{"id":1361,"date":"2014-10-10T17:00:57","date_gmt":"2014-10-10T17:00:57","guid":{"rendered":"https:\/\/www3.hhu.de\/duesseldorfer-archiv\/?p=1361"},"modified":"2016-04-21T14:14:48","modified_gmt":"2016-04-21T14:14:48","slug":"4c-o-11313-g-csf-polypeptid-ii","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/d-prax.de\/?p=1361","title":{"rendered":"4c O 113\/13 – G-CSF-Polypeptid II"},"content":{"rendered":"
\n
\n
\n
D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.:\u00a02344<\/strong><\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n

Landgericht D\u00fcsseldorf
\nUrteil vom 10. Oktober 2014, Az. 4c O 113\/13<\/p>\n

<\/p>\n

I. Die Beklagten werden verurteilt,<\/p>\n

1. der Kl\u00e4gerin dar\u00fcber Auskunft zu erteilen, in welchem Umfang sie<\/p>\n

modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2,<\/p>\n

und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist;<\/p>\n

wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist;<\/p>\n

wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist;<\/p>\n

und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist,<\/p>\n

seit dem 11. April 2012 (bis zum (einschlie\u00dflich) 27. Januar 2014) in der Bundesrepublik Deutschland hergestellt (Beklagte zu 2)), angeboten, in Verkehr gebracht oder gebraucht oder zu den genannten Zwecken entweder eingef\u00fchrt oder besessen haben, und zwar unter Angabe<\/p>\n

a) der Namen und Anschriften der Hersteller, Lieferanten und anderer Vorbesitzer,<\/p>\n

b) der Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer sowie der Verkaufsstellen, f\u00fcr die die Erzeugnisse bestimmt waren,<\/p>\n

c) der Menge der hergestellten (Beklagte zu 2)), ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die f\u00fcr die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden,<\/p>\n

wobei<\/p>\n

d) zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (n\u00e4mlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbed\u00fcrftige Details au\u00dferhalb der auskunftspflichtigen Daten geschw\u00e4rzt werden d\u00fcrfen;<\/p>\n

2. der Kl\u00e4gerin unter Vorlage eines einheitlichen, geordneten Verzeichnisses dar\u00fcber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die vorstehend zu Ziffer I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 11. Mai 2012 bis zum (einschl.) 27. Januar 2014 begangen haben, und zwar unter Angabe<\/p>\n

a) der Herstellungsmengen und \u2013zeiten (Beklagte zu 2)),<\/p>\n

b) der Anzahl der erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse, unter Angabe der Namen und Adressen der Lieferanten und anderer Vorbesitzer sowie der bezahlten Preise,<\/p>\n

c) der einzelnen Lieferungen, aufgeschl\u00fcsselt nach Liefermengen, -zeiten, -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer einschlie\u00dflich der Verkaufsstellen, f\u00fcr welche die Erzeugnisse bestimmt waren,<\/p>\n

d) der einzelnen Angebote, aufgeschl\u00fcsselt nach Angebotsmengen, -zeiten und \u2013preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Angebotsempf\u00e4nger,<\/p>\n

e) der betriebenen Werbung, aufgeschl\u00fcsselt nach Werbetr\u00e4gern, deren Auflagenh\u00f6he, Verbreitungszeitraum und Verbreitungsgebiet,<\/p>\n

f) der nach den einzelnen Kostenfaktoren aufgeschl\u00fcsselten Gestehungskosten und des erzielten Gewinns,<\/p>\n

wobei den Beklagten vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der Angebotsempf\u00e4nger statt der Kl\u00e4gerin einem von dieser zu bezeichnenden, ihr gegen\u00fcber zur Verschwiegenheit verpflichteten, vereidigten und in der Bundesrepublik Deutschland ans\u00e4ssigen Wirtschaftspr\u00fcfer mitzuteilen, sofern die Beklagten die durch dessen Einschaltung entstehenden Kosten tragen und ihn erm\u00e4chtigen und verpflichten, der Kl\u00e4gerin auf Anfrage mitzuteilen, ob ein bestimmter Angebotsempf\u00e4nger in der Rechnungslegung enthalten ist.<\/p>\n

II. Es wird festgestellt, dass die Beklagten verpflichtet sind, der Kl\u00e4gerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die in Ziffer I.1. bezeichneten und zwischen dem 11. Mai 2012 und dem (einschlie\u00dflich) 27. Januar 2014 begangenen Handlungen entstanden ist und\/oder noch entstehen wird.<\/p>\n

III. Im \u00dcbrigen wird die Klage abgewiesen.<\/p>\n

IV. Von den Kosten des Rechtsstreits tragen die Kl\u00e4gerin 77 %, die Beklagten 15 % als Gesamtschuldner und die Beklagten im \u00dcbrigen jeweils 4 %.<\/p>\n

V. Das Urteil ist f\u00fcr die Kl\u00e4gerin gegen Sicherheitsleistung in H\u00f6he von 1.000.000,- EUR und f\u00fcr die Beklagten gegen Sicherheitsleistung in H\u00f6he von 110% des zu vollstreckenden Betrages vorl\u00e4ufig vollstreckbar.<\/p>\n

TATBESTAND<\/b><\/p>\n

Die Kl\u00e4gerin ist Inhaberin des Europ\u00e4ischen Patents EP 1 482 XXX B1 (Anlage HL 4, in deutscher \u00dcbersetzung als Anlage HL 4a vorgelegt; im Folgenden: Klagepatent), das unter Inanspruchnahme einer US-amerikanischen Priorit\u00e4t vom 28. Januar 1993 (US 10xxx) am 27. Januar 1994 angemeldet und f\u00fcr das der Hinweis auf die Patenterteilung am 11. April 2012 ver\u00f6ffentlicht wurde. Das Klagepatent, welches Schutz auch in der Bundesrepublik Deutschland innehatte, ist am 27. Januar 2014 wegen Zeitablaufs erloschen. Die dem Klagepatent zugrunde liegende europ\u00e4ische Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP 04 019 XXX ist als Teilanmeldung aus der Anmeldung EP 0 965 xxx A2 hervorgegangen, welche wiederum als Teilanmeldung aus der Stammanmeldung EP 0 612 XXX A1 (Anlage NK 27, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 28 zur Anlage B 2) hervorgegangen ist.<\/p>\n

Das Klagepatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (nachfolgend: G-CSF) Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.<\/p>\n

Anspruch 1 des Klagepatents lautet:<\/p>\n

\u201e1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO:2, und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist; wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist; wobei die erste chemische Einheit Polyethy-lenglykol ist; und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist.\u201c<\/p>\n

Die von Anspruch 1 des Klagepatents in Bezug genommene Aminos\u00e4uresequenz SEQ ID NO: 2 ist nachstehend abgebildet:<\/p>\n

Mit Schriftsatz vom 5. September 2013 hat die Beklagte zu 1) das Klagepatent durch Erhebung der Nichtigkeitsklage angegriffen. \u00dcber die Nichtigkeitsklage, welche das Bundespatentgericht unter dem Aktenzeichen 3 Ni 28\/13 (EP) f\u00fchrt, ist noch nicht entschieden.<\/p>\n

Eine Tochtergesellschaft der Kl\u00e4gerin, die A GmbH, vertreibt in Deutschland seit dem Jahr 2002 das Arzneimittel B\u00ae mit dem Wirkstoff Pegfilgrastim; das ist ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminos\u00e4uresequenz gem\u00e4\u00df der SEQ ID NO: 2 des Klagepatents und einer PEGylierungung am N-Terminus des Molek\u00fcls. Zwischen den Parteien steht au\u00dfer Streit, dass B\u00ae von der technischen Lehre des Klagepatents keinen Gebrauch macht. Des Weiteren vertreibt die A GmbH seit 1991 C\u00ae mit dem Wirkstoff Filgrastim, ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminos\u00e4uresequenz gem\u00e4\u00df der SEQ ID NO: 2, jedoch ohne PEGylierung. C\u00ae wie auch B\u00ae sind biologische Pr\u00e4parate auf der Basis von rekombinant produziertem G-CSF, welche zur Behandlung von Neutropenie eingesetzt werden. Neutropenie bezeichnet einen Mangel an Neutrophilen im Blut, welche eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Pathogenen spielen. Bei Patienten mit Neutropenie besteht eine wesentlich h\u00f6here Gefahr einer lebensbedrohenden Infektion. B\u00ae wird im Gegensatz zu C\u00ae lediglich einmal pro Chemotherapiezyklus verabreicht, wohin gegen C\u00ae t\u00e4glich verabreicht werden muss.<\/p>\n

Die Beklagte zu 1) erhielt am 25. Juli 2013 durch die Europ\u00e4ische Kommission die zentrale europ\u00e4ische Marktzulassung f\u00fcr das Medikament D\u00ae mit dem Wirkstoff Lipegfilgrastim (im Folgenden: angegriffene Ausf\u00fchrungsform). Die Beklagte zu 2) ist die zugelassene Herstellerin f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform. Seit 1. September 2013 ist die angegriffene Ausf\u00fchrungsform in der Lauer-Taxe gelistet. Nachfolgend wiedergegeben wird ein Auszug aus der WHO Drug Information, Vol. 26, No. 3, 2012 (Anlage HL 8a), welcher die Struktur der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform wiedergibt.<\/p>\n

Die angegriffene Ausf\u00fchrungsform verf\u00fcgt \u00fcber eine Modifizierung an der Aminos\u00e4ure Threonin in der Position 137. An Threonin sind N-Acetylgalactosamin, N-Acetylneuramins\u00e4ure, Glycin und Monomethoxy-Polyethylenglykol angeheftet. Die Aminos\u00e4uresequenz entspricht derjenigen der SEQ NO: 2 des G-CSF-Polypeptids.<\/p>\n

Die angegriffene Ausf\u00fchrungsform wird ebenso wie die Arzneimittel B\u00ae und C\u00ae zur Behandlung der Neutropenie eingesetzt. Wie bei dem Arzneimittel B\u00ae bedarf auch die angegriffene Ausf\u00fchrungsform nur der einmaligen Gabe pro Chemotherapiezyklus. Mit Bezug auf das Klagepatent einerseits und auf die Marktzulassung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform andererseits beantragte die Kl\u00e4gerin unter dem 12. August 2013 beim Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) die Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikats f\u00fcr \u201eD\u00ae-Lipegfilgrastim\u201c. Im Zwischenbescheid vom 14. Januar 2014 (Anlage B 1) verneinte das DPMA das Vorliegen der Voraussetzungen f\u00fcr die Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates. Auf den Inhalt des Zwischenbescheides wird Bezug genommen. Mit Beschluss vom 24. April 2014, dessen Begr\u00fcndung nicht vorliegt, wurde der Antrag auf Erteilung des erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates zur\u00fcckgewiesen (Anlage B 23). Auch in Portugal, den Niederlanden und Schweden wurden entsprechende Antr\u00e4ge der Kl\u00e4gerin auf Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates (nicht rechtskr\u00e4ftig) zur\u00fcckgewiesen. Eine Erteilung erfolgte hingegen in \u00d6sterreich, Griechenland, D\u00e4nemark und Luxemburg.<\/p>\n

Mit Schriftsatz vom 14. August 2013 ersuchte die Kl\u00e4gerin das angerufene Gericht um den Erlass einstweiliger Ma\u00dfnahmen. Mit Urteil vom 24. Oktober 2013 (4c O 84\/13) wies die Kammer den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verf\u00fcgung zur\u00fcck. Nach Verk\u00fcndung des Urteils nahmen die Beklagten Handlungen zum Vertrieb der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform auf. Zur Erlangung der arzneimittelrechtlichen Zulassung stellte die Beklagte zu 2) drei Validierungschargen mit je 17.000 Spritzen her. Die Beklagten waren \u00fcberdies ab November 2013 in einem Umfang lieferf\u00e4hig, dass eine angemessene und kontinuierliche Bereitstellung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform gew\u00e4hrleistet gewesen war, um den Bedarf der Patienten zu decken.<\/p>\n

Am 13. November 2013 erhob die Beklagte zu 1) vor dem Landgericht M\u00fcnchen I eine Vindikationsklage, welche dort unter dem Aktenzeichen 7 O 24771\/13 gef\u00fchrt wird und \u00fcber die noch nicht entschieden ist. Die Beklagte zu 1) beansprucht mit der Vindikationsklage die alleinige Inhaberschaft unter anderem an dem Klagepatent.<\/p>\n

Die Kl\u00e4gerin vertritt die Ansicht, dass die angegriffene Ausf\u00fchrungsform von der Lehre nach dem Klagepatent wortsinngem\u00e4\u00dfen Gebrauch mache. Das Klagepatent sei nicht auf G-CSF-Polypeptide mit einer gegen\u00fcber der SEQ ID No:2 modifizierten Aminos\u00e4uresequenz beschr\u00e4nkt, sondern stelle auch rein chemische Modifizierungen unter Schutz. Polyethylenglykol, welches die erste chemische Einheit bilde, sei generisch zu verstehen. Auch m\u00fcsse die zweite chemische Einheit, \u00fcber welche die erste chemische Einheit indirekt angeheftet werde, nicht aus einer einzelnen Verbindung bzw. ausschlie\u00dflich aus einem homogenen Polymer bestehen.
\nTrotz Ablaufs der Schutzdauer des Klagepatentes stehe der Kl\u00e4gerin gegen die Beklagten unter dem Gesichtspunkt der Beseitigung einer St\u00f6rung ein Unterlassungsanspruch jedenfalls f\u00fcr die Dauer von 18 Monaten ab Verk\u00fcndung des Urteils zu. Durch die vor Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes erfolgten rechtswidrigen Herstellungs- und Vertriebshandlungen h\u00e4tten die Beklagten eine St\u00f6rung verursacht, welche noch andauere. Auf diese Weise h\u00e4tten sie sich einen Marktvorteil verschafft und dadurch in die Gestaltungsfreiheit der Kl\u00e4gerin eingegriffen. H\u00e4tten die Beklagten mit dem Beginn der patentverletzenden Benutzungshandlungen zugewartet, w\u00e4ren sie nach den Berechnungen der Kl\u00e4gerin fr\u00fchestens 18 Monate sp\u00e4ter lieferf\u00e4hig gewesen. So h\u00e4tten die Beklagten bereits w\u00e4hrend der Laufzeit des Klagepatentes die angegriffene Ausf\u00fchrungsform in einem \u00fcber das Versuchsprivileg des \u00a7 11 Nr. 2b PatG hinausgehenden Umfang hergestellt, was zwischen den Parteien unstreitig ist. Hinzu komme, dass die Beklagten Vorteile beim Abschluss langfristiger Vertr\u00e4ge erworben h\u00e4tten, d.h. Angebote und Verk\u00e4ufe, die sie ohne die Patentverletzung nicht gehabt h\u00e4tten. So m\u00fcssten unter anderem die sogenannten NUB-Antr\u00e4ge (Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden) jeweils bis zum 31. Oktober f\u00fcr das folgende Jahr gestellt werden. Die entsprechenden Antr\u00e4ge, welche von den Krankenh\u00e4usern gestellt werden, h\u00e4tten u.a. Informationen \u00fcber den zu erwartenden Preis enthalten m\u00fcssen. Ohne diese Informationen durch die Beklagten, die \u00fcber diese Informationen ausschlie\u00dflich wegen ihres vorzeitigen Markteintritts verf\u00fcgt h\u00e4tten, w\u00e4re das Stellen entsprechender Antr\u00e4ge nicht m\u00f6glich gewesen. Die Vorteile der Beklagten seien auch nicht auf den deutschen Markt beschr\u00e4nkt. Denn durch den Markteintritt vor Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes in Deutschland seien die Beklagten in der Lage gewesen die angegriffene Ausf\u00fchrungsform in anderen L\u00e4ndern zu vermarkten.<\/p>\n

Die Kl\u00e4gerin beantragt, nachdem sie in der m\u00fcndlichen Verhandlung den mit Schriftsatz vom 1. Juli 2014 angek\u00fcndigten Antrag auf Entsch\u00e4digung zur\u00fcckgenommen hat,<\/p>\n

zu erkennen, wie geschehen,<\/p>\n

sowie die Beklagten gem\u00e4\u00df Antrag zu Ziffer I.2. weiterhin zur Belegvorlage und ohne Wirtschaftspr\u00fcfervorbehalt zu verurteilen, und<\/p>\n

die Beklagten zu verurteilen, es bei Meidung eines f\u00fcr jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verh\u00e4ngenden Ordnungsgeldes von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, oder Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall Ordnungshaft bis zu 2 Jahren, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Beklagten,<\/p>\n

es f\u00fcr die Dauer von 18 Monaten ab Urteilsverk\u00fcndung zu unterlassen,<\/p>\n

modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2,<\/p>\n

und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist;<\/p>\n

wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist;<\/p>\n

wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist;<\/p>\n

und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist,<\/p>\n

insbesondere das Pr\u00e4parat D\u00ae (Lipegfilgrastim),<\/p>\n

in der Bundesrepublik Deutschland herzustellen (Beklagte zu 2)), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuf\u00fchren oder zu besitzen.<\/p>\n

Die Beklagten beantragen,<\/p>\n

die Klage abzuweisen,<\/p>\n

hilfsweise den Rechtsstreit bis zur rechtskr\u00e4ftigen Entscheidung \u00fcber die gegen das Klagepatent beim Bundespatentgericht am 5. September 2013 erhobene Nichtigkeitsklage, Az. 3 Ni 28\/13 (EP) auszusetzen,<\/p>\n

weiter hilfsweise, den Rechtsstreit bis zur rechtskr\u00e4ftigen Entscheidung \u00fcber die unter anderem hinsichtlich des Klagepatentes bei dem Landgericht M\u00fcnchen I am 13. November 2013 gegen die Kl\u00e4gerin von der Beklagten zu 1) erhobene Vindikationsklage, Az. 7 O 24771\/13 auszusetzen.<\/p>\n

Sie vertreten die Ansicht, dass das Klagepatent durch die angegriffene Ausf\u00fchrungsform nicht verletzt werde. Das Klagepatent stelle lediglich ein G-CSF-Polypeptid unter Schutz, dessen Aminos\u00e4uresequenz gegen\u00fcber der SEQ ID NO: 2 ver\u00e4ndert sei; eine rein chemische Modifikation, wie sie die angegriffene Ausf\u00fchrungsform aufweise, sei nicht Gegenstand der Erfindung. Eine Verletzung scheide desweiteren aus, da das Klagepatent den Begriff Polyethylenglykol nicht generisch, sondern als konkrete Verbindung verstehe. Das folge aus der Beschreibung des Klagepatentes, welche deutlich mache, dass die Erfindung auf die Substanz Polyethylenglykol beschr\u00e4nkt sei. Auf Grund der im Klagepatent erfolgten Aufz\u00e4hlung verschiedener Substanzklassen und der ausschlie\u00dflichen Nennung von Polyethylenglykol im Anspruch, werde deutlich, dass das Klagpatent hierauf beschr\u00e4nkt sei. Entsprechendes w\u00fcrden auch die negativen Pr\u00fcfungsbescheide im Hinblick auf die Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates in Bezug auf das Klagepatent und die angegriffene Ausf\u00fchrungsform ergeben. So h\u00e4tten \u2013 was unstreitig ist \u2013 weder das DPMA noch die f\u00fcr die Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates zust\u00e4ndigen Beh\u00f6rden in Portugal, den Niederlanden und Schweden die entsprechenden Antr\u00e4ge der Kl\u00e4gerin positiv beschieden. Eine PEGylierung mit Polyethylenglykol erfolge (unstreitig) bei der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform nicht; dort erfolge eine Anheftung mit Monomethoxy-Polyethylenglykol. Eine Verletzung scheide auch weiterhin aus, da unter dem Begriff der zweiten chemischen Einheit, an welche die erste chemische Einheit, n\u00e4mlich Polyethylenglykol indirekt angeheftet sei, ein einzelne chemische Einheit im Sinne einer einheitlichen chemischen Verbindung zu verstehen sei. Dies folge aus der ziffernm\u00e4\u00dfigen Aufz\u00e4hlung als erste und zweite chemische Einheit sowie der indirekten Anheftung. Eine solche indirekte Anheftung liege nur vor, wenn Polyethylenglykol als erste chemische Einheit \u00fcber lediglich eine weitere chemische Einheit an einen externen Loop des G-CSF-Polypeptids angeheftet werde. Da Monomethoxy-Polyethlylenglykol (unstreitig) \u00fcber mehrere chemische Einheiten, n\u00e4mlich Glycin, N-Acetylneuramins\u00e4ure und N-Acetylgalactosamin, mithin drei chemische Einheiten an das G-CSF angeheftet sei, scheide eine Verletzung aus.<\/p>\n

Im \u00dcbrigen seien die Beklagten zur Benutzung der Erfindung mitberechtigt. Dr. F, welcher die f\u00fcr die Erfindung entscheidenden R\u00f6ntgenkristallstrukturanalysen durchgef\u00fchrt habe, um die dreidimensionale Struktur des G-CSF zu bestimmen, habe der Beklagten zu 1) seine Rechte an der Erfindung mit Abtretungsvertrag vom 4. Oktober 2013 \u00fcbertragen. Jedenfalls sei vor diesem Hintergrund der Aussetzungsantrag im Hinblick auf die vor dem Landgericht M\u00fcnchen I anh\u00e4ngige Vindikationsklage gerechtfertigt, da mit dieser die Frage der Inhaberschaft an dem Klagepatent gerichtlich gekl\u00e4rt werde, so dass eine Vorgreiflichkeit gegeben sei.<\/p>\n

