent selbst f\u00fchrt in [0063] aus, dass eine Deletion der Sequenzposition 165 bis 175 die biologische Aktivit\u00e4t des Polypeptids senkt, was bedeutet, dass der C-Terminus eine wichtige Funktion f\u00fcr die biologische Aktivit\u00e4t des Polypeptids innehat. Eine Pegylierung des C-Terminus d\u00fcrfte zwar mit einer Deletion von 10 Aminos\u00e4uren nicht vollst\u00e4ndig vergleichbar sein. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass eine Ver\u00e4nderung des C-Terminus durch eine kovalente Verkn\u00fcpfung mit PEG eine Ver\u00e4nderung der biologischen Aktivit\u00e4t zur Folge hat. Dies best\u00e4tigen auch eigene Aussagen der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin aus dem Jahre 1996, wonach Ver\u00e4nderungen am C-Terminus zur Inaktivit\u00e4t f\u00fchren, was die Verf\u00fcgungsbeklagten in der m\u00fcndlichen Verhandlung vorgetragen haben und die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin nicht in Abrede gestellt hat.<\/p>\n

In Ermangelung einer Ver\u00e4nderung\/Herabsetzung der biologischen Aktivit\u00e4t des gem\u00e4\u00df Beispiel 4 pegylierten Polypeptids spricht daher viel daf\u00fcr, dass eine Pegylierung der Carboxylgruppe am C-Terminus nicht erfolgt ist. Dies hat wiederum zur Folge, dass eine Pegylierung der Glutamins\u00e4urereste erfolgt. Glutamins\u00e4urereste befinden sich an den Positionen 20, 34, 46, 47, 94, 99, 123, 124 und 163. Mit Ausnahme der Reste Glu123 und Glu124 befinden sich alle weiteren Glutamins\u00e4urereste innerhalb der Helices und sind daher, wie ausgef\u00fchrt, f\u00fcr eine Pegylierung nicht geeignet. Eine Pegylierung von Glu123 oder Glu124 erscheint daher mittels der in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Reaktionsf\u00fchrung erfolgt zu sein. Eine Pegylierung beider Glutamins\u00e4urereste scheidet auf Grund der raumausf\u00fcllenden PEG-Komponente aus. Die Pegylierung an Position 123 oder 124 bietet sich aus sterischen Gr\u00fcnden auch an, da die Glutamins\u00e4urereste entfernt von den Helices liegen und damit der volumin\u00f6se PEG-Rest die Struktur nicht st\u00f6rt.<\/p>\n

Es bestehen mithin konkrete Anhaltspunkte, dass eine Pegylierung von Glu123 oder Glu124 bei Durchf\u00fchrung der in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Reaktionsf\u00fchrung erfolgt. So wird auch am Ende des Beispiels 4 beschrieben, dass das Endprodukt nach Auftrennung mittels SDS-PAGE eine Verteilung dahingehend besitzt, dass 70 % einfach pegyliert wurde, 20 % mit zwei PEG-Gruppen und 10 % mit drei PEG-Gruppen kovalent verkn\u00fcpft wurden, ein Umstand, der nach Ansicht von Herrn Dr. F daf\u00fcr spricht, dass die Reaktion selektiv war (Anlage HL 39a Seite 2 vorletzter Absatz).<\/p>\n

Nicht offenbart wird durch die EP XXX hingegen die Lehre, die Pegylierung an einem externen Loop des Polypeptids – f\u00fcr das Beispiel 4 relevant – am CD-Loop des Polypeptids vorzunehmen, da die Terti\u00e4rstruktur des G-CSF-Polypeptids in der EP XXX nicht offenbart wird.<\/p>\n

Unabh\u00e4ngig von der Frage, ob eine solche Offenbarung erfolgen muss, wenn offenbart ist, dass eine Pegylierung an einer mehr oder weniger bestimmten Position erfolgt ist, da die Prim\u00e4rstruktur der Sequenz in der EP XXX selbst gezeigt ist und dem Fachmann mithin bekannt ist, welche konkrete Aminos\u00e4ure sich an welcher Position befindet und die Terti\u00e4rstruktur mit der Sequenzstruktur eines Polypeptids einhergeht, so dass die Pegylierung \u201equasi von selbst\u201c an der erfindungsgem\u00e4\u00dfen Stelle im CD-Loop erfolgt, bestehen jedenfalls Zweifel, ob die Erkenntnis, dass die Pegylierung am CD-Loop erfolgen soll, auf einer erfinderischen T\u00e4tigkeit beruht.<\/p>\n

Ausgehend von dem nach Beispiel 4 der EP XXX erhaltenen Reaktionsprodukt und der Erkenntnis, dass die Reaktion selektiv war, da 70 % des Endproduktes lediglich einfach pegyliert war und auf Grund der Untersuchungen der biologischen Aktivit\u00e4t des mit dem Beispiel 4 der EP XXX hergestellten pegylierten G-CSFs besa\u00df, wonach das pegylierte G-CSF \u00fcber biologische Aktivit\u00e4t verf\u00fcgte, da die Neutrophilenanzahl der getesteten M\u00e4use angestiegen ist, h\u00e4tte der Fachmann Anlass gehabt, die Struktur des G-CSF-Polypeptids n\u00e4her zu bestimmen. Infolgedessen h\u00e4tte er Veranlassung gehabt, das mit dem Beispiel 4 hergestellte Reaktionsgemisch aufzutrennen, was ihm \u00fcber g\u00e4ngige chromatographische Methoden auf Grund des unterschiedlichen Molekulargewichts ohne weiteres m\u00f6glich gewesen w\u00e4re. Dem Fachmann fehlte lediglich die Information, an welchen konkreten Bereich von G-CSF PEG angeh\u00e4ngt wurde. Um dies zu ermitteln h\u00e4tte der Fachmann Literatur ber\u00fccksichtigt, die sich mit der Struktur von G-CSF besch\u00e4ftigt.<\/p>\n

Dem Fachmann war die Sequenz des Polypeptids, mithin die Prim\u00e4rstruktur u.a. aus der EP XXX bekannt. Dar\u00fcber hinaus offenbarten Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2\/NK 20, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 21a) in Figur 11 ein Modell von G-CSF. Figur 11 zeigt, dass nach dem Modell von Parry et al. die Aminos\u00e4urereste Glu 123\/Glu 124 Bestandteil der C-Helix sind, was nach den Strukturanalysen des Verf\u00fcgungspatentes tats\u00e4chlich nicht der Fall ist. Denn danach liegt der CD-Loop bei den Aminos\u00e4uren 119 bis 145. Dem Fachmann war indes aus Zink et al.: Secondary structure of human granulocyte colony-stimulating factor derived from NMR spectroscopy, FEBS Vol. 314, No. 3, S. 435 (Anlage AG 2\/NK 18, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 19) auch bekannt, dass sich die vier Helices im Bereich vom 11-41, 71-95, 102-124 und 144-170 befinden und die Windungen an den Resten 66-70, 129-131, 133-137 und 139-143 angeordnet sind. Entsprechendes ergibt sich, wenn man die Ver\u00f6ffentlichung des Erfinders (E, Osslund and Eisenberg: The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors, Proc.Natl.Acad.Sci., Vol. 90, S. 5167 (Anlage AG 28, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 29), welche am 8. Dezember 1992 ver\u00f6ffentlicht wurde, heranzieht. Diese zeigt in Abb. 2 und 3 die gleichen Zeichnungen, welche auch Gegenstand des Verf\u00fcgungspatentes sind. In Figur 3 wird gezeigt, dass der CD-Loop bei der Aminos\u00e4ure 123 beginnt und bei der Position 143 endet.<\/p>\n