Anspr\u00fcche auf Unterlassung nach Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes st\u00fcnden der Kl\u00e4gerin nicht zu. Eine hierdurch gew\u00fcnschte faktische Verl\u00e4ngerung der Schutzdauer des Klagepatentes widerspreche den gesetzlichen Vorgaben. Die Entscheidungen des Bundesgerichtshofes \u201eEthofumesat\u201c (GRUR 1990, 997) sowie des Landgerichts D\u00fcsseldorf \u201eAntihistamine\u201c (InstGE 1, 19) w\u00fcrden vorliegend keine Anwendung finden. Im Hinblick auf die Entscheidung \u201eEthofumesat\u201c gelte dies, da nunmehr das Versuchsprivileg nach \u00a7 11 Nr. 2b PatG bestehe; auch sei ein allgemeiner Unterlassungsanspruch im Rahmen der St\u00f6rungsbeseitigung in der Entscheidung \u201eAntihistamine\u201c verneint worden und lediglich die Abwicklung vor Patentablauf bewirkter Bestellungen untersagt worden. Es fehle auch an einer gegenw\u00e4rtigen Beeintr\u00e4chtigung der Kl\u00e4gerin; hierzu ergehe sich die Kl\u00e4gerin lediglich in Spekulationen. Der Bau bzw. die Bereitstellung einer Anlage zur Herstellung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform sei f\u00fcr die Erlangung der arzneimittelrechtlichen Zulassung f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform erforderlich. Das gleiche gelte f\u00fcr die Herstellung von drei Validierungschargen im Umfang von je 17.000 Spritzen. Auch sei das Verhalten der Beklagten nicht rechtswidrig. Sie h\u00e4tten s\u00e4mtliche Vertriebshandlungen f\u00fcr die Dauer des einstweiligen Verf\u00fcgungsverfahrens eingestellt und das weitere Vorgehen von dem Urteil der Kammer abh\u00e4ngig gemacht, welches am 24. Oktober 2013 verk\u00fcndet worden sei. Erst danach sei faktisch mit dem Vertrieb der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform begonnen worden. Berufung gegen das Urteil habe die Kl\u00e4gerin ebenso wenig eingelegt wie einen Unterlassungsanspruch f\u00fcr die Restlaufzeit des Klagepatentes im vorliegenden Verfahren geltend gemacht. Das Unterlassungsbegehren sei als Rechtsfolge von einem Beseitigungsanspruch auch nicht umfasst und das Verhalten der Kl\u00e4gerin rechtsmissbr\u00e4uchlich. Letztlich st\u00fcnden dem Unterlassungsbegehren der Kl\u00e4gerin auch kartellrechtliche Bedenken entgegen. Der nach Ablauf des Klagepatentes als reines Sperrpatent geltend gemachte Unterlassungsanspruch sei allein darauf gerichtet, die Beklagten zum R\u00fcckzug vom Markt f\u00fcr G-CSF-Pr\u00e4parate zu zwingen. Angesichts der marktbeherrschenden Stellung der Kl\u00e4gerin stelle sich die Geltendmachung des Unterlassungsanspruchs als rechtsmissbr\u00e4uchlich dar. Die von der Kl\u00e4gerin geforderten Angaben zur Rechnungslegung seien auch unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig, da die Kl\u00e4gerin die entsprechenden Daten \u00f6ffentlich zug\u00e4nglichen Datenbanken entnehmen k\u00f6nne.<\/p>\n

Das Klagepatent werde sich auch vor dem Hintergrund der bei dem Bundespatentgericht erhobenen Nichtigkeitsklage nicht als rechtsbest\u00e4ndig erweisen, so dass eine Aussetzung geboten sei. Im Hinblick auf den Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes d\u00fcrfe nicht der Ma\u00dfstab der \u00fcberwiegenden Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes angelegt werden. Dem Rechtsbestand des Klagepatents stehe der Einwand der fehlenden Neuheit, erfinderischen T\u00e4tigkeit, Ausf\u00fchrbarkeit und der unzul\u00e4ssigen Erweiterung entgegen. Die Druckschriften EP 0 401 xxx, WO 92\/16xxx A1 und EP 0 473 xxx st\u00fcnden der Neuheit der Erfindung nach dem Klagepatent entgegen. Jedenfalls fehle es an der erfinderischen T\u00e4tigkeit, da eine Kombination der genannten Druckschriften jeweils mit Zink et al., Secondary Structure of human granulocyte colony-Stimulating factor derived from NMR spectroskopy, FEBS, Vol 314, 435-439 oder Layton et al., Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815, die Erfindung nahe lege. Die Erfindung sei nicht ausf\u00fchrbar, da das Klagepatent lediglich eine PEGylierung von Lysinresten beschreibe, welche sich jedoch weder im AB-Loop noch im CD-Loop befinden w\u00fcrden. Mittels der Festphasensynthese, welche vom Klagepatent genannt werde, k\u00f6nnten lediglich kurzkettige Polypeptide synthetisiert werden. Eine unzul\u00e4ssige Erweiterung liege vor, da die urspr\u00fcngliche Offenbarung lediglich auf G-CSF-Analoge mit gegen\u00fcber der SEQ ID No:2 abweichender Aminos\u00e4uresequenz gerichtet sei. Zudem fehle es an einer Offenbarung der indirekten Anheftung eines PEG \u00fcber eine zweite chemische Einheit an einen externen Loop, der als CD-Loop identifiziert sei. Schlie\u00dflich sei auch die Rangfolge der Ankn\u00fcpfung nicht offenbart.<\/p>\n

Die Kl\u00e4gerin tritt diesem Vorbringen in vollem Umfang entgegen. Es liege eine Verletzung des Klagepatentes durch die angegriffene Ausf\u00fchrungsform vor. Trotz Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes bestehe ein Unterlassungsanspruch. Die Geltendmachung eines solchen Unterlassungsanspruchs als Beseitigung einer fortwirkenden St\u00f6rung sei auch nicht kartellrechtlich missbr\u00e4uchlich. Im Hinblick auf den Einwand der Mitberechtigung der Beklagten macht sie geltend, dass eine solche den Beklagten nicht zukomme. Dr. F k\u00f6nne nach US-amerikanischem Recht weder Miterfinder sein noch seien etwaige Anspr\u00fcche der Beklagten zu 1) wirksam abgetreten worden. \u00dcberdies habe Herr Dr. F am Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent keinen Beitrag geleistet. Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent sei nicht die Ermittlung der 3-dimensionalen Struktur des G-CSF-Polypeptids, sondern die Bereitstellung eines modifizierten G-CSF-Polypeptids, bei dem Modifizierungen an eine bestimmte Region des G-CSF-Polypeptids angeheftet seien, n\u00e4mlich an den AB- oder CD-Loop. Die Erfindung beruhe auf dem Struktur-Funktions-Modell von Herrn Dr. E, dem Erfinder der Lehre des Klagepatentes, das wiederum auf seiner Herstellung von dutzenden mutierten Formen von G-CSF, biologischen Untersuchungen dieser mutierten Formen und weiterer biochemischer Analysen beruhe. Nur auf Grund dieser Arbeiten habe Herr Dr. E nachweisen k\u00f6nnen, dass die PEGylierung im AB- oder CD-Loop von G-CSF die Rezeptorbindung nicht behindern k\u00f6nne. Herr Dr. F, der Herrn Dr. E bei der Durchf\u00fchrung der R\u00f6ntgenstrukturanalyse, einem reinen Messverfahren, unterst\u00fctzend zur Seite gestanden habe, habe an diesen Untersuchungen nicht mitgewirkt. Bereits aus diesem Grund bestehe auch keine Veranlassung zur Aussetzung. \u00dcberdies sei die Ausschlussfrist des \u00a7 5 Abs. 2 IntPat\u00dcG abgelaufen.
\nAuch eine Veranlassung zur Aussetzung des Rechtsstreits vor dem Hintergrund der erhobenen Nichtigkeitsklage bestehe nicht, da sich das Klagepatent als rechtsbest\u00e4ndig erweisen werde.<\/p>\n

Wegen des weiteren Sach- und Streitstandes wird auf die zwischen den Parteien gewechselten Schrifts\u00e4tze nebst Anlagen verwiesen.<\/p>\n

ENTSCHEIDUNGSGR\u00dcNDE<\/b><\/p>\n

Die zul\u00e4ssige Klage ist im tenorierten Umfang begr\u00fcndet, im \u00dcbrigen unbegr\u00fcndet.<\/p>\n

Die angegriffene Ausf\u00fchrungsform macht von der Lehre nach dem Klagepatent wortsinngem\u00e4\u00dfen Gebrauch.<\/p>\n

I.
\n1.
\nDas Klagepatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.<\/p>\n

Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass die Bildung der zellul\u00e4ren Bestandteile des Bluts (H\u00e4matopoese) einerseits von der Knochenmark-Mikro-Umgebung und andererseits von Wachstumsfaktoren, den sogenannten Kolonie-stimulierenden Faktoren, kontrolliert wird. Einer dieser Faktoren ist der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor, G-CSF, welcher insbesondere Wachstum und Entwicklung von Neutrophilen, n\u00e4mlich neutrophilen Granulozyten stimuliert. Neutrophile sind als Phagozyten (\u201eFresszellen\u201c) Teil des Immunsystems. Daher ist die Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors angezeigt bei neutropenischen Zust\u00e4nden, also krankhaften Zust\u00e4nden, in denen zu wenige neutrophile Granulozyten im Blut vorhanden sind. Ferner ist aus dem Stand der Technik bekannt, dass die Behandlung mit G-CSF angezeigt ist bei Zust\u00e4nden, in denen eine Zunahme von Neutrophilen vorteilhaft ist, etwa zur Behandlung von Krebspatienten, bei denen die selektive Stimulation der Produktion von Neutrophilen dazu dient, h\u00e4matopoetische Defizite auszugleichen, die aus einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie resultieren. Andere Indikationen f\u00fcr die Gabe von Neutrophilen sind beispielsweise infekti\u00f6se Krankheiten wie Sepsis.<\/p>\n

Schlie\u00dflich ist es vorbekannt, G-CSF zu ver\u00e4ndern, um beim Design von Arzneimitteln bestimmte strukturelle Wirkungen zu erzielen. So ist etwa vorbekannt, chemische Modifikationen von rekombinantem humanem G-CSF durch Polyethylenglykol (PEG) vorzunehmen. Im Stand der Technik war \u00fcber die exakte dreidimensionale Struktur von G-CSF spekuliert worden. Hieran kritisiert das Klagepatent es als nachteilig, dass derlei spekulative Annahmen zur dreidimensionalen Struktur nicht zur Herstellung von G-CSF-Analogen beitragen w\u00fcrden. Entweder war n\u00e4mlich die vermutete Struktur inkorrekt, oder die Struktur war nicht hinreichend in Einzelheiten offenbart, um eine Korrelation zwischen den einzelnen Einheiten mit der Struktur herzustellen. Beispielsweise gelang es nicht, genaue Gebiete der Hydrophobie und Hydrophilie zu bestimmen, was jedoch von Bedeutung ist, um die Stabilit\u00e4t des Molek\u00fcls des G-CSF-Analogs zu bestimmen.<\/p>\n

Das Klagepatent hat es sich vor diesem technischen Hintergrund zur Aufgabe gemacht, ohne dies ausdr\u00fccklich zu formulieren, auf Grund der Bestimmung der dreidimensionalen Struktur von G-CSF bis zum Atomniveau Vorhersagen mit Gewissheit dar\u00fcber zu treffen, in welcher Weise Ver\u00e4nderungen in der Zusammensetzung eines G-CSF-Molek\u00fcls zu strukturellen Ver\u00e4nderungen f\u00fchren. Die so vorhergesagten strukturellen Ver\u00e4nderungen k\u00f6nnen mit einer bestimmten biologischen Aktivit\u00e4t des Molek\u00fcls korreliert werden, so dass insgesamt gew\u00e4hrleistet werden soll, in ihrer biologischen Aktivit\u00e4t geeignete G-CSF-Analoge zu entwerfen und herzustellen.<\/p>\n

Zur L\u00f6sung dieser Aufgabe schl\u00e4gt das Klagepatent in Patentanspruch 1 Verbindungen mit folgenden Merkmalen vor:<\/p>\n

1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend<\/p>\n

1.1 eine Aminos\u00e4uresequenz, gezeigt in SEQ ID NO: 2, wobei das N-terminale Methionin fakultativ ist und<\/p>\n

1.2 eine erste chemische Einheit, wobei die erste chemische Einheit Polyethylenglykol ist,<\/p>\n

1.3 die erste chemische Einheit ist indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet;<\/p>\n

1.3.1 wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminos\u00e4uren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminos\u00e4uren 58 bis 72 ist.<\/p>\n

2.
\nDie angegriffene Ausf\u00fchrungsform macht von der beschriebenen Lehre nach dem Klagepatent Gebrauch. Auch die zwischen den Parteien im Streit stehenden Merkmale 1, 1.2 und 1.3 werden durch die angegriffene Ausf\u00fchrungsform verwirklicht.<\/p>\n

a)
\nMerkmal 1 besagt, dass die Zusammensetzung modifiziertes G-CSF-Polypeptid enth\u00e4lt.<\/p>\n

Unter einem modifizierten G-CSF-Polypeptid im Sinne des Klagepatentes ist ein Polypeptid zu verstehen, welches im Vergleich zur nat\u00fcrlichen Aminos\u00e4uresequenz gem\u00e4\u00df der SEQ ID NO: 2 Ver\u00e4nderungen aufweist. Dabei k\u00f6nnen die Ver\u00e4nderungen entweder auf einer Abweichung der Aminos\u00e4uresequenz gegen\u00fcber dem nativen G-CSF-Polypeptid beruhen oder auf einer Modifizierung eines Aminos\u00e4urerestes.<\/p>\n

F\u00fcr ein solches Verst\u00e4ndnis spricht bereits der Wortlaut des ma\u00dfgeblichen Patentanspruches 1. Der Anspruch sieht insoweit vor, ein modifiziertes Polypeptid, umfassend eine Aminos\u00e4uresequenz wie in SEQ ID NO: 2 und eine erste chemische Einheit. Nach dem reinen Anspruchswortlaut kann die Modifizierung mithin aus der im Merkmal 1.2 beschriebenen Modifizierung mittels PEG bestehen, bei welcher die Aminos\u00e4uresequenz derjenigen der SEQ ID NO: 2 entspricht. Die Bezugnahme im Anspruch auf die Aminos\u00e4uresequenz der SEQ ID NO: 2 und eine Modifizierung wie sie in den Merkmalen 1.2 und 1.3 beschrieben ist, macht deutlich, dass das erfindungsgem\u00e4\u00dfe modifizierte G-CSF-Polypeptid unter Beibehaltung der unver\u00e4nderten SEQ ID NO: 2 Ver\u00e4nderungen an den Seitenketten der Aminos\u00e4uregruppen erhalten werden kann.<\/p>\n

Dieses Verst\u00e4ndnis wird durch die Beschreibung der Erfindung gest\u00fctzt. Dort ist zwar ganz \u00fcberwiegend von G-CSF-Analoga die Rede. Dass hierunter ausschlie\u00dflich solche G-CSF-Strukturen zu verstehen sind, die eine ver\u00e4nderte Sequenzabfolge aufweisen, kann der Beschreibung des Klagepatentes nicht entnommen werden.<\/p>\n

In Abs. [0027] werden die G-CSF Analoga erstmalig dahingehend beschrieben, dass es sich um Molek\u00fcle handelt, die mehr, weniger, unterschiedliche oder modifizierte Aminos\u00e4urereste von der G-CSF-Aminos\u00e4uresequenz haben. So k\u00f6nnte bereits aus der Angabe \u201emodifizierte Aminos\u00e4urereste\u201c geschlossen werden, dass hiervon auch chemische Modifizierungen der Aminos\u00e4urereste umfasst sind. Denn bei einer kovalenten Bindung einer Verbindung an eine Seitenkette einer Aminos\u00e4ure ist ein modifizierter Aminos\u00e4urerest das Reaktionsergebnis.<\/p>\n

Das obige Verst\u00e4ndnis wird jedoch dadurch best\u00e4tigt, dass es in dem genannten Absatz weiter hei\u00dft, dass die Modifizierung die Addition oder Substitution von Analogen der Aminos\u00e4uren selbst einschlie\u00dfen, oder Aminos\u00e4uren mit ver\u00e4nderten Gruppen bzw. – im letzten Satz des Abs. [0027] – chemisch modifizierte Peptide, worunter zweifelsfrei eine chemische Modifikation subsumiert werden kann.<\/p>\n

Demnach offenbart das Klagepatent mehrere Optionen f\u00fcr Ver\u00e4nderungen, die zu einem G-CSF-Analog f\u00fchren, einschlie\u00dflich der chemischen Modifikation des G-CSF-Polypeptids. So beschreibt das Klagepatent chemisch modifizierte G-CSF-Polypetide, und auch diese chemisch modifizierten G-CSF-Polypeptide werden in der Beschreibung des Klagepatentes als Analoge bezeichnet. Das Klagepatent erl\u00e4utert zudem, wie die Informationen zum Struktur-Funktions-Modell des G-CSF bei der Generierung von G-CSF-Analoga genutzt werden k\u00f6nnen. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die chemisch modifizierten Analoga (z.B. Abs. [0094], [0095], [0100]). In den genannten Abs\u00e4tzen wird beschrieben, dass es auf Grundlage der Informationen zum Struktur-Funktions-Modell m\u00f6glich ist vorherzusagen, wie eine chemische Modifikation eine gegebene Struktur von G-CSF beeinflussen und eine Rezeptorbindung verhindern kann. Entsprechend ist in Abs. [0145] davon die Rede, dass G-CSF \u2013 ohne den Zusatz Analogon \u2013 durch Zuf\u00fcgen von chemischen Modifizierungen in der biologischen Funktion ver\u00e4ndert werden kann. Dass es sich hierbei ausschlie\u00dflich um in der Sequenz ver\u00e4nderte G-CSF-Polypeptide handelt, ist nicht zu erkennen. Die Abs. [0143] ff., auf welche die Beklagten in diesem Zusammenhang Bezug nehmen, beschreiben in \u00dcbereinstimmung mit der \u00dcberschrift \u201eIdentifizierung der Struktur-Funktion-Beziehungen\u201c, dass die hergestellten G-CSF-Analogen zeigen, dass sich die Loops am besten f\u00fcr Modifizierungen eignen, da Ver\u00e4nderungen an diesen nicht zu einer Herabsetzung der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchren und ggfs. eine Ver\u00e4nderung an dieser Stelle den Abbau durch Proteasen verhindert. Die Untersuchungen haben damit gezeigt, dass an dieser Stelle eine bevorzugte Modifikation erfolgen soll\/kann. Entsprechend wird in Abs. [0145] beschrieben, dass eine Modifizierung an den \u00e4u\u00dferen Loops erfolgen soll. In diesem Zusammenhang wird dann eine chemische Modifizierung genannt.<\/p>\n

Der Verweis der Beklagten f\u00fcr ihr gegenteiliges Verst\u00e4ndnis vom Begriff des \u201eG-CSF-Analogons\u201c auf einen Bescheid des Europ\u00e4ischen Patentamtes vom 8. Juni 2005 (Anlage B 14, deutsche \u00dcbersetzung Anlage B 14a) zu einer weiteren Teilanmeldung mit der Nummer EP 974 655 aus dem Stammpatent, EP 0 612 856 (Anlage NK 27, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 28 zur Anlage B 2), aus welchem auch das Klagepatent hervorgegangen ist, in welchem ausgef\u00fchrt wurde, dass G-CSF-Analoge Verbindungen seien, die sich in ihrer Aminos\u00e4uresequenz von der SEQ ID NO: 2 unterscheiden, bleibt ohne Erfolg. Denn \u2013 wie im Rahmen der Beurteilung des Rechtsbestandes und hier die Frage der unzul\u00e4ssigen Erweiterung noch ausgef\u00fchrt werden wird \u2013 kann dem Stammpatent EP 0 612 856 kein Verst\u00e4ndnis dahingehend entnommen werden, dass unter G-CSF-Polypeptiden ausschlie\u00dflich in der Aminos\u00e4uresequenz ver\u00e4nderte G-CSF-Polypeptide zu verstehen sind.<\/p>\n

Vor dem Hintergrund des beschriebenen Verst\u00e4ndnisses macht die angegriffene Ausf\u00fchrungsform, die unstreitig ein G-CSF-Polypeptid entsprechend der SEQ ID No:2 aufweist, von dem Merkmal 1 Gebrauch.<\/p>\n

b)
\nDes Weiteren wird das Merkmal 1.2 durch die angegriffene Ausf\u00fchrungsform verwirklicht, welches besagt, dass eine erste chemische Einheit Polyethylenglykol (PEG) ist. Denn PEG wird vom Klagepatent als generischer Begriff einer Verbindungsklasse verstanden.<\/p>\n

Ma\u00dfgeblich f\u00fcr die Ermittlung des technischen Sinngehaltes ist das Verst\u00e4ndnis des von der Patentschrift angesprochenen Fachmanns. Die im Patentanspruch verwendeten Begriffe sind so zu deuten, wie dies dem Verst\u00e4ndnis des Durchschnittsfachmannes entspricht, der auf dem technischen Gebiet der Erfindung t\u00e4tig ist. Dieser Fachmann wird, wenn er sich um das richtige Verst\u00e4ndnis der im Patentanspruch verwendeten Begriffe bem\u00fcht, der technischen Funktion der einzelnen Merkmale des Patentanspruchs wesentliche Bedeutung beimessen (BGH, GRUR 1999, 909, 911 f. \u2013 Spannschraube; BGH, GRUR 2001, 232 233 \u2013 Brieflocher). Der Fachmann wird dabei die einzelnen Begriffe und Merkmale des Patentanspruchs nicht isoliert betrachten, sondern versuchen, ihre Bedeutung im Kontext des gesamten Anspruchs zu verstehen, wobei er wiederum f\u00fcr das Verst\u00e4ndnis des Anspruchs insgesamt auf die Beschreibung zur\u00fcckgreifen wird (BGH, a.a.O. \u2013 Spannschraube).<\/p>\n

Dem Fachmann ist bewusst, dass der Begriff PEG sowohl einheitliche Makromolek\u00fcle unterschiedlicher Molmassen mit der allgemeinen Summenformel C2nH4n+2On+1 umfasst als auch einen Oberbegriff f\u00fcr eine Klasse verschiedener Verbindungen bildet, welche auch Monomethoxy-PEG (mPEG) umfasst. Vor dem Hintergrund der Beschreibung der Erfindung sowie unter Ber\u00fccksichtigung des technischen Sinns und Zwecks erkennt der Fachmann, ein Biologe oder Chemiker mit Berufserfahrung im Bereich der Proteinchemie sowie der Anheftung von PEG an Polypeptide, dass das Klagepatent den Begriff PEG als generischen Begriff versteht.<\/p>\n

Das Klagepatent beschreibt in Abs. [0029] sowie [0033], dass PEG als chemische Einheit bekannt ist; in diesem Zusammenhang wird in Abs. [0033] beschrieben, dass die Modifizierung die Addition eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymermolek\u00fcle, Fetts\u00e4uremolek\u00fcle oder Polysaccharidmolek\u00fcle einschlie\u00dfen kann. Als Beispiel f\u00fcr chemische Modifikatoren werden dann Polyethylenglykol, Alkylpolyethylenglykol und weitere Verbindungen wie z.B. Propions\u00e4ure, Palmitins\u00e4ure usw. genannt. Am Ende dieser Aufz\u00e4hlung chemischer Modifikatoren nimmt das Klagepatent Bezug auf eine Ver\u00f6ffentlichung von Francis, Focus on Growth Factors 3: 4-10 (Mai 1992) (Anlage HL 11, deutsche \u00dcbersetzung HL 11a). In der Ver\u00f6ffentlichung wird auf Seite 1 der deutschen \u00dcbersetzung linke Spalte ausgef\u00fchrt, dass Poylethylenglykol (PEG) als Polymer der Wahl f\u00fcr Proteinmodifikationen hervorsteht, da es den breitesten Bereich an Vorteilen mit einem einzigen Verfahren erreicht. Auf Seite 2 rechte Spalte wird beschrieben, dass es viele Verfahren f\u00fcr die PEGylierung gibt, die alle einen Aktivierungsschritt beinhalten, wodurch das Polymer durch eine zus\u00e4tzliche Gruppe (eine aktivierende Einheit) modifiziert wird, die das Produkt f\u00fcr eine zweite Reaktion, gew\u00f6hnlich eine nukleophile Verdr\u00e4ngung von \u0190-Aminogruppen von Lysinresten im Protein, vorbereiten. Auf der gleichen Seite wird in Figur 1 eine \u201etypisches PEGylierungsverfahren\u201c beschrieben. Als PEGylierungsreagenz wird hier Monomethoxy-PEG eingesetzt.<\/p>\n

Hiermit wird dem Fachmann deutlich, dass das Klagepatent unter der Bezeichnung PEG lediglich einen generischen Begriff versteht, der nicht auf ein einheitliches Polymer mit der beschriebenen Summenformel beschr\u00e4nkt ist, sondern auch PEG-Verbindungen wie mPEG umfasst. In dieser Auffassung wird der Fachmann best\u00e4rkt durch den Verweis in der Ver\u00f6ffentlichung von Francis auf die Fu\u00dfnote 1, in welcher eine Ver\u00f6ffentlichung von Francis, H und Fisher, Stability of Protein Pharmaceuticals, Part B: In Vivo Pathways of Degradation and Strategies for Protein Stabilization genannt wird. Dort wird im Kapitel 8 \u2013 PEG-Modified Proteins (Anlage HL 12, deutsche \u00dcbersetzung Anlage HL 12a) \u2013 auf Seite 236 ausgef\u00fchrt, dass Polyethylenglykol (PEG) von den chemischen Modifizierungstechnologien als die Vielversprechendste erscheint. Nachdem die Vorz\u00fcge einer Modifikation mit PEG beschrieben werden, werden Methoden zur PEG-Kopplung beschrieben. Auf Seite 248 wird in Bezug auf die Polyethylenkonjugation ausgef\u00fchrt, dass im allgemeinen mPEG mit nur einer freien Hydroxyl-Gruppe ausgew\u00e4hlt wird, so dass die Anheftung nur an einem Ende des PEG-Molek\u00fcls auftreten kann. Auch hier wird der Begriff PEG als generischer Begriff verwendet, der mPEG umfasst.<\/p>\n

Hinzukommt, dass im Klagepatent in Abs. [0043] ausgef\u00fchrt wird:<\/p>\n

\u201eAu\u00dferdem k\u00f6nnen solche \u00e4u\u00dferen Loops die Stelle(n) f\u00fcr eine chemische Modifizierung sein, weil in (nicht-ver\u00e4ndertem) nat\u00fcrlichem oder rekombinantem G-CSF solche Loops relativ flexibel sind und nicht die Tendenz haben, die Rezeptorbindung zu st\u00f6ren. Daher g\u00e4be es zus\u00e4tzlichen Raum daf\u00fcr, dass eine chemische Einheit direkt angeh\u00e4ngt w\u00fcrde (oder indirekt \u00fcber eine andere chemische Einheit angeh\u00e4ngt w\u00fcrde, die als ein chemisches Verbindungsmittel dient). Die chemische Einheit kann aus einer Vielzahl von Einheiten ausgew\u00e4hlt werden, die zur Modifizierung einer oder mehrerer Funktionen eines G-CSF-Molek\u00fcls verf\u00fcgbar sind. Beispielsweise kann ein \u00e4u\u00dferer Loop Stellen zur Addition eines oder mehrerer Polymere bereitstellen, was dazu dient die Serum-Halbwertszeit zu erh\u00f6hen, wie etwa ein Polyethylenglycol-Molek\u00fcl. Solche Polyethylenglycol-Molek\u00fcl(e) kann (k\u00f6nnen) zugef\u00fcgt werden, wobei besagter Loop dahingehend ver\u00e4ndert wird, dass er zus\u00e4tzliche Lysine einschlie\u00dft die reaktive Seitengruppen haben, an die Polyethylenglycoleinheiten angeh\u00e4ngt werden k\u00f6nnen. Andere Klassen von chemischen Einheiten k\u00f6nnen ebenso an einen oder mehrere \u00e4u\u00dfere Loops angeh\u00e4ngt werden, einschlie\u00dflich, aber nicht beschr\u00e4nkt auf andere biologisch aktive Molek\u00fcle, (\u2026.)\u201c.<\/p>\n

In diesem Abschnitt wird das Anheften von PEG an einen externen Loop von G-CSF beschrieben und das Anheften von PEG-Molek\u00fclen im Zusammenhang mit einer chemischen Einheit genannt. Eine konkrete Angabe, was unter einer chemischen Einheit verstanden wird, macht das Klagepatent nicht, sondern f\u00fchrt vielmehr aus, dass diese aus einer Vielzahl von Einheiten ausgew\u00e4hlt werden kann, die zur Modifizierung einer oder mehrerer Funktionen eines G-CSF-Molek\u00fcls verf\u00fcgbar sind. In der Folge wird dann PEG genannt. Gerade mit Blick auf die Angabe \u201echemische Einheit\u201c und die weitere Angabe, dass diese aus einer Vielzahl von chemischen Einheiten ausgew\u00e4hlt werden kann, wird dem Fachmann deutlich gemacht, dass unter PEG nicht lediglich ein einheitliches Makromolek\u00fcl verstanden wird.<\/p>\n

Auch das Europ\u00e4ische Patentamt hat den Begriff \u201ePolyethylenglykol\u201c im Sinne des Klagepatentes als generischen Begriff verstanden, der mPEG umfasst. W\u00e4hrend des Pr\u00fcfungsverfahrens zum Klagepatent hat der europ\u00e4ische Pr\u00fcfer nicht zwischen verschiedenen Formen von PEG unterschieden, sondern den Begriff PEG als generischen Begriff aufgefasst, der mPEG einschlie\u00dft. Im Bescheid vom 5. September 2011 (Anlage HL 13, deutsche \u00dcbersetzung HL 13a) machte der Pr\u00fcfer einen Einwand auf Grundlage zweier Dokumente D1 (Tanaka et al.: Pharmacokinetics of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor conjugated to Polyethylen Glycol in rats, Cancer Research, Vol. 51, Nr. 14, 15. Juli 1991, Seiten 3710-3714, Anlage NK 34 zur Anlage B 2) und D5 (Satake-Ishikawa et al.: Chemical Modification of recombinant human Granulocyte Colony-Stimulating Factor by Polyethylene Glycol increases its biological activity in-vivo, Cell Structure and Function, Vol. 17, Nr. 3, 1992, Seiten 157-160) geltend und f\u00fchrte aus, dass D1 und D5 beide die Modifikation von G-CSF mit PEG offenbaren und zeigen, dass die Konjugation an PEG die pharmakokinetischen Eigenschaften des Polypeptids verbessern. Beide Dokumente beschreiben eine Konjugation von G-CSF mit mPEG. Der Pr\u00fcfer ging daher davon aus, dass mPEG unter den Begriff des PEG nach dem Klagepatent zu fassen ist.<\/p>\n

F\u00fcr das vorgenannte Verst\u00e4ndnis spricht gerade auch der vom Klagepatent geschilderte Stand der Technik. In Abs. [0012] beschreibt das Klagepatent die chemische Modifizierung von rekombinantem humanen G-CSF durch PEG(4.500) oder PEG(10.000) durch Rita Satake et al., Cell Structure and Function 17, 157-160 (1992). Es wird ausgef\u00fchrt, dass das Anh\u00e4ngen von PEG an rHuG-CSF die pharmazeutische Aktivit\u00e4t in vivo verst\u00e4rkt durch eine l\u00e4ngere Plasmahalbwertszeit, aber die Aktivit\u00e4t in vitro verringert. Bei dieser Druckschrift, auf welche zur Darlegung des Standes der Technik vom Klagepatent Bezug genommen wird, handelt es sich um die gleiche Druckschrift D5 (Satake-Ishikawa et al.: Chemical Modification of recombinant human Granulocyte Colony-Stimulating Factor by Polyethylene Glycol increases its biological activity in-vivo, Cell Structure and Function, Vol. 17, Nr. 3, 1992, Seiten 157-160), welche das Europ\u00e4ische Patentamt im Pr\u00fcfungsverfahren zun\u00e4chst als der Neuheit der Lehre des Klagepatentes entgegenstehend angesehen hat. In dieser Druckschrift wird, wie ausgef\u00fchrt, eine PEGylierung mit mPEG beschrieben. Indem das Klagepatent ohne eine Differenzierung zwischen PEG und mPEG hierauf verweist, wird dem Fachmann deutlich, dass die Erfindung PEG als generischen Begriff verstanden wissen will.<\/p>\n

Der Fachmann erkennt daher, dass die in Abs. [0033] genannte Nennung verschiedener Substanzgruppen lediglich der Aufz\u00e4hlung dient, die jedoch keine n\u00e4here Klassifizierung oder Beschr\u00e4nkung beinhalten soll.<\/p>\n

F\u00fcr eine lediglich generische Bedeutung des Begriffs PEG spricht \u00fcberdies auch eine technisch-funktionale Betrachtungsweise. Denn zur Erf\u00fcllung des Zwecks, chemische Modifikationen von Aminos\u00e4uren an den AB- oder CD-Loop anzuheften, ist es ohne Relevanz, ob PEG oder PEG-Analoge verwendet werden, da es darum geht, die biologische Aktivit\u00e4t durch Verhinderung des Proteasenangriffs zu steigern.<\/p>\n

Gegen das vorstehend beschriebene Verst\u00e4ndnis des Begriffs PEG sprechen auch nicht die nicht rechtskr\u00e4ftigen negativen Bescheide\/Zwischenbescheide aus den Niederlanden, Portugal, Schweden (Anlagenkonvolut B 7) und des DPMA (Anlage B 1). Die Entscheidungen ergingen in Bezug auf die Antr\u00e4ge der Kl\u00e4gerin auf Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates auf der Grundlage des Klagepatentes und der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform. Eingegangen wird nachfolgend lediglich auf den Zwischenbescheid des DPMA, da dieser Gegenstand der zwischen den Parteien gef\u00fchrten Diskussion ist. Dem Zwischenbescheid des DPMA, welcher in die Zur\u00fcckweisung des Antrags auf Erteilung eines erg\u00e4nzenden Schutzzertifikates mit Entscheidung vom 24. April 2014 m\u00fcndete, kann entnommen werden, dass das DPMA den Begriff PEG im Klagepatent nicht als generische Bezeichnung versteht. Zur Begr\u00fcndung listet das DPMA verschiedene Textstellen aus dem Klagepatent auf (Abs. [0028], [0029], [0033], [0043] und [0044]) ohne sich jedoch mit der Frage auseinanderzusetzen, ob es sich bei dem anspruchsgem\u00e4\u00dfen Begriff PEG um eine generische Bezeichnung handeln k\u00f6nnte. Das ist insoweit nicht \u00fcberzeugend, als Abs. [0033] auf die Ver\u00f6ffentlichung von Francis \u2013 welche nach den Angaben der Kl\u00e4gerin in der m\u00fcndlichen Verhandlung dem DPMA nicht vorlag – Bezug nimmt, in Abs. [0043] von anderen Klassen chemischer Einheiten gesprochen wird und auch der Stand der Technik mPEG als PEGylierungsreagenz nennt. Insoweit h\u00e4tte daher eine Auseinandersetzung mit dem gesamten Offenbarungsgehalt des Klagepatentes erfolgen m\u00fcssen. Das DPMA nimmt f\u00fcr die ablehnende Ansicht lediglich Bezug auf die Rechtsprechung des EuGH zu erg\u00e4nzenden Schutzzertifikaten und f\u00fchrt aus, dass das Lipegfilgrastim (angegriffene Ausf\u00fchrungsform) weder den Anspr\u00fcchen noch der Beschreibung wortsinngem\u00e4\u00df entnommen werden kann. Eine derartige Begr\u00fcndung kann, ohne sich im Detail mit den Angaben der Beschreibung des Klagepatentes auseinanderzusetzen, dem vorstehend geschilderten Verst\u00e4ndnis nicht entgegen stehen. \u00dcberdies haben verschiedene Patent\u00e4mter das beantragte Schutzzertifikat auch erteilt. So liegen bereits entsprechende Schutzzertifikate in \u00d6sterreich, Griechenland, D\u00e4nemark und Luxemburg vor.<\/p>\n

Gem\u00e4\u00df dem beschriebenen Verst\u00e4ndnis des Klagepatentes von PEG als Oberbegriff verschiedener Verbindungen, welches auch mPEG umfasst, verwirklicht die angegriffene Ausf\u00fchrungsform auch das Merkmal 1.2.<\/p>\n

c)
\nMerkmal 1.3, welches vorsieht, dass eine erste chemische Einheit indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet ist, wird durch die angegriffene Ausf\u00fchrungsform verwirklicht. Dem Klagepatent l\u00e4sst sich nicht entnehmen, dass es sich bei der zweiten chemischen Einheit zwingend um eine einzelne chemische Einheit im Sinne einer einzigen chemischen Verbindung handeln muss. Denn das Klagepatent l\u00e4sst offen, ob es sich um eine oder mehrere Einheiten handelt und ob eine Anbindung von PEG an G-CSF direkt \u00fcber die zweite Einheit oder weitere Einheiten erfolgt.<\/p>\n

F\u00fcr das Vorhandensein weiterer chemischer Einheiten spricht bereits die Formulierung des Anspruchs: umfassend bzw. comprising in der englischen Verfahrenssprache, welche das Vorhandensein weiterer Einheiten grunds\u00e4tzlich zul\u00e4sst.<\/p>\n

Die Formulierung als erste und zweite chemische Einheit steht dem nicht entgegen, da in der ma\u00dfgeblichen englischen Verfahrenssprache nicht von \u201eone second chemical moiety\u201c die Rede ist, sondern von \u201ea second chemical moiety\u201c, mithin ein unbestimmter Artikel und nicht ein Zahlwort verwendet wird. Dies macht deutlich, dass die Verwendung der Begrifflichkeit \u201eerste und zweite chemische Einheit\u201c lediglich der Unterscheidung dient, ohne eine Beschr\u00e4nkung auf genau eine zweite chemische Einheit.<\/p>\n

F\u00fcr ein solches Verst\u00e4ndnis spricht \u00fcberdies, dass die zweite chemische Einheit in der Klagepatentschrift keine vertiefte Erw\u00e4hnung findet, eine konkrete Ausgestaltung nicht genannt wird, so dass es nur auf die Funktion der zweiten chemischen Einheit ankommt, die erste chemische Einheit PEG in einem gewissen Abstand von dem G-CSF-Polypeptid an dieses zu kn\u00fcpfen. Entsprechend wird in Abs. [0043] beschrieben, dass die M\u00f6glichkeit besteht, dass eine chemische Einheit direkt angeh\u00e4ngt wird oder \u00fcber eine andere chemische Einheit, die als chemisches Verbindungsmittel dient. Zur chemischen Einheit wird dann weiter ausgef\u00fchrt, dass diese – ohne n\u00e4her zu spezifizieren, ob es sich um die erste oder zweite chemische Einheit handelt – aus einer Vielzahl von Einheiten ausgew\u00e4hlt werden kann, die zur Modifizierung einer oder mehrerer Funktionen eines G-CSF-Molek\u00fcls verf\u00fcgbar sind, die Serum-Halbwertszeit zu erh\u00f6hen. Es soll mithin dem Fachmann \u00fcberlassen sein die zweite chemische Einheit zu w\u00e4hlen. Er erkennt, dass diese lediglich so in ihrer L\u00e4nge und ihrem Volumen begrenzt werden muss, dass eine Rezeptorbindung nicht verhindert oder die Terti\u00e4rstruktur des Polypeptids durch die Modifizierungen nicht gest\u00f6rt wird, was wiederum eine Rezeptorbindung erschweren k\u00f6nnte.<\/p>\n

Hinzukommt, dass in Abs. [0033] im Zusammenhang mit chemischer Einheit von Polymermolek\u00fclen zur Modifizierung die Rede ist. Polymermolek\u00fcle haben zwangsl\u00e4ufig zur Folge, dass sie aus mehr als einer einzelnen chemischen Einheit aufgebaut sind. Entsprechend hei\u00dft es auch in den Abs. [0043] und [0145], dass ein oder mehrere PEG-Molek\u00fcle angeh\u00e4ngt werden k\u00f6nnen. Zwar mag es sich dabei um identische Molek\u00fclgruppen handeln, da Polymere oder mehrere PEG-Molek\u00fcle aus sich wiederholenden Einheiten bestehen. Dass jedoch nur einheitliche Polymerverbindungen die chemische Einheit mit mehreren Einheiten bilden d\u00fcrfen, w\u00e4hrend dies f\u00fcr unterschiedliche Einheiten dann wiederum nicht der Fall sein soll, ist unter technisch funktionalen Gesichtspunkten nicht zu erkl\u00e4ren.<\/p>\n

Das vorstehende Verst\u00e4ndnis der zweiten chemischen Einheit hat zur Folge, dass der Begriff der indirekten Anheftung im Merkmal 1.3 ein Verst\u00e4ndnis dahingehend erf\u00e4hrt, dass keine direkte Anheftung des PEG an den externen Loop des G-CSF-Polypeptids erfolgen soll. Ob die Anheftung des PEG dann schlie\u00dflich \u00fcber eine einzelne Verbindung oder mehrere erfolgt, \u00fcberl\u00e4sst das Klagepatent dem Fachmann. Das anderslautende Verst\u00e4ndnis der Beklagten verkennt die Ausf\u00fchrungen des Klagepatentes in der Beschreibung zur zweiten chemischen Einheit. Diese dient als Verbindungsmittel und kann aus Polymermolek\u00fclen bestehen. Wird mithin ein Polymer als zweite chemische Einheit verwendet, erfolgt auch keine unmittelbare indirekte Anheftung des PEG an das G-CSF-Polypeptid. Die Beschreibung macht mithin deutlich, dass eine indirekte Anheftung auch dann vorliegt, wenn ein Polymer als zweite chemische Einheit gew\u00e4hlt wird.<\/p>\n

Vor dem Hintergrund des vorstehenden Verst\u00e4ndnisses des Merkmals steht die Ausgestaltung der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform, bei welcher die zweite chemische Einheit aus drei unterschiedlichen Verbindungen besteht, n\u00e4mlich (in der Reihenfolge der Anbindung an Threonin134 des G-CSF) N-Acetylgalactosamin (GalNAc), N-Acetylneuramins\u00e4ure (=Sialins\u00e4ure, Sia) und Glycin, einer Verwirklichung des Merkmals 1.3 nicht entgegen.<\/p>\n

3.
\nDie Beklagten sind nicht aus abgetretenem Recht zur Benutzung der Erfindung mitberechtigt.<\/p>\n

Selbst wenn man zugunsten der Beklagten unterstellt, dass die \u00dcbertragung von etwaigen Rechten an dem Klagepatent von Herrn Dr. F auf die Beklagte zu 1) wirksam erfolgt ist und weiter unterstellt, dass Herr Dr. F ausschlie\u00dflich die r\u00f6ntgenkristallographischen Untersuchungen durchgef\u00fchrt hat, ist ein Beitrag von Herrn Dr. F an der Erfindung nach dem Klagepatent nicht zu erkennen.<\/p>\n

Bei der Frage, wer (Mit-)Erfinder ist, geht es – losgel\u00f6st von der patentrechtlichen Bewertung des Gegenstands der Erfindung – darum, wem ein Recht an diesem Gegenstand zusteht (BGH, GRUR 2011, 903, Rn. 13 – Atemgasdrucksteuerung). Der f\u00fcr die Zuerkennung des (Mit-)Erfinderstatus erforderliche Beitrag braucht nicht selbstst\u00e4ndig erfinderisch zu sein und f\u00fcr sich allein betrachtet alle Voraussetzungen einer patentf\u00e4higen Erfindung zu erf\u00fcllen (BGH, GRUR 2004, 50 – Verkranzungsverfahren). Die Anerkennung als Miterfinder kann nicht mit der Begr\u00fcndung versagt werden, der geleistete Beitrag betreffe \u201enicht den springenden Punkt“ der Erfindung (BGH, GRUR 2001, 226 f. – Rollenantriebseinheit I). Vielmehr reichen nur solche Beitr\u00e4ge nicht aus, um als (Mit-)Erfinder anerkannt zu werden, die den Gesamterfolg (gar) nicht beeinflusst haben und deshalb f\u00fcr die L\u00f6sung unwesentlich sind oder die nach den Weisungen eines Erfinders oder eines Dritten geschaffen wurden (BGH, GRUR 1966, 558 – Spanplatten; GRUR 1978, 583 – Motorkettens\u00e4ge; Mitt. 1996, 16, 18 – Gummielastische Masse; GRUR 2004, 50 – Verkranzungsverfahren).<\/p>\n

Deshalb darf, wie der Bundesgerichtshof bereits im Urteil \u201eBiedermeiermanschetten“ ausgesprochen hat, nicht allein der Gegenstand der Patentanspr\u00fcche zum Ma\u00dfstab f\u00fcr eine die Mitberechtigung begr\u00fcndende Beteiligung genommen werden, sondern es ist die gesamte in dem Patent beschriebene Erfindung und deren Zustandekommen in den Blick zu nehmen und zu pr\u00fcfen, mit welcher Leistung der Einzelne zu der in ihrer Gesamtheit zu betrachtenden Erfindung beigetragen hat (BGHZ 73, 343 f. – Biedermeiermanschetten). Auf die Fassung der Patentanspr\u00fcche kommt es bei der Pr\u00fcfung der Frage, welche sch\u00f6pferischen Beitr\u00e4ge von wem geleistet worden sind, nur insofern an, als sich aus ihnen ergeben kann, dass ein Teil der in der Beschreibung dargestellten Erfindung nicht zu dem Gegenstand geh\u00f6rt, f\u00fcr den mit der Patenterteilung Schutz gew\u00e4hrt worden ist. Dabei geht es aber nicht darum, ob der Patentanspruch auf diejenige Ausf\u00fchrungsform beschr\u00e4nkt ist, die in der Beschreibung genannt ist, sondern lediglich darum, ob eine beschriebene Ausf\u00fchrungsform nicht mehr unter den Patentanspruch f\u00e4llt, also au\u00dferhalb des patentrechtlich gesch\u00fctzten Gegenstands liegt und deshalb eine Miterfinderschaft an dem gesch\u00fctzten Gegenstand nicht begr\u00fcnden kann (BGH, GRUR 2011, 903 – Atemgasdrucksteuerung).<\/p>\n