Mit dem Wissen der Sequenz und den in den Anlagen AG2\/NK 18\/19 sowie AG 2\/NK20\/21 gezeigten Modellen scheint es nicht ausgeschlossen, dass ein Fachmann in der Lage war, \u00fcberschl\u00e4gig zu ermitteln, an welcher Stelle die Pegylierung mit \u00fcberwiegender Wahrscheinlichkeit erfolgen w\u00fcrde. Denn der Fachmann h\u00e4tte erkannt, dass eine Pegylierung vorrangig an den Carboxylgruppen erfolgen w\u00fcrde, welche auf Grund ihrer Position in der Sequenz und damit ihrer r\u00e4umlichen Struktur die Anh\u00e4ngung einer volumin\u00f6sen PEG-Gruppe erm\u00f6glichen. Aus den Ver\u00f6ffentlichungen konnte der Fachmann entnehmen, dass die bekannten vier Helices mit Loops verbunden sind und der CD-Loop in einem Bereich bei Position 123 bis 129 beginnt und bei 143 bis 151 endet. Es erscheint daher nicht ausgeschlossen, dass ihm die Ermittlung der Erkenntnis, dass eine Pegylierung der Glutamins\u00e4uren 123\/124 im Bereich des CD-Loops erfolgt sein k\u00f6nnte, m\u00f6glich war.<\/p>\n

Der Fachmann w\u00e4re auch auf Grund des Umstandes, dass 70 % des Reaktionsproduktes lediglich einfach pegyliert war, auch nicht veranlasst gewesen, anzunehmen, dass die Pegylierung am freien C-Terminus erfolgt ist. Zum Priorit\u00e4tszeitpunkt bestand Unsicherheit dar\u00fcber, an welcher r\u00e4umlichen Stelle des Peptids sich die Rezeptorbindungsstelle und auch der C-Terminus befand. Layton et al.: Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage AG 2\/NK 20, deutsche \u00dcbersetzung Anlage AG 2\/NK 21a) gingen, wie der Figur 11 entnommen werden kann, von einer Anordnung der Rezeptorbindungsstelle unter Einbeziehung des C-Terminus aus. Bazan (Haemopoietic receptors und helical cytokines, Immunology Today, Vol. 11, No. 10, 1990, Anlage HL 35, 35a) nahm zwar an, dass diese m\u00f6glicherweise auf der gegen\u00fcberliegenden Seite liegen k\u00f6nnte (Seite 5 Anlage HL 35a), mit der Folge, dass der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle w\u00e4re. Bazan wird jedoch von Layton et al. (Anlage AG 2\/NK 20\/21) zitiert, so dass ihnen die gegenteilige Ansicht bekannt gewesen sein d\u00fcrfte. Im \u00dcbrigen stammt die Ver\u00f6ffentlichung Bazan aus dem Jahre 1990, w\u00e4hrend Layton et al. erst Mitte 1991 ver\u00f6ffentlicht wurde, so dass der Fachmann hieraus den Schluss h\u00e4tte ziehen k\u00f6nnen, dass die Forschungen weiter gediehen sind. Noch \u00e4lter ist die Ver\u00f6ffentlichung Parry (Anlage HL 36), welche aus dem Jahr 1988 stammt, so dass sich die dort angestellten \u00dcberlegungen zur Rezeptorbindungsstelle im Jahr 1991 schon \u00fcberholt haben k\u00f6nnten.<\/p>\n

Der Fachmann h\u00e4tte daher erkennen k\u00f6nnen, dass mittels der in Beispiel 4 der EP XXX beschriebenen Pegylierungsreaktion der C-Terminus nicht pegyliert worden w\u00e4re, da sich eine Pegylierung an dieser Position mit Sicherheit in der Herabsetzung der biologischen Aktivit\u00e4t niedergeschlagen h\u00e4tte, was die Tests nach Beispiel 6 jedoch nicht gezeigt haben.<\/p>\n