Schlie\u00dflich ist es nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs verfehlt, die einzelnen Merkmale des Patentanspruchs darauf hin zu untersuchen, ob sie f\u00fcr sich genommen im Stand der Technik bekannt sind, und sie bejahendenfalls f\u00fcr einen sch\u00f6pferischen Beitrag eines Miterfinders auszuschlie\u00dfen (BGH, GRUR 2011, 903 – Atemgasdrucksteuerung). Nur wenn diese Grunds\u00e4tze beachtet werden, ist, wie erforderlich (BGH, GRUR 2011, 903 – Atemgasdrucksteuerung), gew\u00e4hrleistet, dass Gegenstand und Umfang der sch\u00f6pferischen Beteiligung an einer Erfindung unabh\u00e4ngig davon bestimmt werden, ob auf diese Erfindung bereits ein Patent erteilt ist, wie breit der Anspruch formuliert ist, mit dem das Patent angemeldet oder erteilt ist, und in welchem Umfang ein breiter Anspruch durch sp\u00e4tere Entscheidungen in einem Einspruchs-, Nichtigkeits- oder Beschr\u00e4nkungsverfahren beschr\u00e4nkt wird.<\/p>\n

Auch dann, wenn man die vom Bundesgerichtshof bei der Frage der Beurteilung einer (Mit)erfindereigenschaft aufgestellten Voraussetzungen einer Beurteilung der gesamten im Patent beschriebenen Erfindung und deren Zustandekommen ber\u00fccksichtigt, ist ein Beitrag des Herrn Dr. F zu der Erfindung nach dem Klagepatent nicht zu erkennen.<\/p>\n

Wie bereits im Rahmen der Diskussion zur Verletzung des Klagepatentes und des dort geschilderten Standes der Technik des Klagepatentes ausgef\u00fchrt, war es am Priorit\u00e4tstag \u2013 28. Januar 1993 \u2013 bekannt, PEG an Polypeptide wie G-CSF anzuheften, um die Verweil- und Wirkdauer des Polypeptids im K\u00f6rper zu verl\u00e4ngern und gleichzeitig eine Beeintr\u00e4chtigung der biologischen Aktivit\u00e4t des Polypeptids durch die Anheftung von PEG zu vermeiden. Es war daher bekannt, dass mittels chemischer Kopplungsmittel PEG an Proteine wie G-CSF angeheftet werden kann. Die Anheftung von PEG wurde jedoch nur in einer nicht-spezifischen und unkontrollierten Weise erzielt. Die bekannten Verfahren zielten nicht auf eine spezifische Position oder Region in G-CSF ab, die f\u00fcr die Anheftung besonders geeignet waren. Es war mithin nicht bekannt, an welcher Stelle PEG im Polypeptid angeheftet werden kann, um die Wirkdauer zu verl\u00e4ngern und gleichzeitig die Aktivit\u00e4t des Proteins m\u00f6glichst vollst\u00e4ndig zu erhalten. Das Klagepatent l\u00f6st diese Aufgabe durch die Bereitstellung eines modifizierten G-CSF-Polypeptids, bei dem PEG an eine bestimmte Region des G-CSF-Polypeptids angeheftet ist, n\u00e4mlich an den CD- oder AB-Loop. Diese Regionen werden im Klagepatent als vorteilhafte Regionen f\u00fcr die indirekte Anheftung von PEG identifiziert, weil die Anheftung von PEG an diesen Regionen die Halbwertszeit des entsprechend modifizierten G-CSF-Polypeptids erh\u00f6hen kann, ohne die biologische Funktion von G-CSF zu beeintr\u00e4chtigen. Diese Lehre ist in den Abs. [0043], [0142] und [0145] des Klagepatentes beschrieben.<\/p>\n

Wenn man zugunsten der Kl\u00e4gerin unterstellt, dass Herr Dr. F, nachdem Herr Dr. E die f\u00fcr die Bestimmung notwendigen Kristalle hergestellt hat, die Untersuchungen zur Bestimmung der dreidimensionalen R\u00f6ntgenkristallstruktur von G-CSF vorgenommen hat oder jedenfalls unterst\u00fctzend zu Seite stand, f\u00fchrt dies nicht zu einem Erfindungsbeitrag an dem Klagepatent. Dies findet seine Ursache nicht in der Behauptung der Kl\u00e4gerin, R\u00f6ntgenstrukturanalysen w\u00fcrden ein reines Messverfahren beinhalten, welches ohne gr\u00f6\u00dferen Aufwand durchgef\u00fchrt werden k\u00f6nne. Grund ist vielmehr, dass die dreidimensionale Struktur von G-CSF vom f\u00fcr den vorliegenden Rechtsstreit ma\u00dfgeblichen Klagepatent nicht beansprucht wird. Diese wird zwar in Figur 5 des Klagepatentes beschrieben. Die dort beschriebenen Daten sind lediglich der Ausgangspunkt f\u00fcr die von Herrn Dr. E auf Grundlage der gewonnen Daten durchgef\u00fchrten Struktur-Funktions-Analysen, welche zu der beanspruchten Erfindung gef\u00fchrt haben. Hinsichtlich dieser behaupten auch die Beklagten keinen Erfindungsbeitrag. Entsprechend f\u00fchrt das Klagepatent in Abs. [0059] zu Figur 5 aus, dass diese eine Liste der Koordinaten zeigt, die verwendet wurden, um ein computer-unterst\u00fctztes visuelles Bild der dreidimensionalen Struktur von G-CSF zu erzeugen. Hiermit wird deutlich gemacht, dass die auf Grund der r\u00f6ntgenkristallographischen Untersuchung gewonnen Ergebnisse Ausgangspunkt f\u00fcr die weiteren Untersuchungen waren, die zu der Erfindung nach dem Klagepatent gef\u00fchrt haben. Die r\u00f6ntgenkristallographischen Daten stellen jedoch nicht die Information bereit, die ben\u00f6tigt wurde, um zu der mit dem Klagepatent beanspruchten Erfindung zu gelangen; die R\u00f6ntgenkristallstruktur zeigt lediglich die dreidimensionale Struktur von G-CSF, sie gibt aber keinen Aufschluss \u00fcber den biologischen Wirkmechanismus von G-CSF, wie z.B. G-CSF mit seinem Rezeptor interagiert, oder welche Regionen oder Aminos\u00e4uren von G-CSF an der Rezeptorbindung beteiligt oder f\u00fcr die strukturelle Stabilit\u00e4t wichtig sind. Die R\u00f6ntgenkristallstruktur gibt auch keinen Aufschluss dar\u00fcber, welche Regionen des G-CSF-Polypeptids f\u00fcr eine Modifizierung zur Verf\u00fcgung stehen, ohne die Aktivit\u00e4t zu vermindern, noch dar\u00fcber, dass der CD-Loop und der AB-Loop nicht an der Rezeptorbindung beteiligt sind und vorteilhafte Anheftungsstellen f\u00fcr die indirekte Anheftung von PEG darstellen. Die aus der R\u00f6ntgenstrukturanalyse gewonnen Daten sind auch nicht ohne Beachtung geblieben. Seite 32 Zeilen 9 ff., die Abbildungen 2 und 3 und die Atomkoordinaten in Abbildung 5 der Stammanmeldung zum Klagepatent, EP 0 612 XXX A1 (Anlage NK 27 zur Anlage B 2) geben die aus der R\u00f6ntgenstrukturanalyse gewonnen Daten zur Kristallstruktur des G-CSF-Polypeptids wieder. Diese Daten entsprechen dem 1. und 2. Absatz auf Seite 5168 rechte Spalte und Abbildungen 2 und 3 der Ver\u00f6ffentlichung von F et al., The structure of granulocyte-colony-stimulating factor und ots relationship to other grwoth actors, Proc. Natl. Acad. Sci., Vo. 90, Seiten 5167 \u2013 51717, 1993 (Anlage B 17, deutsche \u00dcbersetzung Anlage B 17a). Sie sind jedoch nicht Bestandteil der Erfindung des Klagepatentes.<\/p>\n

III.
\nAus der Verletzung des Klagepatentes ergeben sich folgende Rechtsfolgen:<\/p>\n

1.
\nDie Beklagten haben das Klagepatent widerrechtlich benutzt, woran sie ein zumindest fahrl\u00e4ssiges Verschulden trifft. Bei Anwendung der von ihnen im Gesch\u00e4ftsverkehr zu fordernden Sorgfalt h\u00e4tten sie die Benutzung des Kla-gepatents erkennen und vermeiden k\u00f6nnen. F\u00fcr die Zeit nach Patenterteilung schulden die Beklagten daher Ersatz des Schaden, welcher der Kl\u00e4gerin entstanden ist und noch entstehen wird, Art. 64 EP\u00dc, \u00a7 139 Abs. 2 PatG.<\/p>\n

Da die genaue Schadensh\u00f6he derzeit noch nicht feststeht, die Kl\u00e4gerin n\u00e4mlich keine Kenntnis \u00fcber den Umfang der Benutzungs- und Verletzungshandlungen durch die Beklagten hat, hat sie ein rechtliches Interesse gem\u00e4\u00df \u00a7 256 ZPO daran, dass die Schadensersatzpflicht der Beklagten dem Grunde nach festgestellt wird. Um die Kl\u00e4gerin in die Lage zu versetzen, den ihr zustehenden Anspruch auf Schadensersatz zu beziffern, sind die Beklagten verpflichtet, im zuerkannten Umfange \u00fcber ihre Benutzungshandlungen Rechnung zu legen, Art. 64 EP\u00dc, \u00a7\u00a7 242, 259 BGB, 140b Abs. 3 PatG. Im Rahmen der gem\u00e4\u00df Art. 64 EP\u00dc, \u00a7 140 b PatG bestehenden Auskunftspflicht haben die Beklagten au\u00dferdem die betreffenden Belege zu \u00fcberlassen (vgl. OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 5, 249 \u2013 Faltenbalg). Hinsichtlich der Angebotsempf\u00e4nger ist den Beklagten ein Wirtschaftspr\u00fcfervorbehalt einzur\u00e4umen (OLG D\u00fcsseldorf, InstGE 3, 176 – Glasscheiben-Befestiger).<\/p>\n

Dem Einwand der Beklagten der Antrag zu Ziffer I.2.a) sei zu weitgehend und mit dem Antrag zu Ziffer I.1.a) redundant ist insoweit zuzustimmen, als sich die Antr\u00e4ge in ihrem Inhalt tats\u00e4chlich entsprechen. Von einer Zusammenfassung wurde aus Gr\u00fcnden der \u00dcbersichtlichkeit dennoch abgesehen. Es ist demgegen\u00fcber nicht zu erkennen, aus welchem Grund die Angaben zu Ziffer I.2.a) – Herstellungsmengen und -zeiten – zu weitgehend sein sollten. Die Beklagte zu 2) ist die Herstellerin der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform, so dass mit dem Antrag auf Auskunft- und Rechnungslegung Informationen \u00fcber die Herstellungsmengen und -zeiten verlangt werden k\u00f6nnen.<\/p>\n

Soweit die Kl\u00e4gerin auch im Rahmen der gem\u00e4\u00df \u00a7 259 BGB bestehenden Auskunftspflicht die Vorlage von Belegen begehrt hat, war dem nicht nachzukommen, da die Kl\u00e4gerin f\u00fcr deren \u00dcblichkeit weder konkrete Tatsachen vorgetragen hat noch entsprechendes ersichtlich ist (vgl. OLG D\u00fcsseldorf, Urt. v. 7. August 2014, I-2 U 8\/14).<\/p>\n

Unbegr\u00fcndet ist auch der Einwand der Beklagten, die Darlegung der im Antrag zu Ziffer I.1. und Ziffer I.2. geforderten Angaben sei unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig im Sinne des \u00a7 140b Abs. 4 PatG. Den Beklagten w\u00e4re es nur unter unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig gro\u00dfem Aufwand m\u00f6glich, die geforderten Angaben hinsichtlich der einzelnen Lieferungen bereitzustellen, was sich aus der Komplexit\u00e4t der Liefer- und Vertriebsketten ergebe. \u00dcberdies habe die Kl\u00e4gerin nur ein begrenztes Interesse an diesen Angaben, da ihr die relevanten Verkaufsdaten aus \u00f6ffentlich zug\u00e4nglichen Datenbanken zug\u00e4nglich seien. Dieses Vorbringen, das von der Kl\u00e4gerin in der m\u00fcndlichen Verhandlung in Abrede gestellt wurde, kann eine Unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfigkeit nicht begr\u00fcnden. Vorweggeschickt werden kann, dass sich der Einwand der Unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfigkeit nur auf die Angaben zu Ziffer I.1. beziehen kann, da mit dieser die Angaben nach \u00a7 140b PatG tenoriert werden. Dass die Auskunft f\u00fcr den Auskunftspflichtigen mit Aufwand und M\u00fchen verbunden ist, f\u00fchrt f\u00fcr sich genommen nicht zu einer Unverh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfigkeit, denn dies ist der Regelfall. Nur wenn der Aufwand in keinem Verh\u00e4ltnis mehr zu dem f\u00fcr den Verletzten aus der Auskunft entstehenden Nutzen steht, kann die Verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfigkeit zweifelhaft sein. Dies ist vorliegend indes nicht der Fall. Zwar mag die Kl\u00e4gerin Verkaufsdaten aus \u00f6ffentlich zug\u00e4nglichen Daten, wie insbesondere der IMS-Health, erhalten k\u00f6nnen. Die insoweit zug\u00e4nglichen Daten, nach Angaben der Beklagten Rechnungen und Lieferscheine, \u00fcber deren konkreten Inhalt die Kammer keine Kenntnis hat, decken jedoch nicht den Umfang der geforderten Angaben ab, die die Kl\u00e4gerin ben\u00f6tigt, um ihr Auskunftsbegehren nach \u00a7 140b Abs. 1 und 2 PatG zu befriedigen, n\u00e4mlich Auskunft \u00fcber die Bezugsquellen und Vertriebswege zu erhalten.<\/p>\n

2.
\nDie Kl\u00e4gerin hat demgegen\u00fcber keinen Anspruch darauf, dass es die Beklagten \u00fcber das Ende der Laufzeit des Klagepatentes hinaus unterlassen, patentgem\u00e4\u00dfe Arzneimittel herzustellen und zu vertreiben.<\/p>\n

Die Geltendmachung eines Anspruchs auf Beseitigung wird durch das Patentgesetz nicht ausgeschlossen. Das Patentgesetz gesteht einem Schutzrechtsinhaber bei rechtswidriger Verletzung seines Schutzrechtes f\u00fcr die Dauer des Schutzrechtes Anspr\u00fcche auf Unterlassung sowie im Falle des Verschuldens den Ersatz des daraus entstandenen Schadens zu. Neben diesen Anspr\u00fcchen kommen dar\u00fcber hinaus aber auch Anspr\u00fcche auf Beseitigung von St\u00f6rungen in Betracht, und zwar dann, wenn die genannten Sanktionen nicht ausreichen, um mit der Schutzrechtsverletzung verbundene weitergehende Beeintr\u00e4chtigungen der Rechte des Schutzrechtsinhabers wirksam zu kompensieren. Solche Beseitigungsanspr\u00fcche sind zwar im Patentgesetz, im Gegensatz zum Wettbewerbsrecht, \u00a7 8 Abs. UWG, nicht ausdr\u00fccklich vorgesehen; sie ergeben sich indes aus einer entsprechenden Anwendung des f\u00fcr den Schutz des Sacheigentums geltenden Rechtsgedankens des \u00a7 1004 BGB. Zur Beseitigung eines durch eine Schutzrechtsverletzung ausgel\u00f6sten St\u00f6rungszustandes kann der Schutzrechtsinhaber von dem Verletzer die Vornahme oder Unterlassung von Handlungen verlangen, soweit dies im Einzelfall erforderlich ist, um die St\u00f6rung wirksam abzuwenden. Hierzu z\u00e4hlen, wie Brode\u00dfer in der Festschrift von Gamm (1991, Seite 345, 346) ausf\u00fchrt, F\u00e4lle, in denen durch die Verletzungshandlung eine k\u00f6rperliche Sache entstanden ist, deren blo\u00dfes Vorhandensein oder drohender Gebrauch den Schutzrechtsinnhaber in der Aus\u00fcbung seines Ausschlie\u00dflichkeitsrechts beeintr\u00e4chtigt. So kann der Beseitigungsanspruch dahin gehen, dass der Verletzer zur Vernichtung der unter Verletzung eines Schutzrechts widerrechtlich hergestellten Gegenst\u00e4nde verurteilt wird oder auch dahin, die ausschlie\u00dflich zur rechtswidrigen Herstellung der gesch\u00fctzten Gegenst\u00e4nde bestimmten Vorrichtungen und Arbeitsmittel unbrauchbar zu machen.<\/p>\n

Einem solchen Anspruch auf Beseitigung steht die zeitliche Begrenzung des Schutzrechts nicht entgegen, so dass auch nach Ablauf des Schutzrechts noch bestehende St\u00f6rungszust\u00e4nde einem Ausgleich durch Zubilligung eines Beseitigungsanspruchs zug\u00e4nglich sind (Busse\/Kaess, Patentgesetz, 7. Aufl. \u00a7 140a PatG Rn. 9). In Entsprechung zu diesen Grunds\u00e4tzen hat der Bundesgerichtshofes in der Entscheidung \u201eEthofumesat\u201c (GRUR 1990, 997, 1001) entschieden, dass \u00fcber die Laufzeit des Patents hinaus fortwirkenden St\u00f6rungszust\u00e4nden, die von w\u00e4hrend der Laufzeit des Schutzrechts begangenen Eingriffshandlungen ausgehen, mit einem Beseitigungsanspruch analog \u00a7 1004 BGB begegnet werden kann, sofern die Gefahr besteht, dass sich diese St\u00f6rungszust\u00e4nde auch noch nach dem Ablauf des Patents zum Nachteil des Schutzrechtsinhabers auf dessen Verm\u00f6genslage auswirken. Entsprechend sprach der Bundesgerichtshof in dem den Parteien bekannten Sachverhalt, auf dessen Wiedergabe verzichtet wird, dem Schutzrechtsinhaber gegen den Verletzer ein Verbot einer Verwendung der Ergebnisse der Feldversuche zur Begr\u00fcndung eines Antrages auf Zulassung des Pflanzenbehandlungsmittels bei der Biologischen Bundesanstalt zu. Das Verwertungsverbot war dabei auf denjenigen Zeitraum nach Ablauf des Patents beschr\u00e4nkt, der dem Zeitraum entsprach, w\u00e4hrend dessen die schutzrechtsverletzenden Feldversuche vor dem Ablauf des Patents durchgef\u00fchrt worden waren. Im Anschluss an diesen Zeitraum befinde sich der Schutzrechtsinhaber, dem Sinn und Zweck des Beseitigungsanspruchs entsprechend, in der gleichen Situation, in der er sich befinden w\u00fcrde, wenn der Verletzer sich die f\u00fcr die Zulassung des Pflanzenbehandlungsmittels erforderlichen Pr\u00fcfungsergebnisse nicht widerrechtlich w\u00e4hrend der Laufzeit des Patents, sondern rechtm\u00e4\u00dfig erst nach dessen Ablauf verschafft h\u00e4tte. Dieser Anspruch ist, wie der vom Bundesgerichtshof entschiedene Fall zeigt, nicht auf die Beseitigung derjenigen St\u00f6rungszust\u00e4nde und nachteiligen Wirkungen der Schutzrechtsverletzung beschr\u00e4nkt, die w\u00e4hrend der Laufzeit des Schutzrechts eintreten und das Verm\u00f6gen des Schutzrechtsinhabers w\u00e4hrend dieser Zeit beeintr\u00e4chtigen; er dient gleicherma\u00dfen auch der Beseitigung der \u00fcber die Laufzeit des Schutzrechts hinaus fortwirkenden St\u00f6rungszust\u00e4nde, dies jedenfalls dann, wenn die Gefahr besteht, dass sich die St\u00f6rung auch noch nach dem Ablauf des Schutzrechts nachteilig auf die Rechtsposition des Schutzrechtsinhabers auswirkt. Die Zubilligung eines solchen \u00fcber die Geltungsdauer des Schutzrechts hinauswirkenden Beseitigungsanspruchs bedeutet nicht etwa eine faktische Verl\u00e4ngerung des zeitlich begrenzten Schutzrechts. Es geht vielmehr um die Herstellung eines st\u00f6rungsfreien Zustands, wie er ohne die widerrechtliche Schutzrechtsverletzung bestehen w\u00fcrde (Brode\u00dfer, a.a.O, S. 349).
\nEinen entsprechenden Beseitigungsanspruch hat auch das Landgericht D\u00fcsseldorf in der Entscheidung \u201eAntihistamine\u201c (InstGE 1, 19, 22) anerkannt und ausgef\u00fchrt, dass \u00fcber die Laufzeit des Patents hinaus fortwirkenden St\u00f6rungszust\u00e4nden, die von w\u00e4hrend der Laufzeit des Schutzrechts begangenen Eingriffshandlungen ausgehen, mit einem Beseitigungsanspruch analog \u00a7 1004 BGB begegnet werden kann, sofern die Gefahr besteht, dass sich diese St\u00f6rungszust\u00e4nde auch noch nach dem Ablauf des Patents zum Nachteil des Schutzrechtsinhabers auf dessen Verm\u00f6genslage auswirken.<\/p>\n

Der fortdauernde St\u00f6rungszustand bildet die materielle Anspruchsgrundlage f\u00fcr den Beseitigungsanspruch. Es muss ein Zustand entstanden sein, der sich f\u00fcr den Verletzten als eine sich st\u00e4ndig erneuernde und fortwirkende Quelle der St\u00f6rung darstellt, welcher im Rechtsstreit noch im Zeitpunkt der letzten m\u00fcndlichen Verhandlung fortbesteht. Der Anspruch ist in seiner Rechtsfolge auf die Beseitigung der Beeintr\u00e4chtigung gerichtet. Eine bestimmte Ma\u00dfnahme kann nur verlangt werden, wenn nur sie allein zur St\u00f6rungsbeseitigung in Betracht kommt. Sie hat sich nach Treu und Glauben im Rahmen dessen zu halten, was zur Beseitigung der Beeintr\u00e4chtigung erforderlich und f\u00fcr den Schuldner zumutbar ist (BGH, a.a.O. \u2013 Ethofumesat; Busse\/Kaess, a.a.O. Rn. 11). In der Entscheidung des Bundesgerichtshofes \u201eEthofumesat\u201c war der Anspruch auf ein Verwertungsverbot der gewonnen Pr\u00fcfergebnisse gerichtet. In der Entscheidung des Landgerichts D\u00fcsseldorf \u201eAntihistamine\u201c wurde der Patentverletzerin die Ausf\u00fchrung von Bestellungen untersagt. Im Falle eines durch patentverletzende Handlungen erzielten Zeitvorsprungs f\u00fcr den Wettbewerb nach Patentablauf kann nach Benkard (Benkard\/Rogge\/Grabinski, Patentgesetz, 10. Aufl. \u00a7 139 PatG Rn. 38 mit Verweis auf Brode\u00dfer, a.a.O.) die Beseitigung des Zeitvorsprungs verlangt werden. Wie diese Beseitigung des Zeitvorsprungs erreicht werden kann, ob durch konkrete Ma\u00dfnahmen der St\u00f6rungsbeseitigung oder durch eine generelle Unterlassung, wird nicht gesagt.<\/p>\n

Dass die von den Beklagten w\u00e4hrend der Laufzeit des Klagepatentes vorgenommenen patentverletzenden Handlungen einen solchen Anspruch nach sich ziehen, ist nicht zu erkennen und kann den Darlegungen der Kl\u00e4gerin auch nicht entnommen werden. Denn dass eine St\u00f6rung durch die vor Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes erfolgte Benutzung bis zum Zeitpunkt der m\u00fcndlichen Verhandlung besteht und fortwirkt, vermag die Kammer nicht festzustellen.<\/p>\n

So st\u00fctzt die Kl\u00e4gerin ihre Argumentation zun\u00e4chst auf den Umstand, dass die Beklagten bereits w\u00e4hrend der Laufzeit des Klagepatentes die angegriffene Ausf\u00fchrungsform in einem \u00fcber das Versuchsprivileg hinausgehenden Umfang hergestellt haben, um ihren Pflichten nach \u00a7 52 b AMG nachzukommen, n\u00e4mlich eine angemessene und kontinuierliche Bereitstellung des Arzneimittels sicherzustellen, damit der Bedarf der Patienten gedeckt ist. Dass die w\u00e4hrend der Laufzeit des Klagepatentes rechtswidrig hergestellten Mengen der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform noch im Verkehr sind, mithin noch zu einem fortdauernden St\u00f6rungszustand beitragen, kann jedoch nicht festgestellt werden. Die Kl\u00e4gerin hat zu diesem Umstand keine konkreten Tatsachen vorgetragen. Es wird nicht verkannt, dass die Kl\u00e4gerin keinen Einblick in Gesch\u00e4ftsinterna der Beklagten wie Herstellungsmengen und \u2013zeiten sowie Vertrieb der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform hat. Die Schwierigkeit entsprechende Angaben zu machen entbindet dennoch nicht von konkreten Darlegungen. Dass die Kl\u00e4gerin schlechterdings au\u00dferstande ist Angaben zu machen, ist nur schwer vorstellbar. Gerade die Kl\u00e4gerin als ein im Arzneimittelsektor t\u00e4tiges und forschendes Unternehmen m\u00fcsste \u00fcber detaillierte Kenntnisse zu den Abl\u00e4ufen bei Markteintritt eines neuen Arzneimittelproduktes verf\u00fcgen. Die Kl\u00e4gerin selbst bzw. ihre Tochtergesellschaft, die A GmbH, vertreibt mit den Produkten B\u00ae und C\u00ae G-CSF-Polypeptide, so dass ihr Angaben jedenfalls zu eigenen Herstellungsabl\u00e4ufen und \u2013zeiten sowie Haltbarkeitsdaten ohne weiteres m\u00f6glich sind. M\u00f6glicherweise k\u00f6nnten entsprechende Daten auch, was der Kammer nicht bekannt ist, den f\u00fcr den Pharmabereich \u00f6ffentlich zug\u00e4nglichen Datenbanken entnommen werden. Die Tatsache, dass von der w\u00e4hrend der Laufzeit des Klagepatentes bereits hergestellten angegriffenen Ausf\u00fchrungsform noch eine St\u00f6rung ausgeht, kann auch nicht als unstreitig angesehen werden. Die Beklagten haben zwar die Existenz entsprechender Chargen nicht bestritten. Sie haben indes bestritten, dass noch ein andauernder St\u00f6rungszustand besteht. In Ermangelung eines konkreten Tatsachenvortrages der Kl\u00e4gerin bedurfte es auch eines konkreten Bestreitens der Beklagten nicht.<\/p>\n

Auch der weitere Vortrag der Kl\u00e4gerin, dass die Beklagten auf Grund ihres vorzeitigen Markteintritts Vorteile beim Abschluss langfristiger Vertr\u00e4ge erworben h\u00e4tten, vermag mangels Vorliegens konkreter Tatsachen das Fortbestehen eines St\u00f6rungszustandes nicht begr\u00fcnden. NUB-Antr\u00e4ge (Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden), auf welche sich die Kl\u00e4gerin bezieht, werden jeweils bis zum 31. Oktober f\u00fcr das jeweilige folgende Jahr gestellt. Die NUB-Vertr\u00e4ge bieten den Vertragsparteien im Gesundheitssektor die M\u00f6glichkeit, zeitlich befristete Verg\u00fctungen f\u00fcr noch nicht mit Fallpauschalen sachgerecht abgerechnete neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (sog. NUB-Entgelte) zu vereinbaren. Diese so vereinbarten Entgelte besitzen eine G\u00fcltigkeit von einem Jahr und gelten jeweils individuell f\u00fcr das beantragende Krankenhaus. Bis Ende Oktober 2013 haben 242 Krankenh\u00e4user einen NUB-Antrag f\u00fcr die angegriffene Ausf\u00fchrungsform f\u00fcr 2014 gestellt. Bei diesen Antr\u00e4gen m\u00fcssen nach den Ausf\u00fchrungen der Kl\u00e4gerin u.a. Informationen \u00fcber die zu erwartende Anzahl zu behandelnder Patienten sowie \u00fcber die damit verbundene \u00c4nderung der entstehenden Kosten, d.h. insbesondere \u00fcber den zu erwartenden Preis, von den Krankenh\u00e4usern angegeben werden. Diese Informationen liegen den Krankenh\u00e4usern \u00fcber die Angaben der Beklagten vor. Zu diesen Informationen waren die Beklagten einzig auf Grund ihres vorzeitigen, vor Ablauf des Klagepatentes erfolgten Markteintritts in der Lage. H\u00e4tten die Beklagten mit dem Vertrieb der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform erst im Jahr 2014 begonnen, w\u00e4ren die Krankenh\u00e4user, welche NUB-Antr\u00e4ge bis 31. Oktober 2013 gestellt haben, nicht in die Lage versetzt mit dem Sozialleistungstr\u00e4ger entsprechende Vereinbarungen zu schlie\u00dfen. Dass die NUB-Antr\u00e4ge jedoch zugunsten der Beklagten beschieden werden, ist nicht abzusehen. Auch ist nicht zu erkennen, dass selbst bei Abschluss entsprechender Vereinbarungen von 242 Krankenh\u00e4usern mit den Sozialleistungstr\u00e4gern die spezialgesetzlichen Regelungen des Patentgesetzes nicht ausreichen, um die Beeintr\u00e4chtigung der Rechte der Kl\u00e4gerin wirksam auszugleichen. Dass ein Schadensersatzanspruch etwaige NUB-Vereinbarungen nicht kompensiert, ist nicht dargetan worden.<\/p>\n

Soweit die Kl\u00e4gerin weiterhin darauf verweist, dass sich die Beklagten durch die vorzeitige Herstellung und den Vertrieb der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform einen Vorsprung verschafft h\u00e4tten, welcher vorzeitig ein Konkurrenzprodukt geschaffen habe, so dass ein Eingriff in ihre Gestaltungsfreiheit erfolgt sei, so ist fraglich, ob dies einen St\u00f6rungszustand begr\u00fcndet, dem mit einem Beseitigungsanspruchs zu begegnen ist. Denn jeder Markteintritt eines Konkurrenzproduktes beinhaltet einen Eingriff in die Gestaltungsfreiheit, da das eigene Produkt nunmehr einer Konkurrenzlage ausgesetzt ist, welche unter anderem zu einem Preisdruck f\u00fcr das eigene Produkt f\u00fchren kann. Dass dies vorliegend unter Missachtung der Schutzrechtslage geschehen ist, f\u00fchrt zu keiner anderen Beurteilung. So kann bereits nicht festgestellt werden, dass der Markteintritt der angegriffenen Ausf\u00fchrungsform eine Herabsetzung des Arzneimittelabgabepreises f\u00fcr die Produkte der Kl\u00e4gerin bedingte. \u00dcberdies stellt das Regelungssystem des Patentgesetzes der Kl\u00e4gerin Kompensationsanspr\u00fcche zur Verf\u00fcgung. Dass diese nicht ausreichen, ist nicht zu erkennen. Soweit die Kl\u00e4gerin auch andere Fallgestaltungen als einen Preisdruck unter einem Eingriff in die Gestaltungsfreiheit verstanden wissen will, ist entsprechendes nicht vorgetragen worden.<\/p>\n

Da mithin bereits nicht festgestellt werden kann, dass von dem vorzeitigen Markteintritt der Beklagten noch St\u00f6rungen ausgehen, sieht sich die Kammer auch nicht in der Lage, wie von der Kl\u00e4gerin als \u201eminus\u201c zur Unterlassung begehrt, eine konkrete Ma\u00dfnahme zur Beseitigung auszusprechen.<\/p>\n

IV.
\nEs besteht weder Veranlassung zur Aussetzung des Rechtsstreits im Hinblick auf die von der Beklagten zu 1) erhobene Nichtigkeitsklage noch vor dem Hintergrund der Vindikationsklage vor dem Landgericht M\u00fcnchen I.<\/p>\n

1.
\nIm Hinblick auf die gegen das Klagepatent erhobene Nichtigkeitsklage besteht keine Veranlassung zur Aussetzung gem\u00e4\u00df \u00a7 148 ZPO.<\/p>\n

Nach der Auffassung der Kammer (Mitt. 1988, 91 \u2013 Nickel-Chrom-Legierung, BlPMZ 1995, 121 \u2013 Hepatitis-C-Virus), die auch vom Oberlandesgericht D\u00fcsseldorf (GRUR 1979, 188 \u2013 Flachdachabl\u00e4ufe) und vom Bundesgerichtshof (GRUR 1987, 284 \u2013 Transportfahrzeug) vertreten wird, stellen ein Einspruch gegen das Klagepatent oder die Erhebung der Nichtigkeitsklage als solche noch keinen Grund dar, den Verletzungsrechtsstreit auszusetzen, da dies faktisch darauf hinauslaufen w\u00fcrde, dem Angriff auf das Klagepatent eine dem Patentschutz hemmende Wirkung beizumessen, die dem Gesetz fremd ist (\u00a7 58 Abs. 1 PatG). Die Interessen der Parteien sind vielmehr gegeneinander abzuw\u00e4gen.<\/p>\n

Die Aussetzung kommt danach in Betracht, wenn entweder das prozessuale Verhalten der Kl\u00e4gerin eindeutig ihre Interessen hinter die der Beklagten zur\u00fccktreten l\u00e4sst und\/oder mit \u00fcberwiegender Wahrscheinlichkeit ein Widerruf oder eine Vernichtung des Klagepatents zu erwarten ist. Letzteres wiederum kann regelm\u00e4\u00dfig dann nicht angenommen werden, wenn der dem Klagepatent am n\u00e4chsten kommende Stand der Technik bereits im Erteilungsverfahren ber\u00fccksichtigt worden ist oder wenn neuer Stand der Technik lediglich belegen soll, dass das Klagepatent nicht auf einer erfinderischen T\u00e4tigkeit beruht, sich jedoch auch f\u00fcr eine Bejahung der Erfindungsh\u00f6he, die von der wertenden Beurteilung der hierf\u00fcr zust\u00e4ndigen Instanzen abh\u00e4ngt, zumindest noch vern\u00fcnftige Argumente finden lassen.<\/p>\n

Trotz Ablaufes der Schutzdauer des Klagepatentes besteht kein Anlass von dem vorstehend beschriebenen Ma\u00dfstab der \u00fcberwiegenden Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes abzuweichen (a.A. LG Mannheim, Beschl. v. 27. Mai 2011, 7 O 65\/120, BEckRS 2012, 02785; Benkard\/Rogge\/Grabinski, PatG, 10. Aufl. \u00a7 139 PatG Rn. 107). Zwar steht ein auf Art. 64 EP\u00dc, \u00a7 139 PatG basierender in die Zukunft gerichteter Unterlassungsanspruch nicht mehr im Raum, so dass nicht im Wege der Aussetzung nach \u00a7 148 ZPO eine Suspendierung des dem Patentinhaber durch die Patenterteilung vom Staat auch f\u00fcr Gerichte bindend verliehenen Verbotsrechts f\u00fcr eine erhebliche Zeitspanne erreicht w\u00fcrde. Dennoch rechtfertigt der vorliegende Sachverhalt eine Beibehaltung des Ma\u00dfstabes einer hohen Wahrscheinlichkeit der fehlenden Rechtsbest\u00e4ndigkeit. Die Kl\u00e4gerin macht gest\u00fctzt auf \u00a7 1004 BGB analog einen Unterlassungsanspruch geltend. Voraussetzung eines solchen Beseitigungsanspruchs ist, wie ausgef\u00fchrt, das Vorliegen eines \u00fcber die Laufzeit des Schutzrechtes hinaus wirkenden St\u00f6rungszustandes. Ob ein solcher St\u00f6rungszustand gegeben ist, beurteilt sich im Zeitpunkt der letzten m\u00fcndlichen Verhandlung. W\u00fcrde nunmehr auf Grund des Umstandes, dass die Schutzdauer des Klagepatentes abgelaufen ist, eine Aussetzung unter geringeren Ma\u00dfst\u00e4ben angenommen, w\u00fcrde dem Patentinhaber die Geltendmachung eines Beseitigungsanspruches nach \u00a7 1004 BGB analog faktisch verwehrt, da ein andauernder St\u00f6rungszustand nach Abschluss eines Nichtigkeitsverfahrens mit ganz \u00fcberwiegender Wahrscheinlichkeit nicht mehr begr\u00fcndet werden k\u00f6nnte.<\/p>\n

Dass in dem zwischen den Parteien gef\u00fchrten einstweiligen Verf\u00fcgungsverfahren, 4c O 84\/13, bereits Zweifel am Rechtsbestand des Verf\u00fcgungsgrundes ausgereicht haben, um einen solchen zu verneinen, w\u00e4hrend in dem vorliegenden Hauptsacheverfahren eine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes von den Beklagten dargelegt werden muss, ist dem Umstand geschuldet, dass bekannterma\u00dfen die Anforderungen an die Darlegung des Rechtsbestandes eines Patentes im einstweiligen Verf\u00fcgungsverfahren und einem Hauptsacheverfahren unterschiedlich verteilt sind.<\/p>\n

Hiervon ausgehend vermag die Kammer eine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes im Nichtigkeitsverfahren vor dem Bundespatentgericht auf Grund der Einw\u00e4nde der fehlenden Neuheit, erfinderischen T\u00e4tigkeit, Ausf\u00fchrbarkeit und der unzul\u00e4ssigen Erweiterung nicht festzustellen.<\/p>\n

a)
\nVor dem Hintergrund des Einwands der Neuheit machen die Beklagten geltend, dass die EP 0 401 384 (Anlage NK 14, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 15 zur Anlage B 2, nachfolgend Anlage NK 14\/15), die WO 92\/16555 A1 (Anlage NK 44, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 45 der Anlage B 21, nachfolgend Anlage NK 44\/45) und die EP 0 473 268 A2 (Anlage NK 16, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 17 zur Anlage B 2, deutsche \u00dcbersetzung Anlage KS 4 zur Anlage HL 15, nachfolgend Anlage NK 16) die Lehre nach dem Klagepatent neuheitssch\u00e4dlich vorwegnehmen w\u00fcrden, da eine Nacharbeitung der in den Entgegenhaltungen beschriebenen Versuche zu einem Produkt f\u00fchren w\u00fcrde, welches den Gegenstand der Lehre nach dem Klagepatent neuheitssch\u00e4dlich vorwegnehmen w\u00fcrde.<\/p>\n

Es entspricht der st\u00e4ndigen Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs wie derjenigen des Europ\u00e4ischen Patentamtes, dass, wenn ein bestimmter Stoff nicht ausdr\u00fccklich genannt ist, eine Offenbarung sich nicht aus gedanklichen Schlussfolgerungen, z.B. \u00fcber den Inhalt einer Mischung herleiten l\u00e4sst (vgl. BGH, GRUR 2010, 123 – Escitalopram; EPA T 296\/87; T 1046\/97). Auch sind durch die Mitteilung eines Begriffs (z.B. einer allgemeinen Strukturformel) die darunter fallenden einzelnen Verbindungen als solche nicht neuheitssch\u00e4dlich offenbart. Um sie dem Fachmann im Sinne einer Neuheitspr\u00fcfung an die Hand zu geben, bedarf es in der Regel weitergehender Informationen insbesondere zu ihrer Individualisierung (BGH, GRUR 2009, 382 \u2013 Olanzapin).<\/p>\n

Die Rechtsprechung l\u00e4sst jedoch auch eine Offenbarung aus dem Ergebnis der Nacharbeitung eines vorver\u00f6ffentlichten Versuchs am Priorit\u00e4tstag zu.<\/p>\n

Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes (GRUR 2000, 296 \u2013Schmierfettzusammensetzung) ist die Neuheit eines chemischen Stoffes dann gegeben, wenn er vor dem Zeitrang der Anmeldung der \u00d6ffentlichkeit nicht zug\u00e4nglich gemacht worden war. Zug\u00e4nglich ist der Stoff, wenn er so konkret beschrieben ist, dass ein Fachmann ihn ohne weiteres der Beschreibung entnehmen und herstellen kann. Durch die Beschreibung eines Herstellungsverfahrens sind der Fachwelt diejenigen Kenntnisse zug\u00e4nglich gemacht, die beim Nacharbeiten unmittelbar und zwangsl\u00e4ufig offenbart werden (BGH, NJW 1988, 3207 \u2013 Neuheit einer chemischen Verbindung; BGH, NJW 1980, 1280 \u2013 Terephtals\u00e4ure). Auch die Zug\u00e4nglichkeit eines Stoffes auf Basis der Nacharbeitung eines vorver\u00f6ffentlichten Beispiels setzt nach der Rechtsprechung des Europ\u00e4ischen Patentamtes (T 793\/93) voraus, dass das zwangsl\u00e4ufige Ergebnis der Nacharbeitung und damit das spezifische Ergebnis eines solchen vorver\u00f6ffentlichten Beispiels jenseits jeden vern\u00fcnftigen Zweifels liegt. Wahrscheinlichkeits\u00fcberlegungen hinsichtlich dessen, was das m\u00f6gliche Produkt sein k\u00f6nnte, wenn man der beschriebenen Offenbarung und den Instruktionen eines vorver\u00f6ffentlichen Beispiels folgt, sind unzul\u00e4ssig. Um die Neuheit zu verneinen, muss daher nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes ein Stoff entweder konkret beschrieben sein oder sich bei der Nacharbeitung der dargestellten Lehre unmittelbar und zwangsl\u00e4ufig ergeben. Gleiches gilt nach der Rechtsprechung des Europ\u00e4ischen Patentamtes.<\/p>\n

Soweit die Beklagten zur Frage des anzuwendenden Ma\u00dfstabes auf die Entscheidung \u201eGelomyrtol\u201c (GRUR, 2013, 51) des Bundesgerichtshofs verweisen, findet diese vorliegend keine Anwendung. Nach den Ausf\u00fchrungen des Bundesgerichtshofes in der Entscheidung \u201eGelomyrtol\u201c kommt es f\u00fcr die Neuheit eines Stoffs oder einer Zusammensetzung darauf an, ob der Stoff oder die Bestandteile der Zusammensetzung allgemein verf\u00fcgbar sind oder jedenfalls der Fachmann in der Lage ist, den Gegenstand des Patentes mit Hilfe seines Fachwissens und \u2013k\u00f6nnens in die Hand zu bekommen. Es k\u00f6nne, so der Bundesgerichtshof, dahinstehen, ob es dazu bereits gen\u00fcgt, dass ein erfindungsgem\u00e4\u00dfer Gegenstand auf dem Markt erh\u00e4ltlich ist, wie dies bei dem Produkt Gelomyrtol forte der Fall war. Denn jedenfalls gen\u00fcge es, wenn ein solcher Gegenstand von Fachmann analysiert und ohne unzumutbaren Aufwand reproduziert werden kann. Bei einer nicht ohne weiteres identifizierbaren komplexen Zusammensetzung reiche es hierf\u00fcr aus, wenn der Fachmann eine \u00fcberschaubare Anzahl plausibler Hypothesen \u00fcber die m\u00f6gliche Beschaffenheit der Zusammensetzung entwickeln k\u00f6nne, von denen sich eine mit ihm zur Verf\u00fcgung stehenden Mitteln analysieren lasse. Ein in jeder Hinsicht eindeutiges Ergebnis, das jede denkbare Zusammensetzung mit Sicherheit ausschlie\u00dfe, sei dazu nicht erforderlich. Es reiche aus, dass f\u00fcr den Fachmann keine vern\u00fcnftigen Zweifel an dem Ergebnis seiner Analyse bestehen.<\/p>\n

Mit einer solchen Fallkonstellation ist der vorliegende Sachverhalt nicht vergleichbar. Denn das Produkt Gelomyrtol forte, welches Gegenstand der genannten Entscheidung des Bundesgerichtshofes war, war seit Jahren auf dem Markt und seit seiner Zulassung durch das Bundesamt f\u00fcr Arzneimittel bekannt als ein Gemisch aus 66 % Eukalyptus\u00f6l, 32 % Orangen(schalen)\u00f6l, 1 % Myrten\u00f6l und 1 % Zitronen\u00f6l. Dem Fachmann war auch bekannt, dass nur wenige \u00d6le \u03b1-Pinen, Limonen und 1,8-Cineol als Hauptbestandteile enthalten. Insbesondere wusste der Fachmann auf Grund seines allgemeinen Fachwissens, dass Eukalyptus\u00f6l als Hauptbestandteil 1,8-Cineol und als Nebenkomponente haupts\u00e4chlich \u03b1-Pinen enth\u00e4lt und dass Orangen\u00f6l zu \u00fcber 90 % aus Limonen besteht. Weiterhin war ihm bekannt, dass Eukalyptus\u00f6l traditionell zur Behandlung von Atemwegserkrankungen Verwendung findet. Der Fachmann hatte daher Veranlassung zu der Hypothese, dass Gelomyrtol forte Eukalyptus- und Orangen\u00f6l enth\u00e4lt. Auf Basis dieses Wissens war ihm daher die Identifizierung der die Hauptkomponenten darstellenden \u00e4therischen \u00d6le ohne unzumutbaren Aufwand m\u00f6glich.<\/p>\n