Es ist auch nicht davon auszugehen, dass der Fachmann eine Pegylierung der Asp-Gruppen angenommen h\u00e4tte. Diese befinden sich an den Positionen Asp28, Asp105, Asp110 und Asp113, mithin au\u00dferhalb des CD-Loops. Hinsichtlich dieser konnte der Fachmann Zink et al. entnehmen, dass diese sich innerhalb der A-Helix bzw. C-Helix befinden, mithin in einem Bereich, der aus sterischen Gr\u00fcnden f\u00fcr eine Pegylierung nicht geeignet ist. Die in Zink et al. genannten Positionsangaben der Loops und Helices stimmen zwar mit den von Layton et al. in der Figur 11 get\u00e4tigten Zahlen nicht \u00fcberein. Dies h\u00e4tte den Fachmann hinsichtlich der aus Zink et al. gefolgerten Annahme, dass sich die Asparagins\u00e4urereste insgesamt in den Helices befinden, nicht von der Lehre nach dem Verf\u00fcgungspatent weggef\u00fchrt. Denn der Fachmann h\u00e4tte zum einen erkannt, dass Layton et al. bereits Mitte 1991 ver\u00f6ffentlicht wurde, w\u00e4hrend die Ver\u00f6ffentlichung von Zink et al. Ende 1992 der \u00d6ffentlichkeit zug\u00e4nglich gemacht wurde. Im \u00dcbrigen w\u00e4re ihm bewusst gewesen, dass es sich bei der in Figur 11 von Layton et al. gezeigten Anordnung um ein Modell handelt mit der Folge, dass Positionsverschiebungen m\u00f6glich sind.<\/p>\n

Insgesamt erscheint daher die Neuheit oder jedenfalls Erfindungsh\u00f6he des Hautpanspruches im Lichte der EP XXX deutlich zweifelhaft.<\/p>\n

Gleiches gilt, wenn man die Offenbarung der WO 92\/16555 A1 (Anlage AG 19\/19a, nachfolgend WO 555) f\u00fcr die Beurteilung zugrunde legt. Die Offenbarung der WO 555 ist derjenigen der EP XXX vergleichbar. Auch hier wird die Pegylierung von G-CSF im Beispiel 8 beschrieben und zwar \u00fcber mehrere zweite chemische Einheiten, n\u00e4mlich von mPEG-beta-Alanin-Hydrazid, an eine Carbodiimid-aktivierte Carboxylgruppe rekombinanten, humanen G-CSFs. Auch hier spricht viel daf\u00fcr, dass eine Anbindung von PEG im CD-Loop bei Glu123\/Glu124 erfolgt. Nat\u00fcrlich wird auch hier nicht offenbart, dass eine Pegylierung im CD-Loop erfolgt, da keine Loop-Strukturen offenbart werden. Hier gilt indes das zur EP XXX Gesagte.<\/p>\n

b)
\nDie beschriebenen Zweifel betreffen auch den Hilfsantrag, f\u00fcr welchen \u2013 wie ausgef\u00fchrt \u2013 mangels \u00dcberpr\u00fcfung durch die Erteilungsbeh\u00f6rde ein rigider \u00dcberpr\u00fcfungsma\u00dfstab anzulegen ist.<\/p>\n

Auch hinsichtlich des Hilfsantrages ist f\u00fcr die Frage der Neuheit\/Erfindungsh\u00f6he von der EP XXX auszugehen. Wie vorstehend ausgef\u00fchrt kann eine Pegylierung lediglich eines der beiden Glutamins\u00e4urereste nicht ausgeschlossen werden. Hierf\u00fcr spricht zum einen der Umstand, dass die Reaktion – wie auch Herr Dr. F festgestellt hat, – selektiv ist, da 70 % des Endproduktes mit nur einer PEG-Gruppe versehen ist. Zum anderen sprechen f\u00fcr eine Pegylierung gerade einer der beiden im CD-Loop vorhandenen Glutamins\u00e4urereste die vorstehenden Ausf\u00fchrungen.<\/p>\n

Da dem Fachmann auf Grund des Umstandes, dass eine \u00fcberwiegende Anzahl der mit dem Beispiel 4 pegylierten G-CSF-Polypeptide einfach pegyliert wurde und eine erh\u00f6hte biologische Aktivit\u00e4t aufwies und dem Hinweis aus Layton et al., dass der C-Terminus Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist und der Angabe aus Zink et al., dass sich die weiteren freien Carboxylgruppen in Helices befinden, deutlich war, dass es auf eine Pegylierung der Glutamins\u00e4urereste ankommt, die Bestandteil des CD-Loops sind, kommt es auf den von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin gemachten Einwand nicht an, dass der Fachmann zu der Erkenntnis gelangen musste, das aus Beispiel 4 der EP XXX erhaltene Reaktionsgemisch aufzutrennen, um das Reaktionsprodukt, welches die spezifische biologische Aktivit\u00e4t aufweist, zu erhalten. Denn zu dieser Erkenntnis konnte der Fachmann ohne erfinderische \u00dcberlegungen gelangen.<\/p>\n