Gleiches gilt im vorliegenden Fall nicht. Denn der Fachmann verf\u00fcgte zum Priorit\u00e4tszeitpunkt weder \u00fcber Kenntnisse \u00fcber die M\u00f6glichkeit einer ortspezifischen PEGylierung von G-CSF-Polypeptiden noch waren ihm am CD- oder AB-Loop PEGylierte G-CSF-Polypeptide aus dem Stand der Technik bekannt, so dass der Fachmann bereits nicht \u00fcber eine \u00fcberschaubare Anzahl plausibler Hypothesen verf\u00fcgte. Insoweit kommt es daher um die Neuheit der Erfindung nach dem Klagepatent in Frage zu stellen, nicht auf eine einfache Analyse und Reproduzierung ohne unzumutbaren Aufwand an. Vielmehr muss, wie dargestellt, die chemische Verbindung das unmittelbare und zwangsl\u00e4ufige Ergebnis der Nacharbeitung bilden.<\/p>\n

Dies ist vorliegend nicht \u00fcberwiegend wahrscheinlich.<\/p>\n

aa)
\nDie Entgegenhaltung Anlage NK14\/15 offenbart, dass PEG kovalent \u00fcber Amino-gruppen (Beispiele 1 bis 3) oder Carboxylgruppen (Beispiel 4) an ein Polypeptid, genauer G-SCF, gebunden werden k\u00f6nnen. Soweit in den Beispielen 1 bis 3 eine PEGylierung von Aminogruppen beschrieben wird, ist dies f\u00fcr die vorliegende Frage der neuheitssch\u00e4dlichen Vorwegnahme der Lehre nach dem Klagepatent ohne Relevanz, da freie Aminogruppen \u2013 wie zwischen den Parteien unstreitig \u2013 weder im AB-Loop noch im CD-Loop vorhanden sind. Entsprechend kommt daher nur eine Offenbarung der erfindungsgem\u00e4\u00dfen Lehre \u00fcber das Beispiel 4 \u2013 PEGylierung von Carboxylgruppen \u2013 in Betracht.<\/p>\n

Die Beklagten machen vor dem Hintergrund der Offenbarung der Entgegenhaltung geltend, dass es zu erwarten sei, dass die Bindung des PEG \u00fcberall dort erfolge, wo die Carboxylgruppen der Glutamins\u00e4ure zug\u00e4nglich seien, n\u00e4mlich Glu123 und Glu124 im CD-Loop. Die Beklagten haben das Beispiel nicht nachgearbeitet. Auf Grund des Vorhandenseins von zw\u00f6lf weiteren Carboxylgruppen stellt eine PEGylierung am CD-Loop kein zwingendes Ergebnis dar.<\/p>\n

Carboxylgruppen werden \u00fcber die Aminos\u00e4uren Asparagins\u00e4ure und Glutamins\u00e4ure sowie den C-Terminus zur Verf\u00fcgung gestellt. Die SEQ NO: 2 zeigt in Pos. 123 und 124, d.h. im CD-Loop, zwei Glutamins\u00e4urereste auf. Weitere Glutamin- und Asparagins\u00e4urereste sind vorhanden, insgesamt gibt es 14 Positionen, wie auch die Anlage KS 5 zur Anlage HL 15 zeigt, n\u00e4mlich Glu20, Asp28, Glu34, Glu46, Glu47, Glu94, Glu99, Asp105, Asp110, Asp113, Glu123, Glu124, Glu163 und die C-terminale Carboxylgruppe.<\/p>\n

In Beispiel 4 beschreibt die Entgegenhaltung wie die PEGylierung von Carboxylgruppen durchzuf\u00fchren ist. Menschliches G-CSF und aktiviertes PEG mit dem 60-fachen des Molaren der Anzahl der freien Carboxylgruppen des menschlichen G-CSFs wurden in Gegenwart von 0,05 M 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) bei Raumtemperatur \u00fcber Nacht inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 M Natriumacetat (pH 4,75) abgebrochen und weiter bei 25\u00b0 C in Gegenwart von 0,5 M Hydroxylamin f\u00fcr 5 Stunden inkubiert, um Tyrosinreste zu regenerieren. Das resultierende Produkt wurde mit Gelchromatographie auf TSK G3000SW unterzogen, das mit 10 mM Natriumacetat (pH 5,5) \u00e4quilibriert worden war, um den mit PEG modifizierten menschlichen G-CSF von nicht-umgesetztem menschlichen G-CSF und Reagenz abzutrennen. Das Molekulargewicht der Produkte wies folgende Verteilung auf: 27 K (70 %), 35 K (20 %) und 42 K (10 %). Zwischen den Parteien unstreitig weist ein Molekulargewicht von 27 K auf eine einfache PEGylierung von G-CSF hin, wobei \u00fcber das Ergebnis einer einfachen PEGylierung des G-CSF-Polypeptids nicht der Schluss auf den Ort der PEGylierung gezogen werden kann, da mittels SDS-PAGE keine Auftrennung von im Molekulargewicht identischen Positionsisomeren erfolgt.<\/p>\n

Wenn man den Streitpunkt der Parteien au\u00dfer Acht l\u00e4sst, dass im Beispiel 4 keine konkreten Angaben zur Verfahrensf\u00fchrung gemacht werden, kann nicht festgestellt werden, dass bei einer Nacharbeitung der Versuchsbeschreibung eine PEGylierung zwangsl\u00e4ufig am CD-Loop des G-CSF-Polypeptids erfolgt. Solches ergibt sich weder anhand der in der Entgegenhaltung erfolgten Messungen zur biologischen Aktivit\u00e4t des PEGylierten Reaktionsproduktes noch anhand von \u00dcberlegungen zur Zug\u00e4nglichkeit der Carboxylgruppen der Aminos\u00e4uren im G-CSF-Polypeptid.<\/p>\n

Die Beklagten schlie\u00dfen eine PEGylierung des G-CSF-Polypeptids am CD-Loop aus den Ergebnissen der im Beispiel 6 untersuchten biologischen Aktivit\u00e4t des aus Beispiel 4 erhaltenen Produktes. Danach wurden ICR-M\u00e4use f\u00fcr in-vivo-Tests auf pharmakologische Aktivit\u00e4t des aus Beispiel 4 erhaltenen PEGylierten G-CSF-Polypeptids verwendet. Proben des intakten menschlichen G-CSFs und des Produktes aus Beispiel 4 wurden den M\u00e4usen intraven\u00f6s injiziert. 24 Stunden nach der Injektion wurde Blut aus der Orbitalvene entnommen und die Neutrophilenzahl gez\u00e4hlt. Danach ist festgestellt worden, dass das gem\u00e4\u00df Beispiel 4 erhaltene PEGylierte-G-CSF die Neutrophilenzahl um 2,1 gegen\u00fcber 1,4 des intakten menschlichen G-CSF erh\u00f6ht hat.<\/p>\n

Beispiel 6 zeigt jedoch nur, dass eine Erh\u00f6hung der biologischen Aktivit\u00e4t des Reaktionsproduktes aus Beispiel 4 zu nicht PEGyliertem G-CSF eingetreten war. Die bestimmte Aktivit\u00e4t zeigt aber nur, dass Molek\u00fcle mit einer gewissen Aktivit\u00e4t in der Mischung \u00fcber einen gewissen Zeitraum vorhanden waren. Dies l\u00e4sst keinen Schluss auf die Spezies zu, welche die Aktivit\u00e4t hervorgerufen hat und wie diese ausgestaltet ist. Der gemessene biologische Effekt kann ebenso auf eine PEGylierung am C-Terminus oder einer anderen frei zug\u00e4nglichen reaktiven Carboxylgruppe in den G-CSF-Helices zur\u00fcckzuf\u00fchren sein. Denn auch die Anheftung von PEG an unvorteilhaften Orten des Proteins kann zu einem PEGylierten Produkt f\u00fchren, das auf Grund der Erh\u00f6hung der Verweildauer in in vivo Assays bessere Ergebnisse liefert als das nicht PEGylierte Produkt. Denn auch die PEGylierung an unvorteilhaften Stellen kann einen Angriff von Proteasen, welche das Polypeptid abbauen, erschweren.<\/p>\n

Die in Beispiel 6 beschriebenen Ergebnisse der biologischen Aktivit\u00e4t des carboxyPEGylierten Produktes sind im Vergleich zu den im Beispiel 7 beschriebenen Ergebnissen f\u00fcr das aminoPEGylierte G-CSF auch vergleichsweise gering. Im Beispiel 6 zeigte das carboxyPEGylierte G-CSF einen Wert von 2,1 im Vergleich zu 1,5 f\u00fcr nichtPEGyliertes G-CSF. Das aminoPEGylierte G-CSF aus Beispiel 7 wies eine Erh\u00f6hung der Neutrophilenanzahl um 12,9 gegen\u00fcber 2,2 auf. Diese in Beispiel 6 gezeigte vergleichsweise relativ geringe Erh\u00f6hung f\u00fcr carboxyPEGyliertes G-CSF l\u00e4sst vermuten, dass selbst wenn die Verweildauer von G-CSF m\u00f6glicherweise erh\u00f6ht worden ist, die spezifische biologische Aktivit\u00e4t auf Grund der PEG Anheftung verringert und PEG m\u00f6glicherweise nicht im CD-Loop angeheftet war. Die (geringe) Erh\u00f6hung des biologischen Effektes ist daher m\u00f6glicherweise viel zu gering, um die Annahme zu rechtfertigen, dass die Erh\u00f6hung der Neutrophilenzahl das Ergebnis eines am CD-Loop PEGylierten G-CSF-Polypeptids ist. Die geringe Erh\u00f6hung der Aktivit\u00e4t kann daher auch auf G-CSF-Polypeptide zur\u00fcckzuf\u00fchren sein, die an anderer Stelle PEGyliert waren.<\/p>\n

Es wird nicht verkannt, dass das in Beispiel 7 untersuchte aminoPEGylierte G-CSF-Polypeptid PEG mit einem Molekulargewicht von 10.000 Da aufwies. Dass nur auf Grund dieses Umstandes die biologische Aktivit\u00e4t gegen\u00fcber der in Beispiel 6 untersuchten biologischen Aktivit\u00e4t des carboxyPEGylierten G-CSF stark erh\u00f6ht war, ist jedoch nicht zu erkennen. Hierf\u00fcr spricht jedenfalls, dass bei den in Tabelle 2 gezeigten Untersuchungen zur biologischen Aktivit\u00e4t von aminoPEGylierten G-CSF-Produkten mit einem PEG-Molekulargewicht von 4.500 Da, mithin einem zum Beispiel 4\/6 (4.000 Da) vergleichbaren Molekulargewicht, die Neutrophilenzahl um 3,1 gegen\u00fcber 1,7 erh\u00f6ht war, mithin nahezu vergleichbar zu den Ergebnissen der Untersuchung aus Beispiel 6. Die vergleichbar geringe Erh\u00f6hung der biologischen Aktivit\u00e4t in den Beispielen 5 und 6 k\u00f6nnte daher den Schluss zulassen, dass das Reaktionsprodukt des Beispiels 4 nicht am CD-Loop PEGyliert wurde. Denn auch das Reaktionsprodukt des Beispiels 5 verf\u00fcgte nicht \u00fcber eine PEGylierung im CD- oder AB-Loop, da sich weder im AB-Loop noch im CD-Loop freie Lysingruppen befinden, die h\u00e4tten PEGyliert werden k\u00f6nnen, was zwischen den Parteien unstreitig ist.<\/p>\n

Dass die gemessene Erh\u00f6hung der Neutrophilen das Ergebnis einer PEGylierung am CD-Loop sein muss, kann daher nicht festgestellt werden. Denn dazu m\u00fcsste feststehen, dass PEGylierungen an anderen Stellen im Molek\u00fcl zu keiner Erh\u00f6hung der Neutrophilen f\u00fchren k\u00f6nnen, was nicht der Fall ist. Denn das Produkt B\u00ae der Kl\u00e4gerin, bei welchem eine PEGylierung am N-Terminus vorliegt, weist biologische Aktivit\u00e4t auf.<\/p>\n

F\u00fcr eine zwangsl\u00e4ufige PEGylierung des CD-Loops des G-CSF-Polypeptids mittels der in Beispiel 4 beschriebenen Anleitung sprechen auch nicht die Reaktivit\u00e4ten der Carboxylgruppen sowie deren Zug\u00e4nglichkeit. Zug\u00e4nglich d\u00fcrfte eine Mehrzahl der Carboxylgruppen im G-CSF-Molek\u00fcl sein, wie insbesondere die Abb. 2a der Anlage KS 5 zur HL 15 zeigt. Danach stehen neben Glu123 und Glu124 sowohl die Carboxylgruppe des C-Terminus wie auch die Carboxylgruppen der Asparagins\u00e4ure, die sich in den A- und B- Helices befinden, nach Aktivierung durch EDC f\u00fcr eine PEGylierung zur Verf\u00fcgung. Die durchschnittlichen pKs-Werte f\u00fcr die Carboxylgruppen verschiedener Aminos\u00e4uren in verschiedenen Proteinen werden in Grimsley et al., Protein Science 18:247-251, 2009 (Anlage KS 19, deutsche \u00dcbersetzung KS 19a zur Anlage HL 15) wiedergegeben. Danach betr\u00e4gt der durchschnittliche pKs-Wert der Carboxylgruppe am C-Terminus 3,3 +\/- 0,8, der Carboxylgruppe der Asparagins\u00e4ure 3,5 +\/1 1,2 und der Carboxylgruppe der Glutamins\u00e4urereste 4,2 +\/- 0,9, wobei konkrete Angaben zum G-CSF-Polypeptid fehlen.<\/p>\n

So kann bereits eine PEGylierung am C-Terminus nicht ausgeschlossen werden. Dies folgt zun\u00e4chst aus dem Umstand, dass die Carboxylgruppe des C-Terminus den niedrigsten pKs-Wert aufweist und damit die h\u00f6chste Reaktivit\u00e4t mit EDC zeigt. Hinzu tritt die nach der Priorit\u00e4t der Klagepatentes erfolgte Erkenntnis, dass der C-Terminus nicht Bestandteil einer der beiden Rezeptorbindungsstellen ist, so dass eine Ver\u00e4nderung des C-Terminus nicht notwendigerweise einen Ausschluss der biologischen Aktivit\u00e4t bedingt. Abs. [0063] des Klagepatentes steht dem nicht entgegen. Denn dort wird lediglich ausgef\u00fchrt, dass eine Deletion von elf Aminos\u00e4uren zu einer Reduzierung der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchrt. Dass eine PEGylierung des C-Terminus einer Deletion von 11 Aminos\u00e4uren gleich steht, kann nicht festgestellt werden. Denn in Abs. [0140] wird auch ausgef\u00fchrt, dass Ver\u00e4nderungen am C-Terminus einen geringen Effekt auf die biologische Aktivit\u00e4t hatten. Ver\u00e4nderungen und Deletion scheinen nach Ansicht der Klagepatentes mithin nicht das gleiche zu bedeuten. Auch beschreibt das Klagepatent auf Seite 28 in Tabelle 5, dass ein Austausch der Aminos\u00e4uren Gln174 durch Ala174 und Arg170 durch Ala170 zu keiner Herabsetzung der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchrt, woraus der Schluss gezogen werden kann, dass nicht jede Ver\u00e4nderung am oder in der N\u00e4he des C-Terminus zu einer Ver\u00e4nderung der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchrt, so dass auch eine PEGylierung am C-Terminus nicht zwangsl\u00e4ufig zu einer Herabsetzung oder einem Ausschluss der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchren muss. Gegen eine PEGylierung des C-Terminus spricht auch nicht zwingend eine Ver\u00f6ffentlichung von (ehemaligen) Mitarbeitern der Kl\u00e4gerin Herman et al., Characterization, Formulation, and Stability of C (Filgrastim), a Recombinant Human Granulocyte-Colony Stimulating Factor, Formulation, Characterization and Stability of Protein Drugs, 1996 (Anlage NK 50, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 50a zur Anlage B 24). Diese f\u00fchren zun\u00e4chst mit einem Hinweis auf E and Boone, Biochemistry and Structure of Filgrastim (r-metHuG-CSF), Filgrastim (r-metHuG-CSF) in Clinical Practice, 1994 (Anlage NK 51, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 51a zur Anlage B 24) aus, dass die Reste 165 bis 175 Teil der Rezeptorbindungsstelle sind und beschrieben weiter mit einem Verweis auf eine Druckschrift von Cunningham and Wells, 1989, dass Mutationen am C-Terminus zu einem Ausschluss der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchren. Ob diese Angabe auf eigenen Untersuchungen beruht oder auf der genannten Ver\u00f6ffentlichung, ist nicht zu erkennen. Insoweit mag sich die Ansicht auch mit dem Umstand erkl\u00e4ren lassen, dass zum Priorit\u00e4tszeitpunkt die Ansicht vorherrschte (Layton et al., Identification of a Functional Domain of Human Granulocyte Colony-stimulationg Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, S. 23815-23823, 1991, Anlage NK 20, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 21 zur Anlage B 2), dass der C-Terminus Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, was sich sp\u00e4ter als unzutreffend herausgestellt hat. Layton et al. nahmen insoweit an (Seite 23829 f. sowie Fig. 11 der Anlage NK 20 zur Anlage B 2), dass der C-Terminus Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist. Auf diese Ver\u00f6ffentlichung verweist auch die Druckschrift E and Boone (Anlage NK 51 zur Anlage B 24, Seite 28). Dort wird ausgef\u00fchrt, dass neuere Studien, die die Daten aus Epitop-Kartierungen verwenden, darauf hindeuten, dass die Rezeptorbindungsstellen von Filgrastim zwischen Resten 20 und 56 liegt. Diese Region bestehe aus dem C-Terminus von Helix A, der ersten Disulfidschleife und einem Teil von Helix E. Diese Ansicht hat sich indes als unzutreffend erwiesen, da der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, so dass die Angaben von Herman et al. nicht zur Begr\u00fcndung eines Ausschlusses der biologischen Aktivit\u00e4t bei Mutationen am C-Terminus herangezogen werden k\u00f6nnen.<\/p>\n

Auch eine PEGylierung der Carboxylgruppen der Asparagins\u00e4ure kann nicht ausgeschlossen werden. Die Carboxylgruppen der Asparagins\u00e4uren sind so orientiert, dass sie f\u00fcr einen Angriff zur Verf\u00fcgung stehen, da sie nicht innerhalb der Helices angeordnet sind (vgl. Abb. 2a und 2b der Anlage KS 5 zur Anlage HL 15). Sie befinden sich in den Positionen Asp28 (Helix A), Asp105, Asp110 und Asp113 (insgesamt Helix C). Eine entsprechende PEGylierung k\u00f6nnte m\u00f6glicherweise nur dann verneint werden, wenn eine Anheftung von PEG zu einer Destabilisierung der Helix und damit m\u00f6glicherweise der gesamten Molek\u00fclstruktur des G-CSF f\u00fchrt mit der Folge einer biologisch inaktiven Molek\u00fclverbindung. Entsprechendes kann nicht den Abs. [0041] und [0043] des Klagepatentes entnommen werden. In den genannten Abs\u00e4tzen beschreibt das Klagepatent lediglich, dass sich die Loops, welche die Helices verbinden, f\u00fcr Ver\u00e4nderungen eignen. Dem kann im Umkehrschluss nicht entnommen werden, dass Ver\u00e4nderungen an anderer Stelle wie den Helices schlichtweg ausgeschlossen sind, da entsprechende Ver\u00e4nderungen zur Instabilit\u00e4t der Helices f\u00fchren und damit die biologische Aktivit\u00e4t herabsetzen oder ausschlie\u00dfen. Es befinden sich auch nicht alle Asparagins\u00e4urereste in oder im Bereich der Rezeptorbindungsstelle. Im Klagepatent wird in Tabelle 5 ein Austausch von Asp110 und Asp113 durch Alanin beschrieben, was zu einem Ausschluss bzw. einer Verminderung der biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchrte. Dies l\u00e4sst sich damit erkl\u00e4ren, dass sich Asp110 und Asp113 in der N\u00e4he der Rezeptorbindungsstelle befinden wie ein Vergleich der Anlage KS5 zur Anlage HL 15 mit Layton et al., The interaction of G-CSF with ist receptors, Frontieres in Bioscience 11, S. 3181 -3189, 2006 (Anlage KS 16 zur Anlage HL 15, Fig. 1 B auf Seite 3182) zeigt. Ebenso f\u00fchrte ein Austausch von Asp28 durch Ala28 zu einer Reduzierung der biologischen Aktivit\u00e4t (Tabelle 5 des Klagepatentes). Dass dies auch f\u00fcr Asp 105 gilt, kann nicht festgestellt werden, da Asp105 von Asp28, Asp110 und Asp113 entfernter angeordnet ist, wie Anlage KS 5 zur Anlage HL 15 zeigt. Mutationsversuche an dieser Stelle beschreibt das Klagepatent nicht.<\/p>\n

Ob eine PEGylierung der au\u00dferhalb des CD-Loops befindlichen Glutamins\u00e4urereste ausgeschlossen werden kann, kann letztlich offen bleiben. Diese befinden sich im Bereich der Rezeptorbindungsstellen der Aminos\u00e4uren 20 bis 57 und 145 bis 17 (Klagepatent Abs. 0152). In diesen beiden Abschnitten befinden sich Glu20, Glu34, Glu46 und Glu47 sowie Glu163. Glu94 und Glu95 befinden sich im BC-Loop. Ob dieser Bereich f\u00fcr die Aktivit\u00e4t relevant ist, wie die Beklagten in der m\u00fcndlichen Verhandlung vorgetragen, so dass eine PEGylierung dort nicht erfolgt sein kann, kann offenbleiben. Denn f\u00fcr ein zwangsl\u00e4ufiges Ergebnis der Nacharbeitung muss ausgeschlossen werden k\u00f6nnen, dass weder eine PEGylierung am C-Terminus noch einer der Asparagins\u00e4uren noch weiterer Glutamins\u00e4uren erfolgt ist. Dass dies der Fall sein kann, ist nicht ersichtlich.<\/p>\n

Dass es sich bei den weiteren Endprodukten des Beispiels 4 um ein mehrfach PEGyliertes G-CSF mit einer PEGylierung auch am CD-Loop handeln k\u00f6nnte, kann auch nicht mit der erforderlichen Sicherheit festgestellt werden. Denn hierbei kann es sich auch um quervernetzte G-CSF-Molek\u00fcle handeln. Selbst wenn insoweit G-CSF-Molek\u00fcle gebildet worden w\u00e4ren, welche an weiteren Stellen PEGyliert wurden, gibt es keinen konkreten Anhaltspunkt, dass dann eine PEGylierung am AB- oder CD-Loop erfolgt ist.<\/p>\n

Im Ergebnis ist daher nicht feststellbar, dass die im Beispiel 4 beschriebene PEGylierungsreaktion selektiv erfolgt, und zwar in der Weise, dass eine der beiden Glutamins\u00e4uren am CD-Loop PEGyliert wurde. Etwas anderes folgt auch nicht anhand der Ausf\u00fchrungen des Pr\u00fcfers des Europ\u00e4ischen Patentamtes im Erteilungsverfahren. Mit Mitteilung vom 5. September 2011 (Anlage NK 49, deutsche \u00dcbersetzung NK 49a zur Anlage B 24) teilte der Pr\u00fcfer in Bezug auf die Druckschriften D1 und D5, welche eine PEGylierung von G-CSF mit mPEG beschreiben mit, dass es keinen Grund gebe nicht anzunehmen, dass einige der modifizierten G-CSF, die in D1 und D5 offenbart w\u00fcrden, ihr PEG auf einem externen Loop haben, da PEG willk\u00fcrlich an das Molek\u00fcl angeh\u00e4ngt werden k\u00f6nne, wenn auch bevorzugt an Lysin. An dieser Ansicht wurde offensichtlich nach den Ausf\u00fchrungen der Patentinhaberin mit Schreiben vom 13. Dezember 2011 (Anlage NK 39, deutsche \u00dcbersetzung NK 40 zur Anlage B 2) nicht mehr festgehalten. Denn darin wurde ausgef\u00fchrt, dass die freien Aminos\u00e4uren sich entweder an dem N-Terminus des Polypeptids oder an einem der vier Lysinreste an den Aminos\u00e4urepositionen 17, 24, 35 und 41 befinden. Die Lysinreste kommen jedoch in der Region vor, welche die A-Helix und die AB-Helix umfasst, mithin nicht im AB-Loop oder CD-Loop.<\/p>\n

bb)
\nEs kann auch nicht mit der gebotenen \u00fcberwiegenden Wahrscheinlichkeit festgestellt werden, dass der in Beispiel 8 der Anlage NK 44\/45 beschriebene Versuch zwangsl\u00e4ufig zu einem Produkt entsprechend der Lehre nach dem Klagepatent f\u00fchrt.<\/p>\n

In Beispiel 8 der Entgegenhaltung der Anlage NK 44\/45 wird das Anh\u00e4ngen des mPEG-Hydrazid-Derivats an Carbodiimid-aktivierte Carboxylgruppen von G-CSF beschrieben. Beispiel 8 umfasst die Verwendung von EDC-basierter Kopplungschemie, d.h. die Aktivierung der Carboxylgruppen am G-CSF durch 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl-)Carbodiimid (EDC) und die darauffolgende Reaktion der auf diese Weise aktivierten Gruppen mit dem mPEG-Hydrazid-Derivat (Beispiel 1). Die PEGylierungsreaktion wird in Beispiel 8 genauer beschrieben. Konkret wird in Beispiel 8 beschrieben, wie das mPEG-\u03b2-Alaninhydrazid, welches gem\u00e4\u00df dem Beispiel 1 hergestellt wurde, einer L\u00f6sung von G-CSF, gefolgt von EDC hinzugef\u00fcgt wird. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig bei 25\u00b0C f\u00fcr 90 Minuten ger\u00fchrt, w\u00e4hrend der pH bei ungef\u00e4hr 4,7 bis 5,0 gehalten wurde. \u00dcbersch\u00fcssige Reagenzien wurden durch sorgf\u00e4ltige Diafiltration der Reaktionsl\u00f6sung bei 4\u00b0C gegen 1 mM HCl entfernt. Ein GF-HPLC-Vergleich des PEG-Konjugats mit nativen G-CSF wurde unter Verwendung einer Zorbax GF-450-S\u00e4ule durchgef\u00fchrt, dessen Ergebnisse in Fig. 4 der Entgegenhaltung beschrieben sind. Die mobile Phase war 0,2 M Phosphatpuffer bei pH 7,5. Fig. 4 zeigt PEG-Konjugat 7 mit einem im Vergleich zu nativem G-CSF 8 wesentlich erh\u00f6hten Molekulargewicht. Die durchschnittliche Anzahl von mPEG-Teilen in dem PEG-G-CSF war 5,8, wie durch Messung der Menge von beta-Alanin bestimmt wurde. Ein TNBS-Assay best\u00e4tigte weiterhin, dass sowohl natives als auch PEG-modifiziertes G-CSF die gleiche Anzahl von Aminogruppen hatten, was darauf hinweist, dass die EDC-aktivierten Carbons\u00e4uregruppen des Proteins nicht mit den Aminogruppen des Proteins reagiert haben. Die Herstellung von mPEG-G-CSF gab vier einzelne Banden auf SDS-PAGE im Bereich von 29.000 bis 67.000 Da. Isoelektrische Fokussierung des mPEG-G-CSF f\u00fchrte zur Aufteilung der sechs Banden mit pI\u2019s zwischen 6,8 und 9,0. Das weist nach Ansicht der Autoren der Entgegenhaltung, darauf hin, dass das Protein als Ergebnis der Konjugation mit den Peptid-Carbons\u00e4uregruppen ohne Quervernetzung der aktivierten Carbons\u00e4uregruppen mit den Peptid-Aminogruppen basischer wurde.<\/p>\n

Die Beklagten haben die in Beispiel 8 beschriebene Versuchsdurchf\u00fchrung unter Leitung von Frau Dr. H nacharbeiten lassen (vgl. Erkl\u00e4rung gem\u00e4\u00df Anlage B 30, deutsche \u00dcbersetzung Anlage B 30a). Die Versuchsdurchf\u00fchrung wurde als Anlage B 30\/30a\/CD2a sowie die Untersuchung des Produktes als Anlage B 30\/30a\/CD3a vorgelegt. Frau Dr. H f\u00fchrt in der Zusammenfassung der Versuchsbeschreibung selbst aus, dass Abweichungen in der Versuchsdurchf\u00fchrung vorgenommen wurden (Anlage B 30a Ziff. 16). So wurde in Beispiel 1 Phosgen zur Vorbereitung des mPEG-Chlorformiats als Teil der Synthese von mPEG-\u03b2-Alanin-Hydrazid verwendet. Dr. H synthetisierte damit ein alternatives Zwischenprodukt. Das in Dichlormethan gel\u00f6ste mPEG reagierte mit p-Nitrophenylchlorformiat und wasserfreiem Pyridin zu mPEG-Nitrophenylchlorformiat als Zwischenprodukt. Dieses wurde dann zur Synthese von mPEG-\u03b2-Alanin-Hydrazid verwendet. Weiterhin wurde mPEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5.000 Da verwendet, w\u00e4hrend in Beispiel 1 der Entgegenhaltung ein mPEG (5.000 Da) von Union Carbide verwendet wurde, welches heute nicht mehr erh\u00e4ltlich ist. Das PEGylierte G-CSF-Produkt wurde zur Analyse an MScan, ein unabh\u00e4ngiges Institut, \u00fcbersandt, um zu bestimmen, ob die PEGylierung an den beiden Glutamins\u00e4ureresten 122 und 123 erfolgt ist. Dr. H meint, dass die Ergebnisse auf eine am Fragment M2 erfolgte Modifikation hinweisen. Das Fragment M2 soll die Reste 122 bis 126 des G-CSF-Polypeptids umfassen. Der M2-Peptidabbau l\u00e4sst nach Ansicht von Dr. H darauf schlie\u00dfen, dass ca. 94 % des G-CSF an den Glutamins\u00e4ureresten 122 und 123 PEGyliert wurden.<\/p>\n

Ein Vergleich der im Beispiel 8 beschriebenen Versuchsdurchf\u00fchrung mit derjenigen, welche von Dr. H vollzogen wurde, zeigt weitere Abweichungen:<\/p>\n

Die Autoren der Entgegenhaltung beenden in Beispiel 8 die PEGylierung des G-CSF durch Diafiltration bei 4\u00b0C. Dadurch k\u00f6nnen Ausgangsstoffe, wie EDC und PEG, die nicht miteinander reagiert haben, von dem PEGylierten Produkt abgetrennt werden. Dr. H beendete die Reaktion, wie die Beklagten in der m\u00fcndlichen Verhandlung vorgetragen haben, durch Temperaturabsenkung auf 4\u00b0C. Eine Diafiltration erfolgte indes nicht. Im Gegensatz dazu wurde eine PD-10-Entsalzungss\u00e4ule verwendet. Eine PD-10-Entsalzungs\u00e4ule ist eine kurze Gr\u00f6\u00dfenauftrennungss\u00e4ule, die lediglich Spezies mit niedrigem Molekulargewicht von Spezies mit hohem Molekulargewicht entfernt. Sie unterscheidet nicht zwischen Molek\u00fclen mit hohem Molekulargewicht und trennt PEGyliertes Protein nicht von nicht reagiertem mPEG-\u03b2-Alaninhydrazid ab. Als Puffer zur Umpufferung wurde von Dr. H Natriumacetat verwendet; in Beispiel 8 der Entgegenhaltung erfolgt die Diafiltration gegen ungepufferte 1mM HCl. Auch erfolgte die Umpufferung bei Raumtemperatur.<\/p>\n

Dass diese Abweichungen f\u00fcr das Versuchsergebnis ohne Relevanz sind, vermag die Kammer nicht zu entscheiden. Die Kl\u00e4gerin hat bestritten, dass eine Nacharbeitung des Beispiels 8 der Entgegenhaltung zwangsl\u00e4ufig zu einem Produkt f\u00fchrt, welches den Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent vorwegnimmt.<\/p>\n

So ist bereits fraglich, ob die Nacharbeitung auf Grund der zu Beispiel 1 vorgenommenen Abweichung bei der Herstellung von mPEG-\u03b2-Alaninhydrazid, unter Verwendung von p-Nitrophenylchlorformiat und wasserfreiem Pyridin statt Phosgen zu dem \u00fcbereinstimmenden Produkt mPEG-\u03b2-Alaninhydrazid f\u00fchrt, welches dann zur Durchf\u00fchrung der im Beispiel 8 beschriebenen Reaktion verwendet wurde. Eine Analytik des Produktes wurde insoweit nicht vorgenommen. Es steht daher nicht fest, dass der von Dr. H gew\u00e4hlte dreistufige Prozess zu einer kompletten Umwandlung in das gew\u00fcnschte Produkt gef\u00fchrt hat. Es wurde zwar eine 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung vorgenommen. Mit Hilfe dieser Technik kann jedoch nicht die Anzahl der \u03b2-Alanin-Hydrazidgruppen bestimmt werden. Beispiel 1 der Entgegenhaltung offenbart demgegen\u00fcber eine Analyse des Produktes mittels eines kolorimetrischen Assays der Hydrazidgruppen unter Verwendung von TNBS. Der \u03b2-Alaningehalt wurde durch Aminos\u00e4ureanalyse des hydrolysierten Aliquots des Produktes bestimmt. Eine 13C-NMR-Spektrospopie wurde weiterhin durchgef\u00fchrt. In Ermangelung entsprechender Nachweise kann daher bereits nicht mit der erforderlichen Sicherheit festgestellt werden, dass das Ausgangsprodukt des Beispiels 8, mPEG-\u03b2-Alaninhydrazid demjenigen entspricht, welches in der Entgegenhaltung eingesetzt wurde.<\/p>\n

Es kann auch nicht ausgeschlossen werden, dass das Fehlen der Diafiltration zu unterschiedlichen Ergebnissen gef\u00fchrt hat. Mangels einer Diafiltration h\u00e4tten die Reaktionen zwischen aktivierten Carboxylresten im G-CSF und mPEG-\u03b2-Alaninhydrazid w\u00e4hrend und nach der Reinigung an der PD-10-S\u00e4ule weiterlaufen k\u00f6nnen, was zu unterschiedlichen Ergebnissen der Reaktionsprodukte h\u00e4tte f\u00fchren k\u00f6nnen. Zwar mag, was sich aus der Beschreibung der von Dr. H durchgef\u00fchrten Versuche nicht ergibt, diese eine Temperaturabsenkung auf 4\u00b0C vorgenommen haben, wie die Beklagten in der m\u00fcndlichen Verhandlung vorgetragen haben. Ob eine solche Temperaturabsenkung einer Reaktionsbeendigung mittels Diafiltration gleichsteht, vermag die Kammer nicht zu beurteilen. Dagegen spricht, dass in der Versuchsbeschreibung nach Beispiel 8 die Diafiltration bei 4\u00b0C durchgef\u00fchrt wurde; neben der Diafiltration wurde daher noch eine Temperaturabsenkung als erforderlich angesehen.<\/p>\n

Hinzukommt, dass im Gegensatz zu den in Beispiel 8 beschriebenen Analysen des Reaktionsproduktes diese von Dr. H nicht vorgenommen wurden. Dr. H nahm lediglich eine Auftrennung des Reaktionsproduktes mittels SDS-PAGE vor, welche jedoch nur eine grobe Auftrennung der Proteine oder Protein-Konjugate auf Grund unterschiedlicher Molekulargewichte vornimmt. Eine weitergehende Aufkl\u00e4rung wie in Beispiel 8, bei welchem die durchschnittliche Anzahl von mPEG ebenso bestimmt wurde wie die Anzahl von Aminogruppen sowie die Bestimmung des isoelektrischen Punktes fehlen. Diese m\u00f6gen zwar f\u00fcr eine Identifizierung des Reaktionsproduktes nicht zwingend erforderlich sein. Gerade \u00fcber die Bestimmung der Aminogruppen k\u00f6nnte jedoch gezeigt werden, dass eine Reaktion der Aminogruppen nicht erfolgt ist.<\/p>\n

Entsprechendes hat auch Herr Dr. G, welcher einer der Erfinder der Entgegenhaltung ist, in seiner Erkl\u00e4rung vom 24. August 2014 (Anlage HL 25, deutsche \u00dcbersetzung HL 25a) ausgef\u00fchrt. In einer Erkl\u00e4rung vom 1. September 2014, welche von den Beklagten in der m\u00fcndlichen Verhandlung \u00fcberreicht wurde, nimmt Dr. H zu einzelnen Kritikpunkten, welche von Dr. G ge\u00e4u\u00dfert wurden, Stellung. Die Kammer vermag nicht beurteilen, ob mit der weiteren Stellungnahme von Dr. H den ge\u00e4u\u00dferten Kritikpunkten die Grundlage entzogen wird. Mit diesen Fragen wird sich das fachkundig besetzte Bundespatentgericht auseinander setzen. Das Ergebnis einer solchen Auseinandersetzung kann die Kammer naturgem\u00e4\u00df nicht vorwegnehmen. Jedenfalls kann nicht festgestellt werden, dass die Einwendungen haltlos sind.<\/p>\n

Ob die Bildung von PEGylierter Glu123 und Glu124 daher die zwangsl\u00e4ufige Folge bei Durchf\u00fchrung des in Beispiel 8 beschriebenen Versuches ist, steht nicht fest, da die Versuchsdurchf\u00fchrung nicht vollst\u00e4ndig derjenigen des Beispiels 8 entspricht. Auf Grund dieser Abweichungen bei der Versuchsdurchf\u00fchrung kann daher auch nicht festgestellt werden, dass das im Rahmen der massenspektroskopischen Untersuchungen gefundene Ergebnis nach Anlage CD 3a tats\u00e4chlich dem entspricht, was nach Durchf\u00fchrung des Beispiels 8 erhalten worden w\u00e4re.<\/p>\n

Soweit die Beklagten weiterhin auf das Gutachten (Anlage NK 46 zur Anlage B 21) der \u00f6sterreichischen Patentpr\u00fcfer Bezug nehmen, welche ausf\u00fchren, dass die Offenbarung der Entgegenhaltung nach Anlage NK 44\/45 der Lehre nach dem Klagepatent entgegensteht, gr\u00fcndet die dort getroffene Annahme auf Vermutungen. Eigene Untersuchungen haben die Patentpr\u00fcfer nicht vorgenommen. Gleiches gilt f\u00fcr die Erkl\u00e4rung von Herrn Dr. J vom 20. September 2013 (Anlage NK 48 zur Anlage B 24).<\/p>\n

Zweifel gegen eine zwangsl\u00e4ufige Offenbarung eines am CD-Loop PEGylierten G-CSF durch die beiden vorstehend beschriebenen Entgegenhaltungen Anlage NK 14\/15 und Anlage NK 44\/45 begr\u00fcndet auch der Umstand, dass die Versuchsbeschreibungen zu unterschiedlichen Ergebnissen f\u00fchren. Das Reaktionsprodukt des Beispiels 4 der Anlage NK 14 f\u00fchrte zu 70 % zu einem einfach PEGylierten G-CSF, w\u00e4hrend Beispiel 8 der Anlage NK 44\/45 zu einer 5,8-fachen PEGylierung f\u00fchrte. Beide Reaktionen wurden mittels EDC durchgef\u00fchrt, einem reaktiven organischen Reagenz. Insoweit k\u00f6nnte m\u00f6glicherweise erwartet werden, dass die Reaktionsprodukte im Hinblick auf ihren PEGylierungsgrad im Wesentlichen \u00fcbereinstimmen, was jedoch nicht der Fall ist.<\/p>\n

cc)
\nAuch die Anlage NK 16 steht der Lehre nach dem Klagepatent nicht mit \u00fcberwiegender Wahrscheinlichkeit neuheitssch\u00e4dlich entgegen. Insoweit haben beide Parteien eine deutsche \u00dcbersetzung vorgelegt. Nachfolgend wird auf die deutsche \u00dcbersetzung nach Anlage KS 4 zur Anlage HL 15 Bezug genommen.<\/p>\n

Die Entgegenhaltung offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontinuierlicher Abgabe, die mit wasserl\u00f6slichen Polymeren kovalent gebundene Polypeptide enthalten. Natives G-CSF wird auf Seite 5 unter der \u00dcberschrift \u201ePolypeptide\u201c beschrieben. In dem Unterkapitel A.1.1 werden Derivate des nat\u00fcrlich vorkommenden G-CSF beschrieben, bei welchen einzelne Aminos\u00e4uren ausgetauscht wurden. Im Kapitel A.2 unter der \u00dcberschrift \u201eWasserl\u00f6sliches Polymer\u201c wird u.a. PEG als kovalent mit dem Polypeptid konjugiertes wasserl\u00f6sliches Polymer beschrieben. Auf Seite 12 Zeilen 1 ff. wird beschrieben, dass Polypeptide mit dem Polymer \u00fcber eine freie Aminogruppe, eine Kohlenhydrateinheit des Proteins oder freie Sulfhydrylgruppen konjugiert werden k\u00f6nnen. Insoweit werden bekannte Kopplungsm\u00f6glichkeiten genannt. Auf Seite 12 Zeilen 7 ff. wird weiter beschrieben, dass ein Verfahren zur Herstellung eines \u201e(wie hierin definierten)\u201c G-CSF-Polypeptids bereitgestellt wird, das mit einem Polyethylenglykol kovalent konjugiert ist.<\/p>\n

Die Entgegenhaltung enth\u00e4lt keine spezifische Offenbarung einer Konjugation \u00fcber eine Kohlenhydratstruktur an G-CSF mit der SEQ ID No:2. Das in den Ausf\u00fchrungsbeispielen verwendete G-CSF aus E.choli tr\u00e4gt nach der Expression keine Kohlenhydratkette mehr. Zwar wird auf Seite 12 Zeilen 1 ff. eine kovalente Konjugation auch \u00fcber eine Kohlenhydratgruppierung beschrieben. Diese Beschreibung steht jedoch nicht im Zusammenhang mit G-CSF mit der SEQ ID NO: 2. Das vorhergehende Kapitel A.1 \u201ePolypeptide\u201c befasst sich vorrangig mit G-CSF Mutanten.<\/p>\n

Der Fachmann m\u00fcsste daher, um zu dem erfindungsgem\u00e4\u00dfen Gegenstand zu gelangen, mehrere Schritte vollziehen und eine Auswahl vornehmen. Er m\u00fcsste zun\u00e4chst ein Polypeptid aus der im Kapitel A.1. genannten Liste von Polypeptiden ausw\u00e4hlen und hieran anschlie\u00dfend auch G-CSF mit der SEQ ID NO: 2 w\u00e4hlen. Weiterhin m\u00fcsste PEG aus der Liste der m\u00f6glichen wasserl\u00f6slichen Polymere gew\u00e4hlt werden, eine Glykosylierung einem so gew\u00e4hlten G-CSF zugef\u00fcgt und eine Auswahl im Hinblick auf eine Konjugationsmethode getroffen werden, n\u00e4mlich eine Konjugation \u00fcber eine Kohlenhydrateinheit. Eine solche mehrfache Auswahl steht im Widerspruch zu der Entscheidung \u201eOlanzapin\u201c des Bundesgerichtshofes (GRUR 2009, 382).<\/p>\n

b)
\nEs bestehen auch keine durchgreifenden Zweifel an der erfinderischen T\u00e4tigkeit der Erfindung nach dem Klagepatent. Denn dass sich f\u00fcr die Bejahung einer erfinderischen T\u00e4tigkeit keine vern\u00fcnftigen Erw\u00e4gungen mehr feststellen lassen, ist nicht zu erkennen.<\/p>\n

Geht man von der Offenbarung der NK14\/15 als n\u00e4chstliegendem Stand der Technik aus, so offenbart diese, wie bei der Er\u00f6rterung der Neuheit bereits ausgef\u00fchrt, die Bereitstellung von PEG-modifizierten G-CSF-Proteinen. Humanes G-CSF, einschlie\u00dflich der Aminos\u00e4uresequenz des humanen Wildtyp-G-CSF, als zu modifizierendes Protein wird genannt. Ferner offenbart die Entgegenhaltung die Bindung eines PEG an das G-CSF \u00fcber einen Spacer. F\u00fcr die kovalente Bindung des PEG wird sowohl eine PEGylierung der Carboxylgruppen (Beispiel 4) als auch eine PEGylierung von Aminogruppen (Beispiele 1) beschrieben. Insgesamt werden neben einer PEGylierung der Carboxylgruppen der Glutamins\u00e4ure und Asparagins\u00e4ure sowie der C-terminalen Carboxylgruppe eine PEGylierung von Lysin sowie des N-terminalen Aminos\u00e4urerestes offenbart.<\/p>\n