4.
\nAu\u00dferdem f\u00e4llt auch die erforderliche Interessenabw\u00e4gung zu Lasten der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin aus. Die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin nutzt das Verf\u00fcgungspatent nicht selbst, sie besitzt keine Zulassung f\u00fcr ein in den Schutzbereich des Verf\u00fcgungspatents fallendes Pr\u00e4parat. Soweit die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin einen irreparablen Schaden im Hinblick darauf geltend macht, ihr Produkt B\u00ae, welches durch ihre deutsche Tochtergesellschaft vertrieben wird, sei wegen der Ank\u00fcndigung des Markteintritts der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform unter Preisdruck geraten, geht das nicht \u00fcber die Darlegung einer gew\u00f6hnlichen Wettbewerbssituation hinaus. Die beiden Produkte konkurrieren miteinander, sind n\u00e4mlich jedenfalls begrenzt gegeneinander austauschbar. Wenn dann das neuere Produkt billiger angeboten wird bei einer Differenz von 10 % oder etwas mehr, ist das keine gezielte Preisunterbietung zum Zwecke der Marktverdr\u00e4ngung, sondern \u00fcblicher Wettbewerb. Dabei ist vorliegend zu ber\u00fccksichtigen, dass die Bestimmung eines etwaigen Schadens erleichtert ist, da neben der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform nur das Arzneimittel der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin auf dem Markt befindlich ist. Hinzu kommt, dass B\u00ae eben nicht unter das Verf\u00fcgungspatent f\u00e4llt, so dass die \u00dcberlegungen aus \u201eHarnkatheter-Set\u201c zum Preisverfall eines vom Streitpatent gesch\u00fctzten Produktes nicht \u00fcbertragbar sind. \u00dcberdies ist B\u00ae bereits seit 2002 auf dem Markt, so dass sich Forschungsleistungen bisher ohne weiteres amortisieren konnten. Dies gilt umso mehr, als das Vorg\u00e4ngerprodukt C\u00ae noch viel l\u00e4nger auf dem Markt ist, n\u00e4mlich seit 1991. Dem von der Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin vorgebrachten Aspekt des baldigen Schutzendes des Verf\u00fcgungspatents ist wenig Gewicht beizumessen. Denn dies h\u00e4ngt zum einen mit der sehr sp\u00e4ten Erteilung des Patents zusammen und zum anderen ist nicht zu erkennen, dass die Verf\u00fcgungskl\u00e4gerin ihrerseits innerhalb dieser Zeit das Verf\u00fcgungspatent zu nutzen beabsichtigt. Ihr rechtliches Interesse ist daher darauf beschr\u00e4nkt, das Verf\u00fcgungspatent w\u00e4hrend seiner Schutzdauer dazu zu nutzen, andere Marktteilnehmer von der Nutzung der verf\u00fcgungspatentgem\u00e4\u00dfen technischen Lehre abzuhalten und die Monopolstellung ihres Arzneimittels, ohne dass dieses einen patentrechtlichen Schutz durch das Verf\u00fcgungspatent f\u00fcr sich beanspruchen kann, aufrechtzuerhalten.<\/p>\n

III.
\nDie nach Schluss der m\u00fcndlichen Verhandlung eingereichten Schrifts\u00e4tze vom 15. Oktober 2013 , 21. Oktober 2013 und 22. Oktober 2013 sind gem\u00e4\u00df \u00a7 296a ZPO versp\u00e4tet.<\/p>\n

IV.<\/p>\n

Die Kostenentscheidung beruht auf \u00a7 91 Abs. 1 ZPO.<\/p>\n

Die Entscheidung \u00fcber die vorl\u00e4ufige Vollstreckbarkeit folgt aus \u00a7 708 Nr. 6 ZPO.<\/p>\n

Der Streitwert des Rechtsstreits wird auf 7.500.000,00 \u20ac festgesetzt.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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