Es ist bereits fraglich, ob ein Fachmann Anlass gehabt h\u00e4tte, die mit Beispiel 4 erhaltenen Reaktionsprodukte weiter zu untersuchen. Denn der Fachmann h\u00e4tte erkannt, dass die Beispiele 5 und 7 der Entgegenhaltung zeigen, dass eine PEGylierung von freien Aminogruppen zu einer h\u00f6heren biologischen Aktivit\u00e4t f\u00fchrt als die PEGylierung von Carboxylgruppen, wie dies nach Beispiel 4 erfolgt ist. Freie Aminogruppen, welche nach Beispiel 1 PEGyliert und nach den Beispielen 5 und 7 untersucht wurden, befinden sich weder im CD-Loop noch im AB-Loop. Denn Lysin, welches \u00fcber eine freie Aminogruppe verf\u00fcgt, ist weder im AB- noch im CD-Loop vorhanden. Der Fachmann w\u00e4re daher aufgrund der verbesserten Daten f\u00fcr die PEGylierung von Aminogruppen eher veranlasst gewesen weitere Untersuchungen im Zusammenhang mit einer PEGylierung von Aminogruppen durchzuf\u00fchren. Denn die f\u00fcr die PEGylierten Carboxylgruppen gefundenen Ergebnisse f\u00fchren den Fachmann angesichts der deutlich schlechteren experimentellen Daten von solchen Untersuchungen weg. Dem steht nicht entgegen, dass der Fachmann auch erkannt h\u00e4tte, dass im G-CSF-Polypetid 14 Carboxylgruppen f\u00fcr eine PEGylierung zur Verf\u00fcgung stehen Gegensatz zu insgesamt 5 Aminogruppen des Lysins und des N-Terminus. Denn dem Fachmann w\u00e4re auch bewusst gewesen, dass es sich bei der PEGylierung um eine unselektive Reaktion handelt, welche in Abh\u00e4ngigkeit von der Wahl des Aktivierungsreagenzes sehr reaktiv ist.<\/p>\n

Selbst wenn er sich dar\u00fcber hinweggesetzt h\u00e4tte, ist nicht \u00fcberwiegend wahrscheinlich, dass er \u00fcber die von den Beklagten geltend gemachten zu kombinierenden Druckschriften zur Lehre nach dem Klagepatent gelangt w\u00e4re.<\/p>\n

Eine Kombination von Anlage NK 14 mit Zink et al., Secondary Structur of human granulocyte colony-Stimulating factor derived from NMR spectroskopy, FEBS, Vol 314, 435-439 (Anlage NK 18, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 19 der Anlage B 2, nachfolgend NK 18) erw\u00e4hnt eine PEGylierung von G-CSF nicht und offenbart auch nicht die Terti\u00e4rstruktur des G-CSF-Polypeptids, also die r\u00e4umliche Anordnung der Aminos\u00e4uren. Die Anlage NK 18 lehrt nicht, dass der CD-Loop als Region f\u00fcr eine Anheftung von gro\u00dfen chemischen Einheiten von G-CSF f\u00fcr eine kovalente Verkn\u00fcpfung von gro\u00dfen chemischen Einheiten wie PEG geeignet sein k\u00f6nnte. NK 18 beschreibt vielmehr die Sekund\u00e4rstruktur von G-CSF. Damit enth\u00e4lt die NK 18 keine Informationen \u00fcber die dreidimensionale Struktur von G-CSF. Am Ende der Ver\u00f6ffentlichung wird beschrieben, dass sich Windungen an Resten 66-70, 129-131. 133-137 und 139 bis 143 finden lassen. Diese Angaben geben keinen Aufschluss \u00fcber die Loops, wie sie vom Klagepatent offenbart werden. Die Verteilung der Helices und Turnregionen\/Windungen zeigt nicht, wie diese Regionen in der Terti\u00e4rstruktur angeordnet sind. Der Fachmann w\u00e4re daher, wenn man einen Anlass zu weiteren Untersuchungen auf Grund der Offenbarung der Anlage NK 14 unterstellt, auch in Kombination mit der Anlage NK 18 nicht zum Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent gelangt.<\/p>\n

Auch eine Kombination der Anlage NK 14\/15 mit Layton et al., Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage NK 20, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 21 zur Anlage B 2, nachfolgend Anlage NK 20) legt die Erfindung nicht nahe. Hinsichtlich des Offenbarungsgehaltes der Anlage NK 14\/15 kann auf die vorstehenden Ausf\u00fchrungen verwiesen werden. Die Anlage NK 20 lehrt nicht, dass die CD-Loop Region f\u00fcr eine Anheftung von gro\u00dfen chemischen Einheiten von G-CSF f\u00fcr eine kovalente Verkn\u00fcpfung von gro\u00dfen chemischen Einheiten wie PEG geeignet sein k\u00f6nnte. Anlage NK 20 beschreibt weder eine PEGylierung noch eine Proteinmodifikation. Die Anlage NK 20 zeigt vielmehr auf Grundlage von Antik\u00f6rperbindungsexperimenten (Epitopkartierung) Informationen \u00fcber eine Beteiligung von Regionen des G-CSF an der Rezeptorbindung. Anlage NK 20 zeigt zwar in Figur 11, welche koloriert auf Seite 63 der Klageerwiderung (Bl. 211 GA) wiedergegeben ist, eine Terti\u00e4rstruktur. Diese stimmt aber nicht mit den tats\u00e4chlichen Gegebenheiten \u00fcberein wie sie im Klagepatent wiedergegeben sind. So ist u.a. die Orientierung der Helix D umgekehrt. Auf Grund der falschen Orientierung sind der N-Terminus und der C-Terminus entgegengesetzt angeordnet, w\u00e4hrend sie tats\u00e4chlich an derselben Seite positioniert sind. Die einzige Rezeptorbindungsstelle wird in Fig. 11 der Anlage NK 20 auch f\u00e4lschlich angegeben, wie ein Vergleich der Fig. 11 der Anlage NK 20 mit der Anlage KS 6 zur Anlage HL 15 zeigt. \u00dcberdies weist das G-CSF Polypeptid zwei Rezeptorbindungsstellen auf. Selbst wenn der Fachmann daher einen Anlass gehabt haben sollte ausgehend von der Anlage NK 14\/15 weitere Untersuchungen anzustellen, w\u00e4re er in Kombination mit der Anlage NK 20 nicht zum Gegenstand der Erfindung gelangt. Denn soweit die Anlage NK 14\/15 lehrt, dass freie Carboxylgruppen am C-Terminus sowie von Asparagins\u00e4ure- und Glutamins\u00e4ureresten zur Verf\u00fcgung gestellt werden, lehrt Anlage NK 20, dass der C-Terminus an der Rezeptorbindung beteiligt ist. Der Fachmann h\u00e4tte daher auf Basis dieser in Anlage NK 20 getroffenen Annahmen erkannt, dass eine PEGylierung die Gefahr in sich birgt, dass die Anheftung von PEG an die Carboxylgruppe des C-Terminus erfolgt.<\/p>\n

Entsprechend der Ausf\u00fchrungen zur Anlage NK 14\/15 bietet auch die Offenbarung der NK 44\/45 keinen Anlass geeignete Orte f\u00fcr PEGylierungen zu identifizieren. Anlage NK 44\/45 offenbart neben der Anheftung von PEG an Carboxylgruppen des G-CSF (Beispiel 8) auch die Anheftung von PEG an Kohlenhydrateinheiten am Protein. Eine konkrete Versuchsbeschreibung einer PEGylierung von Kohlenhydrateinheiten des G-CSF enth\u00e4lt die Entgegenhaltung nicht. So werden in den Beispielen 5 bis 7 Ovalbumin und IgG Antik\u00f6rper \u00fcber ihre Kohlenhydratstrukturen PEGyliert. Der Fachmann h\u00e4tte daher ausgehend vom Offenbarungsgehalt der Anlage NK 44\/45 Anlass haben m\u00fcssen, von der in Beispiel 6 beschriebenen PEGylierungsreaktion der Carboxylgruppen des G-CSF abzugehen und eine nicht beschriebene PEGylierungsreaktion von Kohlenhydrateinheiten des G-CSF n\u00e4her zu untersuchen. Gr\u00fcnde f\u00fcr einen solchen Anlass nennt die Entgegenhaltung nicht, da dort keine Angaben zu biologischen Effekten wie z.B. einer Steigerung der biologischen Aktivit\u00e4t gemacht werden. Daher h\u00e4tte die Information, dass m\u00f6glicherweise andere Proteine \u00fcber ihre Kohlenhydratstrukturen PEGyliert werden k\u00f6nnen, den Fachmann nicht dazu angeregt, G-CSF \u00fcber seine Kohlenhydratstruktur zu PEGylieren.<\/p>\n

Auch gegen\u00fcber der Anlage NK 16\/17 lassen sich vern\u00fcnftige Argumente f\u00fcr die Zuerkennung der erfinderischen T\u00e4tigkeit finden. Anlage NK 16\/17 offenbart \u2013 wie ausgef\u00fchrt \u2013 keine konkrete Anheftung von PEG an eine Kohlenhydratstruktur des G-CSF. Vielmehr beschreibt Anlage NK 16\/17 in einem Beispiel die Verwendung von nicht-glykolysiertem G-CSF. In Bezug auf G-CSF wird die Anheftung von PEG \u00fcber freie Aminogruppen beschrieben und die Beispiele fokussieren sich auf eine aminoPEGylierung von nicht glykolysiertem G-CSF. Somit bietet Anlage NK 16\/17 keine Anregung glykolysiertes G-CSF zu verwenden. Zudem lehrt die Entgegenhaltung G-CSF mit einer oder mehreren Aminos\u00e4uremutationen zu verwenden, wodurch der Fachmann von G-CSF-Polypeptiden mit einer Aminos\u00e4uresequenz von G-CSD-Polypeptiden gem\u00e4\u00df SEQ ID NO: 2 weggef\u00fchrt w\u00fcrde.<\/p>\n

Auch eine Kombination mit Anlage NK 18\/19 oder Anlage NK 20\/21 \u00e4ndert an diesem Ergebnis nichts, da die genannten Entgegenhaltungen keine PEGylierungen zum Gegenstand haben.<\/p>\n

c)
\nDie von den Beklagten ge\u00e4u\u00dferten Zweifel an der Ausf\u00fchrbarkeit der Erfindung nach dem Klagepatent begr\u00fcnden eine Aussetzung nicht.<\/p>\n

Die Beklagten f\u00fchren in diesem Zusammenhang an, dass die beanspruchte Erfindung nicht so ausreichend und vollst\u00e4ndig offenbart sei, dass der Fachmann sie ausf\u00fchren k\u00f6nne. So sei die einzige im Klagepatent offenbarte M\u00f6glichkeit zur Ankn\u00fcpfung von PEG an G-CSF Lysinreste, die in den relevanten Loop-Regionen des G-CSF-Polypeptids nicht vorhanden seien. Zudem k\u00f6nne ein Fachmann eine Ankn\u00fcpfung im AB- oder CD-Loop nicht bewerkstelligen, ohne gleichzeitig zus\u00e4tzliche Ankn\u00fcpfungen innerhalb der Rezeptorbindungsstelle von G-CSF zu erhalten.<\/p>\n

Dass das Klagepatent lediglich eine Ankn\u00fcpfung von PEG an Lysinreste beschreiben w\u00fcrde, ist nicht der Fall. Die PEGylierung von Lysinresten wird als Beispiel genannt. Zur weiteren Herstellung von PEGylierten G-CSF-Polypeptiden verweist der Klagepatent in Abs. [0126] ausdr\u00fccklich auf die Festphasensynthese. Die Herstellung auf diesem Wege ist nicht auf G-CSF-Analoge beschr\u00e4nkt wie Abs. [0126] auch entnommen werden kann.<\/p>\n

Die Beklagten meinen, dass die Festphasensynthese lediglich f\u00fcr die Herstellung kurzer Peptide geeignet sei, insbesondere PEG-G-CSF nicht auf diesem Wege hergestellt werden k\u00f6nne. Soweit die Beklagten zur Begr\u00fcndung ihrer Ansicht auf eine Stellungnahme von Dr. K (Anlage NK 57, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 57a zur Anlage B 24) verwiesen haben, hat die Kl\u00e4gerin zur St\u00fctzung ihrer gegenteiligen Auffassung eine gutachterliche Stellungnahme von Herrn Dr. L (Anlage HL 26, deutsche \u00dcbersetzung HL 26a) \u00fcberreicht.<\/p>\n

Ob die Festphasensynthese zur Herstellung PEGylierter G-CSF-Polypeptide geeignet ist, vermag die Kammer auf Grund der gegenteiligen Stellungnahmen der Parteien nicht abschlie\u00dfend zu beurteilen, so dass keine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes wegen mangelnder Ausf\u00fchrbarkeit besteht.<\/p>\n

d)
\nEs besteht auch keine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit, dass das Klagepatent wegen unzul\u00e4ssiger Erweiterung vernichtet wird.<\/p>\n

Die Beklagten machen insoweit geltend, dass die urspr\u00fcngliche Offenbarung allein auf G-CSF-Analoge mit gegen\u00fcber der SEQ ID NO: 2 abweichender Aminos\u00e4uresequenz gerichtet sei. Chemische Modifikationen w\u00fcrden zus\u00e4tzlich an diesen in der Sequenz ver\u00e4nderten Analogen vorgenommen. Zudem fehle es an einer Offenbarung der indirekten Anheftung eines PEG \u00fcber eine zweite chemische Einheit an einen externen Loop, der als CD-Loop identifiziert sei. Schlie\u00dflich sei auch die Rangfolge der Ankn\u00fcpfung nicht offenbart.<\/p>\n

Zur Feststellung einer unzul\u00e4ssigen Erweiterung ist der Gegenstand des Klagepatentes in der verteidigten Fassung mit dem Inhalt der urspr\u00fcnglichen Unterlagen zu vergleichen. Gegenstand des Klagepatentes ist die durch den geltend gemachten Patentanspruch 1 schutzbeanspruchte Lehre, wobei Beschreibung und Zeichnungen zur Auslegung heranzuziehen sind. Die schutzbeanspruche Lehre darf nicht auf einen Gegenstand gerichtet werden, den die urspr\u00fcngliche Offenbarung aus Sicht des Fachmanns nicht zur Erfindung geh\u00f6rend erkennen l\u00e4sst (vgl. BGH GRUR 2005, 1023, 1024 \u2013 Einkaufswagen II; GRUR 2010, 513, 515 \u2013 Hubgliedertor II; BGH GRUR 2011, 1109, 1111 \u2013 Reifenabdichtmittel). Wurde das Klagepatent wie im vorliegenden Fall aus einer Patentanmeldung abgezweigt und nimmt deren Anmeldetag in Anspruch, kommt es f\u00fcr die Frage einer unzul\u00e4ssigen Erweiterung letztlich auf den Offenbarungsgehalt der urspr\u00fcnglichen Patentanmeldung an. Denn nach Art. 123 Abs. 2 EP\u00dc d\u00fcrfen \u00c4nderungen, die nach Einreichung der Teilanmeldung vorgenommen werden, nicht dazu f\u00fchren, dass der ge\u00e4nderte Gegenstand \u00fcber den Inhalt der Teilanmeldung in der urspr\u00fcnglich eingereichten Fassung hinausgeht; es muss sich daher der Gegenstand der Anspr\u00fcche des erteilten Patents aus der Fassung der Teilanmeldung (Beschreibung, Patentanspr\u00fcche, Zeichnungen) unmittelbar und eindeutig entnehmen lassen, so dass die Frage der unzul\u00e4ssigen Erweiterung anhand der Anmeldung zum Klagepatent (Anlage NK 9, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 10 zur Anlage B 2) zu beurteilen ist. Entsprechende Offenbarungsstellen weist auch die Stammanmeldung des Klagepatentes, die EP 0 612 XXX A1 (Anlage NK 27, deutsche \u00dcbersetzung Anlage NK 28 zur Anlage B 2) auf.<\/p>\n

Sowohl die Anmeldung zum Klagepatent als auch die Stammanmeldung offenbaren G-CSF-Molek\u00fcle, deren Aminos\u00e4uresequenz gegen\u00fcber dem nativen G-CSF abweicht. Diese Abweichung kann darin bestehen, dass Aminos\u00e4urereste durch andere Aminos\u00e4uren substituiert oder deletiert oder aber chemisch modifiziert werden. Der Begriff der Abweichung ist daher nicht auf eine ge\u00e4nderte Abfolge von Aminos\u00e4ureresten beschr\u00e4nkt, sondern erfasst auch chemische Ver\u00e4nderungen einer Aminos\u00e4ure in einer im \u00dcbrigen unver\u00e4nderten Sequenz von Aminos\u00e4uren. Dies folgt aus Abs. [0149] der Anmeldung zum Klagepatent, wo es unter Ziffer 12, dem urspr\u00fcnglichen Anspruch 12 der Stammanmeldung hei\u00dft, dass die Abweichung darin bestehen kann, dass das G-CSF-Analog chemisch modifiziert ist. Ziffer 12, welche als zur Erfindung geh\u00f6rend anzusehen ist, definiert somit das, was nach der Erfindung als Abweichung von der Aminos\u00e4uresequenz zu verstehen ist, n\u00e4mlich auch eine chemische Modifikation. Dieses Verst\u00e4ndnis wird durch verschiedene Offenbarungen best\u00e4tigt, n\u00e4mlich im Hinblick auf die Anmeldung zum Klagepatent, Abs. [0036], Abs. [0091] sowie Seite 6 Zeilen 1 ff. der Stammanmeldung. Der Begriff analog ist daher weit zu verstehen.<\/p>\n

Ziffer 12 von Abs. [0149] der Anmeldung zum Klagepatent sowie Anspruch 12 der Stammanmeldung definieren weiter, dass die Aminos\u00e4uren in den Positionen 119 bis 125 ge\u00e4ndert sein k\u00f6nnen. Dass es sich hierbei um einen Tippfehler handelt, statt 125 vielmehr 145 gemeint ist, erschlie\u00dft sich dem Fachmann auf Grund des Umstandes, dass sich die Angabe 125 an keiner Stelle der weiteren Offenbarung findet. Hingegen wird die Positionsangabe 145 verwendet, um den CD-Loop zu definieren (Abs. [0140] der Anmeldung zum Klagepatent sowie Seite 33 Zeilen 25 f. der Stammanmeldung). Schlie\u00dflich ist dem Fachmann auch aus technischer Sicht klar, dass der CD-Loop nicht eine L\u00e4nge von nur sechs Aminos\u00e4uren aufweisen kann.<\/p>\n

Auch eine Konjugation mit PEG ist urspr\u00fcnglich offenbart. Der urspr\u00fcngliche Patentanspruch 14 der Stammanmeldung sowie Ziffer 14 des Abs. [0149] der Anmeldung des Klagepatentes beschreiben eine chemische Modifikation durch die Addition eines PEGmolek\u00fcls. Anspruch 14 ist ebenso auf Anspruch 12 wie Ziffer 14 auf Ziffer 12 zur\u00fcckbezogen, so dass als eine Ausf\u00fchrungsform der Erfindung ein G-CSF-Molek\u00fcl mit abweichender Aminos\u00e4uresequenz und PEG im CD-Loop offenbart ist. Auch in der allgemeinen Beschreibung ist offenbart, dass PEG an die externen Loops angebunden sein kann. Diese Anheftung kann indirekt \u00fcber eine zweite chemische Einheit erfolgen (s. Abs. [0140] der Anmeldung zum Klagepatent sowie Seite 33 Zeilen 25 ff. der Stammanmeldung).<\/p>\n

Eine \u00fcberwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes auf Grund der von der Beklagten zu 1) erhobenen Nichtigkeitsklage l\u00e4sst sich daher nicht feststellen, so dass eine Aussetzung des Rechtsstreits nicht veranlasst ist.<\/p>\n

2.
\nVeranlassung zur Aussetzung besteht auch nicht vor dem Hintergrund der von der Beklagten zu 1) vor dem Landgericht M\u00fcnchen I erhobenen Vindikationsklage. \u00a7 148 ZPO sieht insoweit vor, dass das Gericht, wenn die Entscheidung des Rechtsstreits ganz oder zum Teil von dem Bestehen oder Nichtbestehen eines Rechtsverh\u00e4ltnisses abh\u00e4ngt, das den Gegenstand eines anderen anh\u00e4ngigen Rechtsstreits bildet, anordnen kann, dass die Verhandlung bis zur Erledigung des anderen Rechtsstreits auszusetzen ist. Die Anordnung steht im Ermessen des Gerichts. Dieses kann auf eine Pflicht zur Aussetzung reduziert sein, z.B. weil die Voraussetzungen einer Sachentscheidung im vorliegenden Verfahren nicht gekl\u00e4rt werden k\u00f6nnen. Umgekehrt kann sich eine Aussetzung im Hinblick auf geringe Erfolgsaussichten des anderen Verfahrens und Prozessverz\u00f6gerung verbieten (vgl. Z\u00f6ller\/Greger, ZPO, 30. Aufl. \u00a7 148 ZPO Rn. 7).<\/p>\n

Letzteres ist vorliegend der Fall. Dass die Vindikationsklage Aussicht auf Erfolg hat, vermag die Kammer nicht festzustellen. Dabei bleibt au\u00dfer Betracht, dass eine Alleininhaberschaft der Beklagten zu 1) aus abgetretenem Recht bereits nicht zu erkennen ist. Die Kammer vermag jedoch auch nicht festzustellen, dass einem Anspruch auf Mitinhaberschaft, welcher in einem Antrag auf Alleininhaberschaft als Minus enthalten ist, Erfolg beschieden ist. Zur Begr\u00fcndung kann auf die vorstehenden Ausf\u00fchrungen zur Frage der Mitberechtigung der Beklagten verwiesen werden.<\/p>\n

IV.<\/p>\n

Die Kostenentscheidung beruht auf \u00a7\u00a7 92 Abs. 1, 269 Abs. 3 ZPO.<\/p>\n

Die Entscheidung \u00fcber die vorl\u00e4ufige Vollstreckbarkeit folgt aus \u00a7 709 ZPO.<\/p>\n

Der Streitwert des Rechtsstreits wird auf 13.000.000,00 \u20ac festgesetzt. Dabei verteilen sich die Streitwerte auf die Antr\u00e4ge wie folgt:<\/p>\n

Antrag zu I.1. und 2. (Auskunft und Rechungslegung): 1.000.000,- EUR
\nAntrag zu II. (Schadensersatzfeststellung): 2.000.000,- EUR
\nAntrag zu II.a) (Unterlassung): 7.500.000,- EUR
\nAntrag zu II.b) (Entsch\u00e4digung): 2.500.000,- EUR.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

D\u00fcsseldorfer Entscheidung Nr.:\u00a02344 Landgericht D\u00fcsseldorf Urteil vom 10. Oktober 2014, Az. 4c O 113\/13<\/p>\n","protected":false},"author":25,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[5,2],"tags":[],"class_list":["post-1361","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-5","category-lg-duesseldorf"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1361","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/25"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=1361"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1361\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":1362,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/1361\/revisions\/1362"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=1361"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=1361"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/d-prax.de\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=1361"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}